药物相互作用概述1.药物相互作用的定义广义：两种以上药物在体外所产生的物理变化和化学变化，以及在体内由这些变化造成的药理作用改变。
（药物体外变化＋机体内药理作用变化。
）狭义：是指在体内药物之间所产生的药物动力学和药效学的改变，从而使药物在体内的药理作用出现增强或减弱的现象。
（药物在机体内药理作用变化。
）药物相互作用：系指一种药物因受联合应用的其他药物、食物或饮料的影响，其原来效应发生的变化。
这种变化即包括效应强度的变化（增强或减弱），也可能发生作用性质的变化（无效或中毒）从而影响药物应用的有效性和安全性。
（1）药物相互作用的高风险人群患各种慢性疾病的老年人；需长期应用药物维持治疗的病人;多脏器功能障碍者；（2）药物相互作用可能的三种作用方式药剂学相互作用——药物配伍变化（物理化学性变化，多在体外）药动学相互作用药效学相互作用一、药物配伍变化（一）研究注射剂配伍变化的目的（二）配伍变化分类：（1）可见配伍变化：溶液混浊、沉淀、结晶及变色。
（2）不可见配伍变化：水解反应、效价下降、聚合变化等配伍禁忌是在一定条件下，产生的不利于生产、应用和治疗的配伍变化。
1）物理配伍禁忌2）化学配伍禁忌配伍禁忌往往是物理与化学的因素的相互影响而造成的。
（三）注射剂配伍变化发生原因1.沉淀1）注射液溶媒组成改变：某些注射剂内含非水溶剂，目的是使药物溶解或制剂稳定，若把这类药物加入水溶液中，由于溶媒性质的改变而析出药物产生沉淀: 安定、氯霉素、复方丹参、西地兰、氢化可的松等易出现沉淀、结晶。
氯霉素注射液（含乙醇、甘油等）加入5%葡萄糖注射液中析出氯霉素沉淀。
氢化可的松（乙醇-水等容混合液），必须在稀释时加以注意。
尼莫地平（25%乙醇17%聚乙二醇），应缓慢加入充足输液中，室温不能太低，与乙醇不相溶药物不能配伍，配好后仔细检查有无沉淀析出。
2）电解质的盐析作用：主要是对亲水胶体或蛋白质药物自液体中被脱水或因电解质的影响而凝集析出。
两性霉素B、乳糖酸红霉素、胰岛素、血浆蛋白等与强电解质注射液如氯化钠、氯化钾、乳酸钠、钙剂可析出沉淀。
氟罗沙星、培氯沙星、依诺沙星等，遇强电解质如氯化钠、氯化钾会发生同离子效应析出沉淀，因而禁与含氯离子的溶液配伍。
3）pH改变：注射液pH值是一个重要因素，在不适当的pH下，有些药物会产生沉淀或加速分解：如5%硫喷妥钠10ml加入5%葡萄糖500ml中，由于pH下降产生沉淀。
青霉素稳定的PH值为6.0～6.5，葡萄糖PH3.2～5.5，不可配伍4）直接反应：普鲁卡因与氯丙嗪或异丙嗪发生化学反应头孢菌素类与Ca2+、Mg2+等形成难溶性螫合物析出沉淀四环素与含钙盐的输液在中性或碱性下产生沉淀四环素与亚铁离子形成红色螯合物四环素与铝离子形成黄色螯合物四环素与镁离子形成绿色螯合物2.变色变色是由于化学作用产生新的有色产物所致。
酚类化合物或含酚基的药物，受空气氧化都能产生有色物质。
如肾上腺素与铁盐发生络合作用异烟肼或维生素C与氨茶碱、多巴胺与苯妥英钠等合用可导致颜色改变。
葛根素与碳酸钠配伍颜色变黄3.效价下降配伍制剂之间产生离子作用或者由于配伍后PH值改变，导致药物效价下降。
乳酸根离子加速氯苄青霉素的水解：混合后4小时后可损失20%。
乳糖酸红霉素：在等渗氯化钠中（pH约6.45）24小时分解3%，在糖盐水中（pH约5.5）24小时则分解32.5%。
4.聚合反应氨苄西林、头孢噻啶、氨苄青霉素等：pH值稍即会出现变色、粘稠、沉淀。
青霉素的变态反应可能与形成聚合物有关。
聚合物会引起过敏。
（四）注射剂配伍变化预测根据注射药物的理化性质，将预测符号分为7类。
AI类：水不溶性的酸性物质制成的盐，与pH较低的注射液配伍时易产生沉淀。
青霉素类、头孢菌素类、卡巴克络（安特诺新）、异戊巴比妥（阿米妥钠）、苯妥英钠、甲苯磺丁脲等。
BI类：水不溶性的碱性物质制成的盐，与pH值较高的注射液配伍时易产生沉淀。
红霉素乳糖酸盐、盐酸氯丙嗪、磷酸可待因、利血平、盐酸普鲁卡因等。
AS类：水溶性的酸性物质制成的盐，其本身不因pH值变化而析出沉淀。
维生素C、氨茶碱、葡萄糖酸钙、甲氨蝶呤等。
