7奥美拉唑的生产工艺原理

O O N N H S O N
d
O O N N H S CH3
N O
甲氧基-2-甲基亚磺酰基 四、5-甲氧基 甲基亚磺酰基 甲氧基 甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑金 苯并咪唑金 属盐与1,4-二甲氧基 属盐与 二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应 二甲基吡啶鎓盐反应 二甲氧基
O O N N H S CH3
O N SH N H
O
OCH3
+
N+ - CH2Cl HCl
N N N H
O
S O
O
N O
N N H
S
甲氧基-1H-苯并咪唑 硫醇合成 苯并咪唑-2-硫醇合成 ㈠ 5-甲氧基 甲氧基 苯并咪唑
方法1
H3CO
1.Ac2O
NH2 2.HNO3
O
H3CO
NO2 NHCOCH3
O
KOH/H2O
NO 2 NH2
c 切断
O N N
c
S O
N H
O
NH2
HOOC
N S O
NH2
甲基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基 甲 二甲基-4-甲 三、4-甲基邻苯二胺和 甲基邻苯二胺和 二甲基 氧基-2-吡啶基 甲硫基]甲酸反应 氧基 吡啶基)甲硫基 甲酸反应 吡啶基 甲硫基
O NH2 NH2
+
HOOC
N S O
HCl (7-23)
反应中加水稀释反应液的目的是使水解完全
3、工艺过程 、
• P211
甲氧基-1H-苯并咪唑 硫醇的制备 苯并咪唑-2-硫醇的制备 二、5-甲氧基 甲氧基 苯并咪唑
O
NO 2 NH2
O
SnCl2/HCl
NH2 NH2
O
CS2/KOH/C2H5OH
N N H
SH
(一) 4-甲氧基邻苯二胺的制备 一 甲氧基邻苯二胺的制备
• 奥美拉唑是由瑞典 奥美拉唑是由瑞典Astra 公司研究开发的 于 公司研究开发的, 1988 年上市 • 到1992 年已有 个国家批准使用。1998-2000年, 年已有65个国家批准使用 个国家批准使用。 年 按单一药品销售额计连续三年列全球畅销药物 的第一名 • 2000年销售额为 亿美元 年销售额为46亿美元 年销售额为 • 国家“九五”计划曾将该药列为二类新药开发 国家“九五” 项目。目前国内的生产厂家有: 项目。目前国内的生产厂家有 常州四药制药有 限公司、海南三叶药业有限公司、 限公司、海南三叶药业有限公司、康恩贝金华 生物制药厂和华义精细化工(华东医药集团 华东医药集团) 生物制药厂和华义精细化工 华东医药集团 等
•⑵ 4-甲氧基乙酰苯胺在乙酸和水混合液中的溶 ⑵ 甲氧基乙酰苯胺在乙酸和水混合液中的溶 解度低于对氨基苯甲醚，从反应液中析出。 解度低于对氨基苯甲醚，从反应液中析出。可 通过加热方式，将析出的乙酰化物溶于反应液， 通过加热方式，将析出的乙酰化物溶于反应液， 自然冷却下析出的细小结晶， 自然冷却下析出的细小结晶，利于硝化反应进 行完全。 行完全。 •⑶ 提高硝化反应温度，利于加快硝化反应速率 ⑶ 提高硝化反应温度， (一勺烩收率 一勺烩收率84%) 一勺烩收率
反应机理
H3CO NH2
H3CO NO2 O N H CH3
H3CO NO O N H CH3
Ac2O/ H+
HNO2
HNO3
H3CO
NO2 NHCOCH3
2、反应条件与影响因素 、
•⑴ 乙酸酐做酰化剂，进行芳胺的乙酰化反应， ⑴ 乙酸酐做酰化剂，进行芳胺的乙酰化反应， 温度为0-5℃ 反应在很短的时间内即可完成。 温度为 ℃，反应在很短的时间内即可完成。 若温度过高， 若温度过高，可能产生二乙酰化物
乙酰基在氨基保护中应用较多 稳定性大于甲酰基， 稳定性大于甲酰基，在酸性或碱性条件下水解可脱保 护 氨基的乙酰化可采用羧酸法、酰氯法、酸酐法 氨基的乙酰化可采用羧酸法、酰氯法、 用乙酸酐进行酰化，反应是不可逆的， 用乙酸酐进行酰化，反应是不可逆的，乙酸酐的用量 一般略高于理论量既可，亦高收率得到乙酰胺结构。 一般略高于理论量既可，亦高收率得到乙酰胺结构。
第七章
奥美拉唑的生产工艺原理
奥美拉唑
O
5
1
5 4 3
O N N H
1 2
N
2
S
O
