药物代谢研究与新药开发

药物代谢产物研究，包括药物在各种基质（全 血、血浆、尿、胆汁及生物组织等）中代谢物的分离、 结构鉴定以及痕量分析测定“］，如Ｔｅｅｒａｐｏｌ ｓｒＩｃｈａｎａａ等对沙丁胺醇和其代谢产物在健康及患 有哮喘的患者尿中的浓度进行了检测“］。对药物在 体内的代谢产物研究多数通过以下两种途径来完 成“”。 ３．１代谢物的寻找：采用ＧＣ—Ｍｓ、Ｉ。Ｃ—ＭＳ等分析 手段获得代谢物的色谱与质谱等信息＋然后根据此 信息推测相应的化学物质，再将其与代谢物进行对 照、鉴定。如车庆明等用中药化学与仪器分析相结 合的方法对黄芩苷的代澍产物进行了研究，对产物 进行了结构确定［…。陈勇等根据生物体内药物代谢 转化规律及母体药物的色谱一质谱行为规律，应用液 相色谱一电喷雾离子阱串联质谱法在尿样中鉴定出
３代谢产物研究与开发
药物体内代谢产物，大多数是没有药理活性的 化合物，但有些有生理活性，甚至有比原型药物更强 的活性。因此，现代新药开发的途径之一便是对一 些药物或生理活性物质的体内代谢产物进行研究。 通过对血药浓度的监测，可以帮助我们更加合理的 调整用药剂量，指导临床用药；通过对代谢产物的分 离纯化，药理活性研究，开发出疗效更好的药物。通 过对代谢产物的研究。不仅可以更加清楚的了解药 物的体内代谢方式，而且还可以为新药开发提供一 条新的研究途径。
化，人们把寻找新药的目光逐渐转向对已知拥有确 切疗效化合物的再次开发，尤其是药物的代谢产物 可能存在生物活性这一观点逐渐得到人们的共识和 认可，药物代谢产物研究作为新药开发的一种途径 正被人们所关注。
ｌ药物代谢研究
ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｎｕｃｌｅａｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｆｅｓｏｎａｎｃｅ，ＬＤ ＮＭＲ）、毛细管电泳一核磁联用法（ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ ｎｕｃｌｅａｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ，ＣＥ－
第２８卷第６期 ２００？年１１月
河
北
医
科
大
学
学
报
ＪｏＵＲＮＡＬ（）Ｆ ＨＥ８Ｅ１ ＭＥＤＩＣＡＬ ＵＮｌｖＥＲＳＩＴＹ
Ｖ０１．２８ Ｎｏ．６ Ｎｏｖ． ２００７
·４７１·
－综 述·
药物代谢研究与新药开发
苏 建（综述），李小娜，张兰桐（审校）
（河北医科大学药学院药物分析教研室ｔ河北石家庄０５０。１７）
４研究前景与展望
化学药物代谢研究已经深入到药物代谢酶的表 达和调控以及利用体外研究预测药物在体内的相互 作用，当前对于参与Ｉ相代谢的酶系细胞色素Ｐ４５０ （ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０，ｃＹＰ４５０）以及参与Ⅱ相代谢的 酶系ｕＤＰ葡萄糖醛基转移酶、谷胱甘肽一孓转移酶、 磺酸化酶、环氧水台酶等的研究已经很深入，尤其是 对药物代谢中起重要作用的ｃＹＰ的研究最多，已经 达到分子水平及基因水平ｎ…。人类陆续发现了许 多新的ｃＹＰ底物及其诱导剂和抑制剂，如４个烷基 磷酸胆碱对ＣＹＰ的抑制作用、ＣＹＰ可以作为治疗 皮肤病药物的新靶点等。而中药复方代谢研究，尤 其是代谢产物的研究还处于起始阶段，缺乏具体方 法的指导和系统研究。因此，探索适合于中药复方
万方数据
苏建等药物代谢研究与新药开发
·４７３·
母药及其Ｎ一去甲基，Ｎ一去甲基环氧化产物，以及母 药及其Ｎ一去甲基环氧化物的甘氨酸轭合物ｏ］。马 桂蕾等利用Ｌｃ—Ｍｓ技术，对柳胺酚经７株丝状真菌 转化后形成的葡萄糖结合物和五碳糖结合物进行了 研究，并通过图谱信息对代谢物种类进行了确 定［１…。司伊康等在对曲美布汀代谢产物进行研究 时首先用固相萃取柱将大鼠尿液的内源性物质从样 品中去除，然后进行连续样品核磁共振氢谱测定 （１Ｈ ｎｕｃｌｅａｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ，ｌＨ ＮＭＲ），经过 对结构片段的解析，得出曲美布汀酯水解产物为代 谢物中的主要成分ｏ“。田志松运用高效液相色谱一 二极管阵列检测器同时检测尿中内源性氢化可的松 及其代谢产物ｏ“，孙颖等运用Ｌｃ—Ｍｓ方法测定乳 腺癌患者体内他奠昔芬及其活性代谢物４一羟基三 苯氧胺的含量ｎ“，这些方法均可以应用于研究体内 药物代谢机制及药物的相互作用。 ３．