线粒体功能异常与精神分裂症研究进展

１ 线粒体 能量代谢 异常与精神分裂症
线 粒体 是细 胞进 行生 物氧 化和 能量 转换 的主要 场
所， 也有 人将 线粒 体 比喻 为细 胞 的 “ 动力 工 厂 ” 。从 分 子水平到神经成像的大量研究表明许多精神分裂症患 者 都存 在脑 内线 粒 体 功 能 与 葡 萄糖 的代 谢 受 损 。Ｌ ｉ ｕ ＨＹ等 的研 究 表 明 ， 参与线粒体氧化磷酸化 与 Ａ Ｔ Ｐ
氟噻吨对编码线粒体辅酶 Ｑ以及细胞色素还原酶 ｂ ５ 基 因表达 的影 响 ， 用 原 位杂 交 的方 法 在 大 鼠 中检测 到 三氟 噻 吨能够减 少 编码 Ｎ Ａ Ｄ Ｈ 细胞 色 素还 原 酶 ｂ ５基 因的表达 ， 同时三氟噻吨也降低了线粒体 Ｎ Ａ Ｄ Ｈ辅酶 Ｑ还原 酶 的活性 。作者 从接受 抗精 神病 药物 治疗 的患 者尸 检 的大脑 组织 中检测 到 还 原 酶 的减 少 ， 精 神 分 裂 症 患者 与正常 对 照的淋 巴细胞 相 比也发 现有 还原酶 的 减少 。因此认 为应 用 三氟噻 吨治疗 在减 少辅 酶 Ｑ和细 胞色 素还 原酶 ｂ ５表达 的同 时也 减 少 了毒性 超 氧 化 物 产物 的产 生 。 精神分裂 症患者 活 体成像 以及死 后脑 组织 的尸 检 研究都表明能量代谢障碍， 额叶氧化代谢降低 ， 然而其 生物化 学基础 仍 不清楚 。Ｍａ ｕ ｒ ｅ ｒ 等 为评 估线 粒体 功 能， 验证精 神分裂症 氧化磷 酸化 障碍 假说 ， 对死 后 的 ｌ ２ 个精神 分裂症 患者 以及 １ ３个 正常 对 照者进 行 了尸检 ， 检测前 额皮质 、 颞 叶、 基 底 神经 节 以及小 脑 线粒 体 呼 吸 链 酶的潘 陛 ， 结果发 现患者 的线粒 体复 合体 Ｉ Ｖ在颞 叶 、 前额皮 质 的活性存 在明显 降低 （ ３ ９ ． ５＋ ／一 ６ ． ８ ， ７ ８＋ ／一 ｌ ０ ． ８ ， Ｐ：０ ． ０ ０ ６ ） 、 （ ４ ０ ． ９＋ ／一６ ． ７ ， ８ ７ ． ３＋ ／一１ ２， Ｐ＝ ０ ． ０ ０ ３ ） ； 线粒 体复 合体 Ｉ ＋Ｉ Ｉ Ｉ 在颞叶、 基 底节 的活性 明 显 降低 （ ２ ． ２＋ ／一０ ． ６ ， ４ ． ４＋ ／一０ ． ５ ， Ｐ＝０ ． ０ １ ） 、（ １ ． ６ ＋ ／一 ０ ． ５ ， ３ ． ４＋ ／一 ０ ． ３ ， Ｐ＝ ０ ． ０ １ ５ ） 而其他 酶 的活性 与 正常对照相 比并 无改变 ， 证实 了精 神分 裂症患 者大脑 中 氧化磷酸化缺 陷可能与能量产 生受损有关 。 大脑 能量代 谢 的关键 是线 粒体 膜 上 的 己糖 基酶 １ （ Ｈ Ｋ １ ） ， 它依附于线 粒体外膜上 ， 能增强胞质 内糖降
关， 本 文对 此进行 综 述 。
【 关键词】 精神分裂症 【 中图分类号】 Ｒ ７ ４ ９ ． ３
线粒体 【 文献标识码】 Ａ
【 文章编号 】 １ ０ ０ ９— ７ ２ ０ １ （ ２ ０ １ ３ ） 一 ０ ４ — ０ ３ １ １ — ０ ４
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ９— ７ ２ ０ １ ． ２ ０ １ ３ ． ０ ４ ． ０ ２ ６
精神 医学 杂志 ２ ０ １ ３年第 ２ ６卷第 ４期
Ｊ ｏ ｕ ｍ￣ｏ ｆ Ｐ ｓ ｙ ｃ ｈ ｉ ａ ｔ ｒ ｙ ， ２ ０ １ ３ ， Ｖ ｏ ｌ ２ ６ ， Ｎ ｏ ． ４
