《药品不良反应监测数据的分析、评价和利用》
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PSUR培训会议
2012年
46
23
2012-11-1
2012年
PSUR培训会议
47
2012年
PSUR培训会议
48
24
2012-11-1
长春瑞滨-肾上腺功能不全
2012年
PSUR培训会议
49
长春瑞滨-肾上腺功能不全
是信号吗？ • 肾上腺功能不全是长春瑞滨已知反应？NO • 与疾病相关？Maybe
–抗肿瘤药，主要用于非小细胞胃癌的治疗
• “真实世界研究” 起源于实用性临床试验，属于 药物流行病学范畴，是指在较大的样本量（覆盖 具有代表性的更广大受试人群）的基础上，根据 患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施，开 展长期评价，并注重有意义的结局治疗，以进一 步评价干预措施的外部有效性和安全性。 • “真实世界研究”涵盖的范围较RCT更广，除治疗 性研究之外，还可用于诊断、预后病因等方面的 研究。RWR的目的旨在获得更符合临床实际的证据， 使研究结果更易转化到临床实践中 。
2012年
PSUR培训会议
18
9
2012-11-1
数据挖掘算法（DMA)
测量的比值大到一定程度（失衡）时： 比值 失衡 测量 不相 称性 测定 可能是信号 药物和不良反应之间可能存在某种联系 并非机会因素或 “嘈杂背景”所致
2012年
PSUR培训会议
19
信号检测的原理
目标ADR 目标药品 所有其它药品
• 贝叶斯法
– 贝叶斯置信度可信区间递进神经网 络模型（BCPNN) – 多变量-泊松分布缩减法（MGPS）
荷兰的药物警戒中心 UMC
英国药品不良反应监测系统 美国药品监督管理局（FDA）
2012年
PSUR培训会议
21
计算方法、判断标准与国际标准一致
频数方法 信号标准
a PRR c
计算公式
1 1 1 1 a a b c c d
• 与其他药物相关？
2012年
PSUR培训会议
50
25
2012-11-1
2012年
PSUR培训会议
51
长春瑞滨-肾上腺功能不全
• • • • 是信号吗？ 肾上腺功能不全是长春瑞滨已知反应？NO 与疾病相关？Maybe 与其他药物相关？至少一个 其他相关的报告信息？
–时间相关性？ –激发/去激发？ –用药史 –其他描述
2012年
PSUR培训会议
12
6
2012-11-1
什么是信号
CIOMS VIII工作组 • 信号来源的多样性 • 信号的双面性，既可为有害的（不良事 件），也可为有益的 • 信号是后续信号验证过程的触发点 强调信号的提示作用，形成某种假设或猜想 • 确认的信号 • 驳倒的信号 • 尚不明确的信号
PSUR培训会议
严重程度
混杂因素
OTC
基本药物
关注
2012年
PSUR培训会议
33
信号的筛选与优先级
2012年
PSUR培训会议
34
17
2012-11-1
2012年
PSUR培训会议
35
2012年
PSUR培训会议
36
18
2012-11-1
达沙替尼-心脏衰竭
这是信号吗？ 对于达沙替尼来说， 心脏衰竭是已知不良反应吗？
2012年
–既是首个褪黑素受体激动剂，也是5羟色胺2C 受体拮抗剂，主要用于抗抑郁、抗焦虑、调整 睡眠节律及调节生物钟的治疗
• 与其他药物相关？
2012年
PSUR培训会议
42
21
2012-11-1
阿戈美拉汀-幻觉
2012年
PSUR培训会议
43
阿戈美拉汀-幻觉
• • • • 是信号吗？ 幻觉是阿戈美拉汀的已知反应？NO 与疾病相关？NO 与其他药物相关？Maybe 其他相关的报告信息？
2012年 PSUR培训会议 9
安全信号管理
2012年
PSUR培训会议
10
5
2012-11-1
安全信号管理流程
产生信号
2012年
PSUR培训会议
11
什么是信号
• • • • • 用药与事件 可能有因果关系（抑肽酶） 未知或不完全了解 一般不只一例 取决于严重程度和信息质量
WHO定义
从一个或多个来源中发现的重要风险信息， 提示潜在的药物风险
2012年
PSUR培训会议
4
2
2012-11-1
WHY
上市前 上市后
重点：有效性 去除干扰因素
重点：安全性 真实的用药环境
真正的了解药品，必须进入真实的用药环境
2012年 PSUR培训会议 5
真实世界研究 Real World Study
2012年
PSUR培训会议
6
3
2012-11-1
2012-11-1
药品不良反应监测数据 分析评价和利用
药品评价中心 国家药品不良反应监测中心 冯红云
2012年
PSUR培训会议
1
2012年
PSUR培训会议
2
1