２代谢产物结构的确定：对含量高、易分离的代 谢产物直接分离纯化，然后再进行结椅鉴定。王春 华等“４１应用高效液相色谱法分离、纯化了丁基苯酞 的两个主要的体外代谢产物Ｉ和Ⅱ，根据代谢产物 Ｉ和Ⅱ的紫外光谱（ｕ【ｔｒａ－“ｏｌｅｔ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ， ＵＶ）、１Ｈ—ＮＭＲ、质谱（ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ，Ｍｓ）等 波谱数据确定了化学结构，再应用薄层色谱（ｔｈｉｎ一 １ａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ＴＬｃ）法证明丁基苯酞体内 代谢产物同样有代谢产物Ｉ和Ⅱ。在代谢产物结构 确定过程中由于ＬＣ—Ｍ孓Ｍｓ技术分析前不需或仅 需处理生物样品即可分离、分析和鉴定复杂样品，并 可提供具体结构信息，因此该技术在药物代谢中有 广阔的应用前景，适合于衍生化困难或非挥发物质， 尤其为直接开展体内药物代谢研究提供可能。
药物代谢与药物代谢动力学相关的新方法研究，以 及新的联用技术在药物代谢产物结构鉴定中的应 用，提高药物代谢与药物代谢动力学研究的水平。
国外药物代谢与动力学研究主要包括药物代谢Βιβλιοθήκη Baidu的化学基础、药物代谢的生物学和生物化学基础、药 物代谢与生物活性的关系研究、影响药物动力学参 数和药物代谢的因素等。我国多对中药或中药复方 进行药物代谢与动力学研究，对于有效成分明确的 中药及其复方制剂多采取解析复方的方法，这种方 法不仅准确而且实际应用广，对临床也有很大的指 导意义；对于有效成分与化学结构不明确的中药及 其复方制剂多采用药理效应法及衍生物效应法等。 药物代谢还可以应用于传统复方的优化配置，复方 中药～般通过口服给药，当药物进入人体后，其化学 成分经消化液作用后吸收入血液。服药前，血中无 中药成分，服药后，血中中药成分随时间而上升，在 临床有效时问内，血中一定存在复方中药某些成分． 这些成分可能本来就存在于复方当中，也可能是原 复方成分经代谢后发生化学变化而得到的新成分。 这些成分全部或部分在体内产生疗效，对这些成分
【关键词】药代动力学；新药开发；综述文献
【中国分类号】Ｒ９６９．１
【文献标识码】Ａ
【文章编号】１００７—３２０５（２００７）０６—０４７卜０３
药物开发过程中，设计活性高、选择性强、药理 如：高效液相色谱法（ｈｉ曲ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑ ｕｌｄ
作用确切、毒副作用小、应用广泛的新药不但是新药 ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｌｌｙ，ＨＰＬｃ）、气相一质谱联用法（ｇａｓ
前体药物、活性代谢产物、软药和硬药的设计及 结构修饰均与药物的代谢研究有着密切甚至直接的 联系。适当的药物代谢研究，不但可以为新药设计 提供有益信息和指导，还可对设计出的药物进行合 理评价。如特布他林脂溶性前体药物的开发，不但 使其母体药物特布他林的脂溶性增加，从而增强吸 收，而且通过结构没计使其代谢失活的速度降低。 随着药物设计新技术的不断发展，药物代谢研究必 将在具有高效、低毒、低副作用的靶向药物设计中起 更加重要的作用。 ２．２新药开发阶段的作用：新药开发阶段药物代谢 产物研究同样起着尤为重要的作用。利用各种体外 模型对候选物的代谢特性（如药酶诱导、抑制，参与 代谢的药酶种类，活性代谢物的生成等）进行高通量 筛选，以便在研究开发早期确定药物是否有继续开 发的价值。某些药物通过生物转化形成的代谢物仍 有药理活性，由于这些代谢物通常与酶结合排出体 外，与原型药物相比可能安全性更高，因此可作为候 选药物的一个来源。现应用广泛的解热镇痛药扑热 息痛（ｐａｒａｃｅｌａｍｏ】）是非那西丁（ｐｈｅｎａｃｅｔｉｎ）的脱乙 基代谢物，扑热息痛较非那西丁镇痛作用更强．且不 导致高铁血红蛋白血症及溶血性贫血。扑热息痛在 体内主要发生葡萄糖醛酸化和硫酸化，在临床规定 的用量范围内很安全。依那普利（ｅｎａｌａｐｒｉ）是一种 较新的血管紧张素转化酶抑制剂，目前临床上主要 用于治疗高血压，其在体内主要代谢产物为依那普 利拉（ｅｎａＩａｐｒｉｌａｔ），但近年来的研究表明依那普利拉 的降压作用比依那普利更强，毒性更低，因此依那普 利拉近年来被开发成一个更好的降压新药。骨骼肌 松弛药氯苯曝唑胺在体内代谢生成氯羟苯曙唑，而 氧羟苯曝唑的肌肉松弛作用比母体药物氯苯暗唑