BS类：水溶性碱性物质制成的盐，其本身不因pH值变化而析出沉淀。
去氧肾上腺素盐酸盐、硫酸阿托品、盐酸多巴胺、硫酸庆大霉素、盐酸林可霉素、马来酸氯苯那敏等。
N类：水溶性无机盐或水溶性不成盐的有机物，其本身不因pH值变化而析出沉淀，但可导致AS、BI类药物产生沉淀。
如氯化钾、葡萄糖；碳酸氢钠、氯化钠、葡萄糖氯化钠、甘露醇等。
C类：有机溶媒或增溶剂制成不溶性注射液（如氢化可的松），与水溶性注射剂配伍时，常由于溶解度改变而析出沉淀。
如氢化可的松、氯霉素、维生素K、地西泮等P类：水溶性的具有生理活性的蛋白质（如胰岛素），pH变化、重金属盐、乙醇等都影响其活性或使产生沉淀。
如血管紧张素胺（增压素）、玻璃酸酶、缩宫素、肝素等（五）注射剂配伍变化的实际应用1.在新药使用前，应认真阅读使用说明书全面了解新药的特性，避免盲目配伍。
2.在不了解其他药液对某药的影响时，可将该药单独使用。
3.先加高浓度，后加低浓度，以减少发生反应的速度。
一次只加一种药，待混匀后液体外观无异常变化再加另一种药物。
4.有色药液应最后加入输液瓶中，避免瓶中有细小沉淀不易被发现。
5.严格执行注射器单用制度，避免残留药液与所配制药物之间产生配伍反应6.根据药物性质选择溶媒，避免发生理化反应。
7.合理安排输液顺序，存在配伍禁忌的两组药液，应间隔给药；如需序贯给药，则在两组药液之间，以葡萄糖或盐水冲管过渡。
8.更换补液时如发现输液管内出现配伍反应时，应立即夹管，重新更换输液器，再次检查输液瓶及输液管内有无异常，在输入液体时勤加巡视，观察病人的反应，有无不适表现。
二、药动学方面的相互作用药动学的相互作用主要是指一种药物能使另一种药物的吸收、分布、代谢和排泄等环节发生变化，从而影响另一种药物的血浆浓度，进一步改变其作用强度（或毒性）。
（一）吸收过程的药物相互作用1.消化道pH改变影响药物吸收大多数药物属于弱酸性或弱碱性，这些药物通过生物膜的难易与药物的解离度有关，而药物解离度的大小又取决于其所属环境的pH值。
一般酸碱度对解离的影响环境性质弱酸性药弱碱性药酸性解离度↓↑脂溶性↑↓扩散力↑↓碱性解离度↑↓脂溶性↓↑扩散力↓↑影响弱酸性药物吸收的药物：（1）碱性药物（碳酸氢钠）（2）抑制胃酸分泌的药物：抗胆碱药、H2受体阻滞剂、质子泵抑制剂弱碱性药物包括：氨茶碱、大环内酯类抗生素影响弱碱性药物吸收的药物：（1）酸性药物（2）碳酸氢钠能增加弱碱性药物的吸收2.消化道中吸附、螯合减少药物吸收（1）吸附作用①白陶土可减少林可霉素的吸收②活性碳影响对乙酰氨基酚的吸收③考来烯胺可吸附阴离子型及弱酸类药物，如甲状腺素、华法林以及地高辛等（2）螯合作用/离子作用含二价或三价金属离子的化合物（钙、镁、铝、铋、铁、锌等盐）可与其它药物起作用，在胃肠道内形成难溶的和难以吸收的络合物。
含二价或三价金属离子的化合物包括：钙盐、铁剂、氢氧化铝、枸橼酸铋钾容易发生螯合作用的药物：四环素、青霉胺、氟喹诺酮类等钙盐可与四环素类形成难吸收的络合物；铁剂可降低四环素及青霉胺的吸收；氢氧化铝凝胶影响乙胺丁醇、地高辛的吸收。
硫糖铝减少苯妥英钠、喹诺酮类、甲状腺素的吸收避免将上述两类药物同时服用，必要时，错开时间2小时以上服药。
3.胃肠道排空速度对药物吸收的影响药物在肠道中吸收的速度决定于进入小肠的速度，影响胃排空或肠蠕动的药物影响其他口服药的吸收。
减少药物的吸收（促排）：促胃动力药：甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利延迟药物的吸收（慢排）：抗酸药、抗胆碱药、止泻药、镇静催眠药1.西沙必利促进环孢素、地西泮的吸收2.阿片类可延迟对乙酰氨基酚的吸收3.抗胆碱药可延迟地西泮、左旋多巴的吸收注意：延迟吸收≠减少吸收减少吸收≠药效减弱4.食物对药物吸收的影响（1）食物减少药物吸收（多数情况）食物减少药物吸收：青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、（2）食物中脂肪可增加脂溶性药物的吸收：脂溶性强的药物（抗生素的酯化物、灰黄霉素、地高辛、维生素B 2等）（二）分布过程的药物相互作用1.竞争蛋白结合部位药物与血浆蛋白特别是白蛋白结合，结合力高的可将结合力低的置换，导致被置换的药物游离型增多，药效加强。