2012-11-1
主要内容
• 安全信号管理 • 案例分析 • 企业的权利
2012年
PSUR培训会议
3
不能以新药注册的观念、方法和 思路来开展药品安全性评价！！
–基于报告的数量关联或统计学关联—报告比值 失衡信号（SDR） –非生物学关联：药品情况、患者情况、合并使 用情况等等
• SDR成为真正的信号，还需要严谨的信号评 价过程
2012年
PSUR培训会议
30
15
2012-11-1
安全信号管理流程
信号检测来源 产生信号
信号检测方法
评价信号
2012年
PSUR培训会议
各有优缺点 国际无金标准 国内未验证 综合多种方法
PRR ROR MHRA BCPNN
2012年
PSUR培训会议
25
PRR
ROR
葛 根 素 与 溶 血
系 统 生 成 的 趋 势 图
2012年
PSUR培训会议
26
13
2012-11-1
葛 根 素 与 溶 血
系 统 生 成 的 趋 势 图
2012年
PSUR培训会议
–时间相关性？ –激发/去激发？ –用药史 –其他描述
PSUR培训会议
2012年
44
22
2012-11-1
2012年
PSUR培训会议
45
阿戈美拉汀-幻觉
• • • • 是信号吗？ 幻觉是阿戈美拉汀的已知反应？NO 与疾病相关？NO 与其他药物相关？Maybe 其他相关的报告信息？
–时间相关性？5/6患者，2-32天 –激发/去激发？ 5/6患者停药后恢复 –用药史 所有患者可能存在其他用药史 –其他描述 5/6患者有详细描述
当A接近A+B且C接近C+D时 当A接近A+B且C远小于C+D时 当A远小于A+B且C接近C+D时 当A远小于A+B且C远小于C+D时
其它ADR b（B） d（D）
没有信号 很强信号 没有信号 罕见事件
a（A） c（C）
2012年
PSUR培训会议
20
10
2012-11-1
信号检测方法
• 频数法
– 报告比例比法（PRR） – 报告比值比法（ROR） – 综合标准法（MHRA）
2012年 PSUR培训会议 60
30
2012-11-1
关于风险管理措施的使用
• 撤市不是唯一手段，只是最极端的手段 • 修改药品说明书、加黑框警告、向医务人 员寄发警示信件、药物的有条件使用等方 法都是对药物风险控制的办法 • 风险管理的目的：确保每一种药品在目标 人群中的应用效益大于风险 • 目标：药物风险最小化，而不是零风险
信号检测方法
2012年
PSUR培训会议
16
8
2012-11-1
信号检测方法
根据检测主体分类 • 传统检测方法：人 • 数据挖掘的统计学方法 ：计算机
2012年
PSUR培训会议
17
“人”的直觉
• 这里所说的“人”，是指有着高度责任心、 职业敏感性、掌握了大量资料信息和专业 知识，并受过良好培训和教育的专业人才
PSUR培训会议
2012年
54
27
2012-11-1
长春瑞滨-肾上腺功能不全
不能判断关联性， 需要继续收集更多的病例信息
2012年
PSUR培训会议
55
信号评价方法
• • • • • • • 案例系列分析 分析已有临床试验数据 文献搜索和再评价 药物流行病学研究 机理研究 其他临床试验 其他研究类型
信号评价中的考虑要素
2012年
PSUR培训会议
58
29
2012-11-1
信号评价后续方案的制定
• 信号评价的过程是往复的 • 尚不明确的信号提示的潜在风险，需要制 定后续方案
–收集更多的ADR报告 –补充相关证据（流行病学研究、Meta分析等）
• 明确的风险，制定药物风险沟通和风险最 小化方案
2012年
PSUR培训会议
59
风险管理措施
• 信息干预：修改产品说明书、制定患者用 药指南、发布致医务人员的信、发布政府 公告、对医生开展教育计划等 • 行为干预：登记注册、签署知情同意书、 提供实验室检验证明、提供药品可获得证 明、限制使用、限制使用剂量和处方续配、 ADR监测 • 市场干预：召回、撤市、中止或撤销上市 许可、特殊供应等
31
信号评价
• • • • 信号的筛选与优先级 信号评价的方法 信号评价中的考虑因素 信号评价后续方案的制定
2012年
PSUR培训会议
32
16
2012-11-1
信号的筛选与优先级
信号通 常较多 评估需 要资源 信号二 次筛选
信号筛选
信号本身特征
不良事件特征
药品信息特征
连续阳性
环比增长
频度增高
是否预期
PRR
PRR-1.96SE>1
(a b) (c d )
95 % CI ( PRR ) e
ln( PRR ) 1 .96
ROR
ROR-1.96SE>1
ROR
ad bc
ln( ROR ) 1 . 96
95 % CI ( ROR ) e
1 1 1 1 a b c d
PSUR培训会议
2012年
52
26
