NHL-DLBCL治疗进展中山大学肿瘤医院

70–74
75–79
Age at diagnosis (years)
Ries LAG, et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review, 2003. NCI Web site. Available at: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2000, 2003.
DLBCL的治疗进展
中山大学肿瘤医院 姜文奇
非霍奇金淋巴瘤的发病率上升
140 120
100
80 每 100,000 60 40 20 0
5–9
1998–2000 1975–1977
45–49
10–14
15–19
20–24
25–29
30–34
35–39
40–44
50–54
55–59
60–64
65–69
显示生存益处: 不增加化疗毒性
R-CHEMO 3年EFS 3年OS 79 93 CHEMO 59 84 P值 0.0001 =0.0001
6疗程美罗华＋CHOP成为标准方案
Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91
弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗
血管内的大B细胞淋巴瘤 原发皮肤的淋巴瘤,腿型 浆母细胞型淋巴瘤 ALK 阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤 原发中枢的弥漫大B细胞淋巴瘤
<1
<1 <1 <1 <1 <1
蓝色字体的分类是在2007年3月由WHO淋巴瘤临床咨询委员会建议增加的。
恶性淋巴瘤的临床分期
Ann Arbor 分期
Cotswold Staging Classification
M-CHOEP 3 CYC 6000 ADR 70 ETO 1480 VCR 2 PDN 500
M-CHOEP 4 CYC 6000 ADR 70 ETO 1480 VCR 2 PDN 500
美罗华 375
美罗华 375
美罗华 375
美罗华 375
美罗华 375
美罗华 375
d1
d2
d14
d23
d35
WHO 2001年淋巴瘤分类

前B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 成熟B细胞肿瘤： 慢性淋巴细胞白血病/小淋 巴细胞淋巴瘤



B前淋巴细胞白血病
淋巴浆细胞淋巴瘤 脾边缘区B细胞淋巴瘤

毛细胞白血病
浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤
MALT型结外边缘区B细胞淋 巴瘤 淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 弥漫性大B细胞淋巴瘤 伯基特淋巴瘤
Pfreundschuh M, et al. Blood 2004;104:40a (Abstract 157)
类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL (MInT研究) :长期生存
(%)
3年总生存
93% R-CHEMO
生 存 率
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
84%
华后 是否疗效更好？
3年EFS : R-CMEMO:CHEMO = 79%:59%
3年OS： R-CMEMO:CHEMO = 93%:84%
希望证实
1.是否化疗加了美罗华优于化疗? 2.是否CHOEP比CHOP的优越性加了 美罗华后还继续存在?
无失败生存TTF的亚组比较
CHOP vs. CHOEP
NHL的国际预后指数（IPI）
危险因素* 所有年龄患者： 年龄≥60岁 LDH＞正常 一般状况（ECOG）≥2级 临床分期（Ann Arbor）Ⅲ或Ⅳ期 结外器官受侵数目＞1个
≤60岁的患者：
LDH＞正常 一般状况（ECOG）≥2级 临床分期（Ann Arbor）Ⅲ或Ⅳ期
*每项危险因素为1分
NHL的国际预后指数（IPI）
Chemo 45 36 27
21 21 41 37
R+Chemo
18
9
9 0
7
8
7 3 3
总计
血液学
胃肠道
感染
神经系统
Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91
类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL (MInT研究) :小结
美罗华＋CHOP治疗初治年轻低危DLBCL
IPI <2 IPI ≥2
年轻 低危 年轻 高危
老年
≤60 岁

>60 岁
年轻高危患者的治疗
1. 应用试验性药物 2. 增加化疗密度或强度的化疗方案联合 美罗华的研究尚在进行中
MegaCHOEP II期研究
PBPC PBPC PBPC
mCHOEP 1
CYC 1500 ADR 70 VCR 2 ETO 600 PRD 500
6 x 类CHOP(CHEMO) + 30-40 Gy (Bulk, E) 随机
6 x 类CHOP (CHEMO) + 美罗华 + 30-40 Gy (Bulk, E)
Pfreundschuh M, et al. Blood 2004;104:40a (Abstract 157)
类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL (MInT研究) :治疗方案 Chemo (n=410)
类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL (MInT研究) :缓解率 Chemo (n=346)* (%) CR/CRu PR NC PD 治疗期间死亡
* 可评估患者
美罗华-Chemo (n=350)* (%)
68% 15% 5%
11%** 1%
86%** 5% 3%
4%*** 1%
** p<0.000 00005 *** p=0.001
无 事 件 生 存 率
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
59%
p 0.0001
0 5 10 15 20 25
30
CHEMO
35
40
45
50
月
Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91
证实-1
1. CHEMO - CHOP样化疗(CHOP 或 CHOEP)加了美罗
CHEMO
p=0.0001
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
月
Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91
类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL (MInT研究) :长期生存
(%)
3年无事件生存
79% R-CHEMO
继续存在?
CHOEP比CHOP的优越性仍然显示
– 2年TTF CHOEP : CHOP = 65.1% : 55.3%
在加入美罗华后这种差异变得中和
– 2年TTF R-CHOEP : R-CHOP = 82.9% : 80.4%
类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL (MInT研究) :不良反应
d44
d56
d65
d77
d98
弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗
IPI <2 IPI ≥2
年轻 低危 年轻 高危
老年
≤60 岁