线 粒 体 功 能 异 常 与精 神 分 裂 症研 究 进展
文 ４ 兆 云 陈 冈 ｛
【 摘要】 线粒体含三羧酸循环所需的全部酶类， 内膜上有呼吸链酶系及 Ａ Ｔ Ｐ酶复合体。线粒体是细胞 内氧化磷 酸化和 Ａ Ｔ Ｐ形成 的场所 ， 是 细胞 动 力的主要 来源 。越 来越 多的研 究表 明线粒 体 功 能异 常与精 神 分 裂症 的发 生 有
生成 电子传 递链 的递 氢体 （ Ｎ Ａ Ｄ Ｈ脱 氢 酶 、泛 醌 、 黄 素 蛋白 ２ 、 Ｎ Ｄ Ｕ Ｆ Ｖ ２ ） 和存 在 于线 粒 体复 合 体 １中编码 核 亚单 位 的铁硫蛋 白 （ ［ ２ Ｆ ｅ ． ２ Ｓ ］ 中任何 一 个环 节 缺 陷都 与神 经精 神性疾 病 （ 如： 帕金 森病 、阿尔 茨海 默病 、躁 狂抑郁 症 以及精 神分 裂症 等 ） 有关。 线 粒体 辅酶 Ｑ以及 细 胞 色素 还 原酶 ｂ ５在 能 量代 谢、 氧化应 激 中起重 要作 用 ， 并且 在精 神分 裂症 患者 的 大脑皮 质 中发 现 有 异 常变 化 。Ｗｈ ａ ｔ ｌ ｅ ｙ等 研 究 了 三
精神分裂症 以思维、 情感 、 行为及感知觉 障碍为 主要表 现 ， 是一种 人类 最 为常见 的严 重 精神疾 病 ， 其终 生患 病 率 约 为 １ ％， 尽 管人 们 对 精 神 分 裂症 做 了大 量 研究工作 ， 但其病因与发病机理迄今未明。 线 粒体 位 于细 胞 质 ， 不仅 通 过 能 量 代谢 和 自由基 代谢途径为细胞提供能量 ， 还参与机体的氧化应激、 细 胞凋亡、 细胞分化 、 细胞 生 长 以及 信 号 转 导 等 生 理 过 程 。尽 管 人 类 线 粒 体 基 因超 过 １ ５ ０ ０个 ， 但 仅 有 一少 部分是 由线 粒 体 基 因 组 直 接 编 码 … 。具 有 母 系 遗 传 特点 的人 类线 粒体 Ｄ Ｎ Ａ是 由 １ ６ ５ ６ ９个 碱 基 对 组 成 的 双链环状分子 ， 包含 ３ ７个基 因， 分别编码 ２种核糖体 Ｒ Ｎ Ａ（ ｒ Ｒ Ｎ Ａ） ， ２ ２种 转 运 Ｒ Ｎ Ａ（ ｔ Ｒ Ｎ Ａ） 和 １ ３种 参 与 呼 吸链 形成 的 多肽 。线 粒 体 Ｄ Ｎ Ａ（ ｍｔ Ｄ Ｎ Ａ） 通 常 呈裸 露 状态 ， 靠 近 内膜 呼 吸链 ， 由于不 含 内含 子 ， 缺乏组蛋 白 保护 和 自我修 复 系统 ， 所 以极 易受 到环 境 因素 的影 响 ， 突变频率很高 。若线粒体 Ｄ Ｎ Ａ （ ｍ ｔ Ｄ Ｎ Ａ） 发生改变 （ 插 入、 缺失 、 突变 等 ） ， 则 细胞 氧 化磷 酸化 功 能受 限 ， 三磷 酸腺 苷 （ Ａ Ｔ Ｐ ） 产生 障 碍 ， 导 致细胞 功 能减退 甚 至 死亡 ， 从 而引发 各种 临床 疾病 。 自从 １ ９ ６ ０年首 次 在 精 神分 裂 症 患 者 的 大 脑 中发 现线粒体功能缺陷以来 ， 线粒体功能缺 陷与精神分裂 症 的关 系得 到许 多研究 的支 持 。线粒 体氧 化磷 酸化 功 能减 低 ； 线 粒 体 发育 不 全 与形 态 改 变 ； 线 粒体 Ｄ Ｎ Ａ突 变； 线粒体 ｍ Ｒ Ｎ Ａ分 子及 蛋 白的下调 ； 大脑 中高能量 磷 酸盐 以及 ｐ Ｈ 降低 ； 线 粒 体 疾 病 中表 现有 精 神 病 症 状及 认 知障 碍 。另外 ， 也发 现线 粒体 Ｄ Ｎ Ａ突变 转基 因 小 鼠出现情绪障碍。下面就线粒体能量代谢 、 线粒体 Ｄ Ｎ Ａ 多态性 与线 粒体 相关 基 因进行 综述 。