2012-11-1
2012年
PSUR培训会议
53
长春瑞滨-肾上腺功能不全
• • • • 是信号吗？ 肾上腺功能不全是长春瑞滨已知反应？NO 与疾病相关？Maybe 与其他药物相关？至少一个 其他相关的报告信息？No
–时间相关性？ –激发/去激发？ –用药史 –其他描述
27
头 孢 拉 定 与 血 尿
系 统 生 成 的 趋 势 图
2012年
PSUR培训会议
28
14
2012-11-1
WHO发布的典型阳性结果趋势
卡托普利与咳嗽之间的IC值及95%可信区间
（WHO-UMC,BCPNN，以季度为时间段）
2012年 PSUR培训会议 29
特别注意
• 通过数据挖掘技术检出的信号：
PSUR培训会议
37
达沙替尼-心脏衰竭
2012年
PSUR培训会议
38
19
2012-11-1
达沙替尼-心脏衰竭
心脏衰竭对于达沙替尼是已知风险 不是信号
2012年
PSUR培训会议
39
2012年
PSUR培训会议
40
20
2012-11-1
阿戈美拉汀-幻觉
2012年
PSUR培训会议
41百度文库
阿戈美拉汀-幻觉
是信号吗？ • 幻觉是阿戈美拉汀的已知反应？NO • 与疾病相关？NO
MHRA
PRR≥ 3, 2≥ 4, a≥ 3
2
(| ad bc | n / 2 ) 2 n ( a b )( c d )( a c )( b d )
2012年
PSUR培训会议
22
11
2012-11-1
计算方法、判断标准与国际标准一致
贝叶斯方法
信号标准
计算
BCPNN
IC-2SD>0
2012年
PSUR培训会议
23
哪一种方法更好？
频数方法
• 计算方便，灵敏度高，容易理解 • 报表数<=4时特异性低 • 数据中有0时结果偏差大，部分不能计算
贝叶斯法
• 计算复杂，不易理解，借助程序 • 灵敏度略低但特异性较高 • 无应用条件限制
2012年
PSUR培训会议
24
12
2012-11-1
我们使用的方法
2012年
13
安全信号管理流程
信号检测来源 产生信号
2012年
PSUR培训会议
14
7
2012-11-1
信号检测来源
• • • • • • ADR报告 PSUR 相关研究报告 重点监测项目 文献 其他:药物使用资料/其它国家监管措施
2012年
PSUR培训会议
15
安全信号管理流程
信号检测来源 产生信号
2012年
PSUR培训会议
7
• 吡唑类药物与异常睡眠行为 • II型糖尿病患者使用阿利克仑发生中风和 肾脏衰竭的风险 • 他汀风波 • 吡格列酮和膀胱癌？ • 肿瘤患者的实际存活期低于临床试验结果
真实世界比我们看到的更糟糕
2012年 PSUR培训会议 8
4
2012-11-1
米贝拉地尔的撤市
• 米贝拉地尔是一种长效的非二氢吡啶类的 钙通道拮抗剂，它能同时阻滞T型钙通道及 L型钙通道，用于治疗高血压和稳定性心绞 痛。 • 上市后发现该药与至少25 种药物间存在相 互作用，导致潜在的致命不良反应。 • 上市一年后撤市。 • 可以看出：如果上市前研究不充分，药品 上市后的潜在风险就会增大。
Spontaneous AE reporting
Post-marketing surveillance
Targeted Safety study/trials
Pharmacoepidemiology
2012年
PSUR培训会议
56
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2012-11-1
信号评价中的考虑要素
2012年
PSUR培训会议
57
2012年
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2012-11-1
2012年
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2012年
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2012-11-1
长春瑞滨-肾上腺功能不全
2012年
PSUR培训会议
49
长春瑞滨-肾上腺功能不全
是信号吗？ • 肾上腺功能不全是长春瑞滨已知反应？NO • 与疾病相关？Maybe
–抗肿瘤药，主要用于非小细胞胃癌的治疗
• “真实世界研究” 起源于实用性临床试验，属于 药物流行病学范畴，是指在较大的样本量（覆盖 具有代表性的更广大受试人群）的基础上，根据 患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施，开 展长期评价，并注重有意义的结局治疗，以进一 步评价干预措施的外部有效性和安全性。 • “真实世界研究”涵盖的范围较RCT更广，除治疗 性研究之外，还可用于诊断、预后病因等方面的 研究。RWR的目的旨在获得更符合临床实际的证据， 使研究结果更易转化到临床实践中 。