• 化学名：(R, S)-5-甲氧基 (4-甲氧基 甲氧基-2- 甲氧基 甲氧基-3,5-二甲基 化学名： 甲氧基 二甲基 -吡啶 基-甲基亚磺酰基 吡啶-2-基 甲基亚磺酰基 甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑 吡啶 苯并咪唑 • 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2pyridiny)methyl]sulfinyl]-1H-senzimidazole • 又名：洛塞克、奥克，Losec，亚砜咪唑 又名：洛塞克、奥克， ， • 前药
方法1 方法
H3C CH3 N
NO2 H3C CH3
H3C
H3C
CH3 N CH3
H2O2
O
OCH3 CH3 N O CH3
HNO3/H2SO4
CH3
CH3ONa
N O
OCH3 H3C CH3 N CH2OH
Ac2O
CH3
OCH3 H3C CH3 N _ CH2Cl H Cl
+
SOCl2
方法2 方法
H3CO NH2 NHCOCH3
RNCS
H3CO
S
H N R NH NHCOCH3
C2H5OH 回流 RNCS：异硫氰酸烯丙酯 ： 异硫氰酸苯酯 来源困难
O
N N H
SH
总收率65% 总收率
氯甲基-3， 二甲基 二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的合成 ㈡ 2-氯甲基 ，5-二甲基 甲氧基吡啶盐酸盐的合成 氯甲基
第二节
苯并咪唑
O
合成路线及其选择
O N N H S
• 最早的合成专利报道于1979 年 最早的合成专利报道于1979
N
吡啶
O
d
奥美拉唑
亚磺酰基
•分析结构有4 条合成途径 分析结构有4 分析结构有
b
O
N
c
aN
S O
N H
硫醚化合物
a切断 切断
O N N H
a
N O
S
O
N N H
SH
Cl
N O
甲氧基-1H-苯并咪唑 硫醇与 氯甲基 ，5-二 苯并咪唑-2-硫醇与 氯甲基-3， 二 一、5-甲氧基 甲氧基 苯并咪唑 硫醇与2-氯甲基 甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐反应 甲基 甲氧基吡啶盐酸盐反应
3、工艺过程 、
甲氧基-2-硝基苯胺的制备 ㈡ 4-甲氧基 硝基苯胺的制备 甲氧基
• 1、工艺原理 、
H3CO NO2 O N H CH3
O NO 2 NH2
H3CO
NO2 O OH N CH3 H
-
KOH/H2O
－CH3COOK
2、反应条件与影响因素 、
Claisen碱液 碱液
176 g KOH溶于 溶于126mL水中，加甲醇至 水中， 溶于 水中 加甲醇至500 mL
泮托拉唑钠
H F CO F N N Na+
-
O S
N O OCH3
美国开发 1994年上市 年上市
雷贝拉唑( 雷贝拉唑(Rabeprazole)
O N N H S O OCH3 N
又名波利特,1997年上市 又名波利特,1997年上市 ,1997
依索拉唑
O O N N H S O N
• 2000年10月奥美拉唑专利到期 年 月奥美拉唑专利到期 • 瑞典 瑞典Astra 公司推出 • 单一光学活性体(S体), 吸收较奥美拉唑快 单一光学活性体 体 吸收较奥美拉唑快
结构特点
苯并咪唑环
3
吡啶基
O S
1
O
5
N
3
5 4
N2 N H
1
2
O
亚磺酰基
酸性
亚砜基的S具有光学活性 具
奥美拉唑
O O N N H S
N O
• 为第一个上市的质子泵抑制剂。 为第一个上市的质子泵抑制剂。 • 其化学稳定性好, 对组胺、五肽胃泌素、乙酰胆碱、 其化学稳定性好, 对组胺、五肽胃泌素、乙酰胆碱、 食物及刺激迷走神经等引起的胃酸分泌均有强而持 久的抑制作用。 久的抑制作用。 • 在治疗消化道溃疡方面, 比H2受体拮抗剂如西咪替 在治疗消化道溃疡方面, 丁和雷尼替丁的作用更好 • 具有迅速缓解疼痛、疗程短、病变愈合率高的优点 具有迅速缓解疼痛、疗程短、 • 该药无严重的副作用, 耐受性良好,适用于治疗胃 该药无严重的副作用, 耐受性良好, 及十二指肠溃疡、返流性食管炎等等， 及十二指肠溃疡、返流性食管炎等等，是目前已发 现的胃酸抑制剂中疗效最强者之一
H3C CH3 N
NO 2 H3C CH3 N O
OCH3 H3C CH3 N CH2OH
H3C
CH3
H2O2
N O
OCH3 H3C CH3 N O
HNO3/H2SO4
1.(CH3)2SO4 2.(NH4)2S2O8
OCH3
CH3ONa
H3C