>60 岁
老年DLBCL患者的治疗演进 CHOP-21
CHOP-14
R-CHOP-21
危险程度 低危 低中危 中高危 高危
#
危险因素得分 0或 1 2 3 4或 5
< 60岁：低危（0）,低中危（1), 中高危（2）,高危（3）
Shipp MA. Blood 1994; 83: 1165–73.
CHOP对比各种方案治疗侵袭性淋巴瘤(DLBCL)
总生存率比较
(%)
100 80 60 40 20 0 CHOP m-BACOD ProMACE-CytaBOM MACOP-B
CHOEP-21 CHOP-21 MACOP-B 44 % 48 % 4%
美罗华-Chemo (n=413)
44 % 48 % 4%
PMitCEBO
4%
4%
Pfreundschuh M, et al. Blood 2004;104:40a (Abstract 157)
希望证实
1.是否化疗加了美罗华优于化疗? 2.是否CHOEP比CHOP的优越性加了 美罗华后还继续存在?
年轻低危DLBCL的一线治疗的方案演进 从CHOP-21到CHOEP-21
R-CHO(E)P
(2004)
CHOEP-21
(2001-2003)
CHOP-21
(1975-2001)
% 生存
40 20
0
0
1
2
月
3
4
类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL (MInT研究) :试验设计
824位 初治 DLBCL 18-60 岁 aaIPI 0,1 II-IV期 I期合并大包块
弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗
IPI <2 IPI ≥2
年轻 低危 年轻 高危
老年
≤60 岁

>60 岁
年轻低危DLBCL患者的治疗演进 CHOP-21
CHOEP-21
R-CHO(E)P-21
R-CHOP-21
年轻低危DLBCL的NHL-B-1研究 CHOP vs. CHOEP 无失败时间 (TTF)比较
80–84
85
5
临床特点
形态学
Clinical features
Morphology
Diagnosis
免疫和生物信息
诊断
Immunologic and biologic markers
诊断方法
方法 常规组织学研究 免疫过氧化酶染色 流式细胞学 分子生物学方法 (Southern blotting、PCR) 细胞遗传学、FISH、比较基因杂交 (CGH) 发现 形态学分类 谱系，根据蛋白表达确定亚型 谱系，对细胞表面蛋白的主要评估 根据免疫受体基因和染色体重排确定克隆 性 包括易位在内的染色体异常
Glass et al. Blood. 2006;107(8):3058-64
R-MegaCHOEP
PBPC PBPC
II期研究
PBPC
M-CHOEP 1 CYC 1500 ADR 70 ETO 600 VCR 2 PDN 500
M-CHOEP 2 CYC 6000 ADR 70 ETO 1480 VCR 2 PDN 500
淋巴瘤病理分类/分型的研究
霍奇金淋巴瘤的Rye分类（60年代） 非霍奇金淋巴瘤的六大分类法（70年代）： Rappaport, Lukes-Collins, Dorfman, Kiel, BNLI, WHO
工作分型（1982）：Working Formulation(WF)
最新Kiel分类（1992） 修订欧美淋巴瘤分型（REAL，1994） 淋巴组织肿瘤WHO分类（1999, 2001)
DLBCL的病理分类 (WHO; 1999, 2007)
占NHL的百分比
弥漫大B细胞淋巴瘤，非特殊型
生发中心型 B细胞淋巴瘤 活化的 B细胞淋巴瘤 EBV-阳性的B细胞淋巴瘤,非特殊型 淋巴细胞肉芽肿性淋巴瘤 富于T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤
31
原发纵隔的大B细胞淋巴瘤
2
原发的渗出性大B细胞淋巴瘤
患者 CHOP-21 m-BACOD ProMACE-CytaBOM MACOP-B 218 死亡 226 223 233 93 3年生存预测 88 93 97 50% 54% 52 ％ 50%
生 存 率
0
1
2
3 年
4
5
6
Fisher et al. N Engl J Med. 1993;328:1002.
mCHOEP 2 CYC 4500 ADR 70 VCR 2 ETO 600 (960) PRD 500
mCHOEP 3 CYC 4500 ADR 70 VCR 2 ETO 600 (960) PRD 500
mCHOEP 4
CYC 6000 ADR 70 VCR 2 ETO 1480 PRD 500
1.0 .9 .8 .7 .6 1.0 .9
R-CHOP vs. R-CHOEP
82.9% 80.4%
R-CHOP
(n=197)
65.1%
.8
CHOEP
概率 55.3%
.7 .6 .5 .4 .3 .2
概率
.5 .4 .3 .2 .1 0.0 0 5 10
CHOP (n=187)
(n=180)
R-CHOEP
(n=181)
p = 0.04
15 20 25 30 35 40 45 50
.1 0.0 0
p = 0.67
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
月
月
M Pfreundschuh, et al. ASCO, Abstract 6529
证实-2
2. 是否CHOEP比CHOP的优越性加了美罗华后还
1.0 .9
.8
.7
CHOEP-21
(n=362)
显示CHOEP方案
优于CHOP
概率
.6 .5 .4 .3 .2 .1
CHOP-21
(n=348)
p=0.004
0.0
0 10 20 30 40
月
50
60
70
80
90
Hale Waihona Puke Baidu
Pfreundschuh et al., Blood 2004, 104: 626-633