2012年
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18
9
2012-11-1
数据挖掘算法（DMA)
测量的比值大到一定程度（失衡）时： 比值 失衡 测量 不相 称性 测定 可能是信号 药物和不良反应之间可能存在某种联系 并非机会因素或 “嘈杂背景”所致
2012年
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19
信号检测的原理
目标ADR 目标药品 所有其它药品
• 贝叶斯法
– 贝叶斯置信度可信区间递进神经网 络模型（BCPNN) – 多变量-泊松分布缩减法（MGPS）
荷兰的药物警戒中心 UMC
英国药品不良反应监测系统 美国药品监督管理局（FDA）
2012年
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21
计算方法、判断标准与国际标准一致
频数方法 信号标准
a PRR c
计算公式
1 1 1 1 a a b c c d
• 与其他药物相关？
2012年
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50
25
2012-11-1
2012年
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51
长春瑞滨-肾上腺功能不全
• • • • 是信号吗？ 肾上腺功能不全是长春瑞滨已知反应？NO 与疾病相关？Maybe 与其他药物相关？至少一个 其他相关的报告信息？
–时间相关性？ –激发/去激发？ –用药史 –其他描述
2012年
PSUR培训会议
12
6
2012-11-1
什么是信号
CIOMS VIII工作组 • 信号来源的多样性 • 信号的双面性，既可为有害的（不良事 件），也可为有益的 • 信号是后续信号验证过程的触发点 强调信号的提示作用，形成某种假设或猜想 • 确认的信号 • 驳倒的信号 • 尚不明确的信号
PSUR培训会议
严重程度
混杂因素
OTC
基本药物
关注
2012年
PSUR培训会议
33
信号的筛选与优先级
2012年
PSUR培训会议
34
17
2012-11-1
2012年
PSUR培训会议
35
2012年
PSUR培训会议
36
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2012-11-1
达沙替尼-心脏衰竭
这是信号吗？ 对于达沙替尼来说， 心脏衰竭是已知不良反应吗？
2012年
–既是首个褪黑素受体激动剂，也是5羟色胺2C 受体拮抗剂，主要用于抗抑郁、抗焦虑、调整 睡眠节律及调节生物钟的治疗
• 与其他药物相关？
2012年
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42
21
2012-11-1
阿戈美拉汀-幻觉
2012年
PSUR培训会议
43
阿戈美拉汀-幻觉
• • • • 是信号吗？ 幻觉是阿戈美拉汀的已知反应？NO 与疾病相关？NO 与其他药物相关？Maybe 其他相关的报告信息？
2012年 PSUR培训会议 9
安全信号管理
2012年
PSUR培训会议
10
5
2012-11-1
安全信号管理流程
产生信号
2012年
PSUR培训会议
11
什么是信号
• • • • • 用药与事件 可能有因果关系（抑肽酶） 未知或不完全了解 一般不只一例 取决于严重程度和信息质量
WHO定义
从一个或多个来源中发现的重要风险信息， 提示潜在的药物风险
2012年
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4
2
2012-11-1
WHY
上市前 上市后
重点：有效性 去除干扰因素
重点：安全性 真实的用药环境
真正的了解药品，必须进入真实的用药环境
2012年 PSUR培训会议 5
真实世界研究 Real World Study
2012年
PSUR培训会议
6
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2012-11-1
药品不良反应监测数据 分析评价和利用
药品评价中心 国家药品不良反应监测中心 冯红云
2012年
PSUR培训会议
1
2012年
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2
1
2012-11-1