CH3 N _ CH2Cl H Cl
+
SOCl2
奥美拉唑的合成(Ⅰ ㈢ 奥美拉唑的合成 Ⅰ)
N O
O O N N H S CH2 Li+
-
H3CO I + N
-
+
O
O
丁基锂/HF 丁基锂
O
N O
N N H
S
O O N N H S
N O
奥美拉唑
N X O
N O
H3CO I + N O
-
制备困难
鎓盐
丁基锂：价格昂贵。遇水和空气分解， 丁基锂：价格昂贵。遇水和空气分解，反应条件苛刻
第三节
5-甲氧基 甲氧基-1H-苯并咪唑 硫醇的 苯并咪唑-2-硫醇的 甲氧基 苯并咪唑 生产工艺原理及其过程
SnCl2/HCl
NH2 NH2
O
CS2/KOH/C2H5OH 或乙氧基黄原酸钾
N N H
SH
方法2 方法
O
NO 2 NH2
1.Zn/HCl/CH3OH 2.CS2
O
N N H
SH
•一勺烩，收率94% 一勺烩，收率 一勺烩
•条件温和，收率高，有很高的实用价值 条件温和，收率高， 条件温和
方法3 方法
O
KOH/H2O
NO 2 NH2
甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备 ㈠ 4-甲氧基 硝基乙酰苯胺的制备 甲氧基
• 1、工艺原理 、
H3CO NH2
1.Ac2O 2.HNO3
H3CO
NO2 NHCOCH3
乙酰化保护两个作用： 乙酰化保护两个作用： 芳伯胺、 一、保护氨基防止氧化发生(芳伯胺、硝酸硝化 保护氨基防止氧化发生 芳伯胺 硝酸硝化) 二、避免氨基在酸性条件下成銨盐(NH3+具有强吸 避免氨基在酸性条件下成銨盐 电子作用，使氨基由邻对位定位基变成间位定位基， 电子作用，使氨基由邻对位定位基变成间位定位基， 减慢硝化反应速度
1.Ac2O
NH2
H3CO
H3CO
NO2 NHCOCH3
O
KOH/H2O
2.HNO3
O
NO 2 NH2
SnCl2/HCl
NH2 NH2
O
CS2/KOH/C2H5OH
N N H
SH
甲氧基-2-硝基苯胺的制备 一、 4-甲氧基 硝基苯胺的制备 甲氧基
H3CO NH2
1.Ac2O 2.HNO3
H3CO
NO2 NHCOCH3
兰索拉唑 Lansorprazole
O N N H S
N O F F F
三氟乙基氧基
• • • • •
“Me-too”的药物 的药物 日本开发， 日本开发，1992年法国上市 年法国上市 抑制胃酸分泌作用强于Omeprazole 抑制胃酸分泌作用强于 治疗效果类似 不良反应相似， 不良反应相似，不能长期连续服用
O
O
N N N H S O
NaIO4
O
N O
N N H
S
(R，S) (7-23)化合物合成路线长，制备困难。 化合物合成路线长，制备困难。 化合物合成路线长 使整个合成路线较长， 使整个合成路线较长，后处理麻烦 总收率低于奥美拉唑的合成 奥美拉唑的合成(Ⅰ 总收率低于奥美拉唑的合成 Ⅰ)
d切断 切断
N HO O
OCH3
O
N SH N H
SOCl2
N+ - CH2Cl HCl
NaOCH3 MeOH
O
N N N H
O O N N H S O
S O
m-Cl-C6H4-COOOH
N
(R，S)
b切断 切断
O
b
N S O
N N H
O
N Cl N H
HS
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
N O
甲氧基-1H-苯并咪唑与 ，5-二 苯并咪唑与3， 二 二、2-氯5-甲氧基 氯 甲氧基 苯并咪唑与 甲基-4-甲氧基吡啶甲硫醇反应 甲基 甲氧基吡啶甲硫醇反应
O N Cl N H
N
+
HS O
NaOH/C2H5OH
O
N N N H S O
O
m-Cl-C6H4-COOOH
O
N O
N N H
S
(R，S) 反应条件和奥美拉唑的合成 Ⅰ 相似 反应条件和奥美拉唑的合成(Ⅰ)相似 奥美拉唑的合成 但两原料来源困难，合成难度大，文献资料少， 但两原料来源困难，合成难度大，文献资料少，实用价值不大
芳环上的硝基取代反应时药物合成中常见的反应 硝化剂有硝酸、硝酸与硫酸混合液（混酸）、硝 硝化剂有硝酸、硝酸与硫酸混合液（混酸）、硝 ）、 酸盐-硫酸以及硝酸 硫酸以及硝酸-乙酸酐 酸盐 硫酸以及硝酸 乙酸酐 硝酸作硝化剂，反应中产生水而使硝酸稀释，减 硝酸作硝化剂，反应中产生水而使硝酸稀释， 弱至失去硝化能力，硝酸只适用高活性芳香族化合 弱至失去硝化能力， 物的硝化