［收稿日期］２００７一０１—１５；［修回日期］２００７一０２－０１ ［作者衙介］苏建（１９８０一），男．河北辜皇岛＾，＿｝可北医科大学药 学院理学硕士研究生，从事药物分析与药物代谢动力学研究。
运用ＬＣ＿ＭＳ，Ｌｃ－ＮＭＲ等分析方法进行分离鉴定 后，再追踪它们来自的单味中药或复方，并对单味中 药或复方进行提取分离，提取的化台物参考血清中
万方数据
·４７Ｚ－
河北医科大学学报 第２８卷第６期
血药浓度进行复方的优化。
２药物代谢与新药研究
２．１药物设计阶段的作用：药物代谢研究可以为药 物设计及结构修饰提供帮助和指导。在药物设计阶 段可以对先导药物进行化学改造，以改善药理作用 或降低毒性，合成有效代谢物以获得新的候选物。 先导化合物是指已经具有初步活性的化合物分子， 它可以是已经上市的现有药物，也可以是已经被发 现的具有明显药理活性或作用特点的化合物或天然 产物。运用现代药物没计方法可以对先导化台物进 行优化，以便进一步提高活性、降低毒性、增加特异 性或改善药代动力学行为等。药物代谢研究在新药 的研制与开发方面都发挥着重要的作用。
ＮＭＲ）等，现在又有一项新技术——超高效液相色 谱（ｕｌｔｒａ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌＩｑｕｌｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ， ｕＰＬＣ）口３应用于药物代谢研究领域，并取得了很好 成效。要想在新药创新中取得突破，就必须加大对
外源性物质（ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃｓ）如药物．进入人体后， 通常在体内酶的作用下通过氧化、还原、水解、结合 等反应将外源性物质转化成易排泄的形式，即生物 转化（ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）‘“。药物代谢是指药物在 机体内的生物转化过程。一般情况下，生物转化过 程就是药理学活性化合物的失活过程，许多药物的 代谢物具有较原型药更高的药理活性或者更理想的 药代动力学性质，进而被开发成高效、低副作用的药 物。最典型的药物是对乙酰氨基酚。
开发人员追求的目标，也是临床用药的发展需要。
ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａＰｈｙ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ，Ｇｃ＿Ｍｓ）、液
随着人们寻找新药途径由天然活性产物到化学合成 新的化合物再到对已知化合物进行结构修饰的变
相一质谱联用法（１ｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ，ＬＣ—ＭＳ）、液相一核磁联用法（１ｉｑｕｉｄ
药物体内代谢研究是研究动物给药后，每隔一 定时间收集血清、尿及胆汁样品，测定它们的三维高 效液相色谱图谱，比较给药前后差别。随后分别纯 化给药后的血清、尿及胆汁样品中新的化学成分，鉴 定其化学结构，对这些药物进行药代动力学及药效 学研究。通过这种途经发现的活性成分可能本来就 存在于中药及天然药物中，也有可能是体内吸收、代 谢过程中形成的新产物。近年来，我国在药物代谢 与药物代谢动力学领域取得了很大进展，这主要得 益于新技术、新方法在这一学科领域的广泛应用，
胺更强，因此后来氯苯曝唑胺在ｌ临床上敬氯羟苯曙 唑替代。另外采用微生物转化法合成５一羟基普萘 洛尔ｏ］，是一种通过普萘洛尔在体内经过代谢形成 的活性代谢产物。吗啡的体内代谢产物吗啡一６一葡 萄糖醛酸是比吗啡作用更强的“阿片受体激动剂， 这也是代谢产物存在生物活性的典例。 ２．３新型药物寻找阶段的作用：新型药物的发现已 经走过了单纯从中药或天然药物中寻找单体活性成 分的时代，药物代谢产物研究为中药新药开发提供 了一条发现活性成分的新途径。在对中药复方的研 究中发现含有芍药的制剂中，芍药苷经人肠内菌丛 代谢而产生新化合物７Ｓ．ｐａｅｏｎｉｍｅｔａｂｏｌｌｎｅ，该新化 合物［有效剂量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｄｏｓａｇｅ，ＥＤ）４３．３ ｍｇ，静 脉注射］对遗传性癫痫Ｅ１小鼠的中枢痉挛显示比 芍药苷（ＥＤ １００ ｍｇ．静脉注射）强的拮抗ｌ幕。含 有大黄的制剂中，番泻苷在小肠内不被吸收而进人 大肠后受到肠内菌丛代谢产生具有泻下活性的新的 主体物质大黄酸蒽酮。