强力置换剂：保泰松、乙酰水杨酸、苯妥英钠与血浆蛋白高度结合的药物：香豆素类、洋地黄类、奎尼丁、地西泮容易被置换从而影响药理活性的药物：双香豆素类药物华法林2.影响药物与组织结合（三）代谢过程的药物相互作用一些药物能够通过改变酶活性而增加或降低另一些药物的药效和毒性。
（1）肝微粒体酶系（2）非微粒体酶系（3）肠道菌丛酶系1.酶诱导相互作用使许多其他药物或诱导剂本身的代谢大大加速，导致药效减弱。
前体药会提前起效。
诱导的程度：诱导剂的剂量、t1/2诱导的结果：酶的底物浓度降低、代谢产物浓度增高具有酶诱导作用的药物：①氨鲁米特②巴比妥类③卡马西平④氯醛比林⑤格鲁米特⑥安替比林⑦苯妥英⑧扑米酮⑨利福平⑩吸烟【容易受肝药酶诱导剂影响疗效的药物】2.酶抑制相互作用使许多其他药物的代谢大大减慢，导致药效增强，并有可能引起中毒作用机理：占据酶的活性部位（酶含量不变）、抑制基因转录（酶含量减少）抑制程度：可逆性抑制、准不可逆性抑制、不可逆性抑制【容易受肝药酶抑制剂影响疗效的药物】[注]本表仅为示例，未包括所有本类相互作用【肝药酶抑制剂与肝药酶诱导剂归纳】抑制药酶活性的药物诱导药酶活性的药物抗生素加嘌呤醇大环内酯类胺碘醇三乙酰竹桃霉素氯霉素红霉素氯丙嗪氟喹诺酮类丙戊酸钠异烟肼右丙氧芬砒咯类抗真菌药丙咪嗪酮康唑美托洛尔伊曲康唑甲硝唑咪康唑普萘洛尔钙通道阻断剂口服避孕药硫氮卓酮去甲替林维拉帕米呋喃唑酮三环类抗抑郁药异丙酚奥美拉唑葡萄柚汁西咪替丁达那唑巴比妥类抗癫痫药卡马西平苯妥英扑米酮利福平水合氯醛乙醇甲丙氨酯安体舒通灰霉素保泰松吸烟（四）影响药物肾排泄的相互作用主要表现在：① 改变肾小管重吸收；② 干扰肾小管分泌；③ 影响肾血流，肾小管通的主动转运机制需要相应载体，两药合用会竞争载体，出现排泌竞争。
结果导致难排泌的药物排泄受阻，出现潴留。
【干扰药物肾排泄的药物】（五）尿液pH变化引起弱电解质药物排泄的改变弱电解质类药物绝大多数是以被动转运方式以分子形式透膜的，其电离状态直接影响透膜的能力。
弱酸性药物——酸性尿液——非离解型，脂溶性高，易被肾小管重吸收——排出较少；碱性尿液——解离度增大，脂溶性下降，重吸收减少——排出增多。
弱碱性药物相反。
（弱酸性药物苯巴比妥中毒，碱化尿液可加速排泄）【尿液酸碱性对药物排泄的影响】尿液性质使排泄增多的药物（六）单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂（MAOI）：①异烟肼类: 异烟肼、异丙烟肼、尼亚拉胺②芳香环肼类：苯乙肼、异卡波肼、司来吉兰、帕吉林（优降宁）③芳香胺类：吗氯贝胺④恶唑烷酮类：托洛沙酮MAOI与其他药物的相互作用：1）MAOI对肝酶有抑制作用，减少某些药物的首过效应，而加强效应和毒性：巴比妥类、酚噻嗪类、中枢抗胆碱药、哌替啶、抗组胺药、口服降糖药2）MAOI与非直接作用的拟交感胺类药物作用，使血压过分升高麻黄碱、苯丙胺醇、苯丙胺类含酪胺的食物，如干酪、扁豆、咸鱼等（七）5-羟色胺综合征主要表现为（1）精神状态改变（激动、躁狂、精神错乱）（2）自主神经功能紊乱（出汗、腹泻、发热、战栗）（3）神经-肌肉传导异常（反射亢进、共济失调、肌阵挛、震颤等）MAOI与哌替啶合用：5-羟色胺综合征与5-HT摄取抑制剂合用：5-HT增多三、药效学方面的相互作用一种药物改变了另一种药物的药理效应，但对血药浓度并无明显的影响，而主要是影响药物与受体作用的各种因素基本形式：竞争受体；敏感化现象；神经递质的影响；药理效应的协同、拮抗（一）药效学相互作用结果分类：（1）相加作用（总和）相加的药效约等于两者的总和： 1（A）＋1（B）≈2（A+B）；（2）协同作用（增强）两药的共同作用明显超过两者相加的强度：1（A）+1（B）＞2（A+B）；（3）拮抗作用效应相反的药物联合应用，可发生拮抗作用：1（A）+1（B）＜1（A+B）。
