临床流行病学
1.临床流行病学的核心内容是什么？
DME，即设计(design)、测量（measurement）、评价(evaluation)。即：
1）正确选择临床科研课题，进行科学的研究设计；
2）选择适当的测量指标；
3）从设计和测量的角度对临床医学的研究结果做出实事求是的综合评价，并得出科学的结论。
2.倾向性评分（Propensity Score）的基本思想和目的
倾向性评分是指在一定协变量条件下，计算出观察对象i接受处理（z=1）的条件概率
倾向评分评分目的：用一个综合评分（及倾向性评分）来代替所有已知的混杂因素，从而均衡各对比较组间各个特征变量的可比性，是去除混杂偏倚的关键性方法。
基本思想：将多个协变量的影响用一个倾向性评分值来表示（相当于降低了协变量的维度），然后根据倾向性评分值进行不同对比组的分层、匹配或加权，即均衡对比组间协变量的分布，最后在协变量分布均衡的层内或者匹配中估计处理效应。
倾向评分匹配（Propensity Score Matching，PSM）目的（作用）：用来处理观察研究的数据，减少数据偏
差和混杂变量的影响，消除组别之间的干扰因素。
倾向匹配容差是指在进行倾向性评分匹配时，如果匹配具有容差系数，对每个匹配变量所设计的容差，匹配容差可以用较小的数值填写，需要根据实际情况而定。
输入一个0-1的数，越接近0越完全匹配，越接近于1，匹配越不严格，这里要试着找最佳点。当然“完全匹配”要丢失更多的病例，如果选0，有可能找不到匹配的记录。
3.临床疗效评价中，临床试验结果如何分析
最后分析的采用方法主要有几种，进行简要的说明
疗效评价：是采用流行病学方法，对药物或防治措施的效果进行科学的评价，即决定某种治疗方法是否有效、是否利大于弊。
欲比较A和B治疗的疗效差别，资料可有下列四种情况
1）意向治疗分析（intention-to-treat analysis , ITT分析）比较①+②与③+④，是在最后资料分析中包括了所有纳入随机分配的患者，不管被研究者的实际依从情况，它反映了原来试验意向干预的效果。ITT分析可以防止预后较差的患者在最后分析中被剔除，从而保留随机化分配的优点，所回答的问题更符合临床实际。
2）按实际完成治疗方案分析（per protocol , PP分析）比较②与③，不考虑与①和④，分析方法是按每一病人实际所接受的治疗来进行，剔除对治疗不依从的患者，很可能留下预后良好患者。PP分析不考虑其所接受的治疗是否随机分配而来，实际上已经破坏了随机化的原则。
3）实际治疗分析：比较①+③与②+④。分析方法是按每一病人实际所接受的治疗来进行。但因为比较的对象非随机组，可能存在选择偏倚。
4.偏倚的相关问题
混杂偏倚产生的条件：
（1）首要条件是混杂因素必须是所研究疾病的危险因素；
（2）其次混杂因素在暴露和非暴露组间分布不均
特征：
（1）混杂因素必须是所研究疾病的危险因素；
（2）混杂因素也与所研究的暴露因素有统计学联系；
（3）混杂因素不应是暴露因素与疾病因果链中的一个中间环节。
偏倚的防止与控制
1、设计阶段：防止选择偏倚和混杂
（1）设计方案优选：同期随机对照>前瞻>病例对照
（2）研究人群来源的选择A、限制；B、匹配；C、随机化分组；D、多途径病例对照；
2、资料收集阶段：预防信息偏倚
3、分析阶段：控制混杂：标准化方法；分层方法；加强质量控制
选择偏倚的控制：发生在流行病学研究设计阶段。
（1）在设计方案及研究方法的选择上，应当选择论证强度大的设计方案
（2）严格掌握研究对象的纳入和排除标准，保障较好的代表性
（3）采用多重对照
（4）随机化原则
信息偏倚的控制：发生在流行病学研究资料收集阶段
（1）尽可能采用盲法：是消除测量性偏倚的最有效方法
（2）采用客观指标的资料
（3）正确应用资料收集的手段，采用调查技巧避免回忆偏倚
（4）严格质量控制
混杂偏倚的控制：发生在流行病学研究设计阶段和资料分析阶段
（1）严格的科研设计
（2）随机化方法：不仅平衡掉治疗组和对照组的各种已知的、测量的可能影响疗效或预后的因素，而且也平衡了各种未知的、未测量的影响疗效和预后的因素。
（3）限制：是指对入选研究的研究对象的特征加以限制。
（4）匹配：为病例组的每一个研究对象按照可能的混杂因素匹配一个或几个具有同样特征的对照，然后进行比较。
（5）分层分析：指将科研资料按某些影响因素分成数层进行分析。
（6）标准化分析：当比较两个率时，如两组对象内部构成存在差别足以影响结论，可用率的标准化加以校正，亦即使可能影响结果的因素受到同等的加权，则这两个率可比，无偏倚，这种方法称为标准化。（7）多变量分析
5.Meta分析中应该注意的问题
(1)制定研究文献的入选和剔除标准，收集相关的文献资料，评价文献的质量，筛选出符合Meta分析要求
的合格文献，整理相关资料；
(2)根据临床试验结果的数据类型，在进行资料合并之前需要明确效应指标。
(3)进行资料合并的前提要求所有被合并资料具有同质性，在做meta分析时一定要结合专业知识进行异质
性分析。
(4)异质性检验，如同质的，则选用固定效应模型；存在异质性则选用随机效应模型，对各研究的效应合
并分析
(5)敏感性分析：通过敏感性分析考查影响Meta分析研究结果的主要因素，解决不同研究结果的矛盾性，
发现使结论不同的原因
(6)亚组分析：过多的做亚组分析往往使meta分析失去代表性，所以要在研究设计时就考虑尽量避免亚组
分析。
(7)偏倚的控制：Meta分析本身属于观察性研究，在设汁、资料收集、统计分析过程中必然存在着偏倚，
资料质量评判与取舍时也会产生偏倚，其中最突出的是发表偏倚，要控制偏倚的办法是尽可能收集全部研究资料。
(8)Meta分析的结果仅仅是对现有的纳入研究综合分析得出的，研究者需要不断收集新的研究资料以及更
新结论
Meta分析本质上是一种观察性研究，其基本过程包括提出问题，制定研究计划，检索、评价相关文献，数据统计分析，讨论和报告结果等。
Meta能解决的问题：放大统计功能；解决研究分歧意见；引出新见解；增强结论的可靠性
6.内部真实性与外部真实性的联系
内部真实性（internal validity）研究结果与实际研究对象真实情况的符合程度,它回答一个研究本身是否真
实或有效。
改善措施：限制研究对象的类型和研究的环境条件。
外部真实性（external validity）研究结果与推论对象真实情况的符合程度，又称为普遍性（generalizability）。
它回答一个研究能否推广应用到研究对象以外的人群。
改善措施：增加研究对象的异质性，使得研究对象的代表性范围扩大。
1)如果研究的推论代表性不好，内部真实性可能好，而外部真实性差。
2)增加研究对象的同质性（如限制类型如年龄、职业、体质特征或疾病分型等），可改善内部真实性。
增加研究对象的异质性，可改善外部真实性。
3)在实际研究需综合平衡考虑研究对象的同质性和异质性问题。
7.巢式病例对照研究（nested case-control study）
基本原理：
1）按队列研究方式进行：选择一队列，收集基线资料，采集所研究的生物学标志的组织或体液标本储存备用
2）随访: 随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止
3）匹配: 按病例进入队列的时间、疾病出现时间与性别、年龄等匹配条件，从同一队列选择1个或数个非病例作对照，抽取病例与对照的基线资料并检测收集的标本
4）资料处理: 按匹配病例对照研究方法处理资料
优点：①因果关系清楚②资料可靠③论证强度高④省时省力省钱⑤适合于分子流行病学研究
8.推荐分级的评价、制定与评估（Grading of recommendations assessment, development and evaluation）