主要内容
• 安全信号管理 • 案例分析 • 企业的权利
2012年
PSUR培训会议
3
不能以新药注册的观念、方法和 思路来开展药品安全性评价！！
–基于报告的数量关联或统计学关联—报告比值 失衡信号（SDR） –非生物学关联：药品情况、患者情况、合并使 用情况等等
• SDR成为真正的信号，还需要严谨的信号评 价过程
2012年
PSUR培训会议
30
15
2012-11-1
安全信号管理流程
信号检测来源 产生信号
信号检测方法
评价信号
2012年
PSUR培训会议
各有优缺点 国际无金标准 国内未验证 综合多种方法
PRR ROR MHRA BCPNN
2012年
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25
PRR
ROR
葛 根 素 与 溶 血
系 统 生 成 的 趋 势 图
2012年
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葛 根 素 与 溶 血
系 统 生 成 的 趋 势 图
2012年
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–时间相关性？ –激发/去激发？ –用药史 –其他描述
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2012年
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45
阿戈美拉汀-幻觉
• • • • 是信号吗？ 幻觉是阿戈美拉汀的已知反应？NO 与疾病相关？NO 与其他药物相关？Maybe 其他相关的报告信息？
–时间相关性？5/6患者，2-32天 –激发/去激发？ 5/6患者停药后恢复 –用药史 所有患者可能存在其他用药史 –其他描述 5/6患者有详细描述
当A接近A+B且C接近C+D时 当A接近A+B且C远小于C+D时 当A远小于A+B且C接近C+D时 当A远小于A+B且C远小于C+D时
其它ADR b（B） d（D）
没有信号 很强信号 没有信号 罕见事件
a（A） c（C）
2012年
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信号检测方法
• 频数法
– 报告比例比法（PRR） – 报告比值比法（ROR） – 综合标准法（MHRA）
2012年 PSUR培训会议 60
30
2012-11-1
关于风险管理措施的使用
• 撤市不是唯一手段，只是最极端的手段 • 修改药品说明书、加黑框警告、向医务人 员寄发警示信件、药物的有条件使用等方 法都是对药物风险控制的办法 • 风险管理的目的：确保每一种药品在目标 人群中的应用效益大于风险 • 目标：药物风险最小化，而不是零风险
信号检测方法
2012年
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信号检测方法
根据检测主体分类 • 传统检测方法：人 • 数据挖掘的统计学方法 ：计算机
2012年
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“人”的直觉
• 这里所说的“人”，是指有着高度责任心、 职业敏感性、掌握了大量资料信息和专业 知识，并受过良好培训和教育的专业人才
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2012年
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2012-11-1
长春瑞滨-肾上腺功能不全
不能判断关联性， 需要继续收集更多的病例信息
2012年
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55
信号评价方法
• • • • • • • 案例系列分析 分析已有临床试验数据 文献搜索和再评价 药物流行病学研究 机理研究 其他临床试验 其他研究类型
信号评价中的考虑要素
2012年
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2012-11-1
信号评价后续方案的制定
• 信号评价的过程是往复的 • 尚不明确的信号提示的潜在风险，需要制 定后续方案
–收集更多的ADR报告 –补充相关证据（流行病学研究、Meta分析等）
• 明确的风险，制定药物风险沟通和风险最 小化方案
2012年
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风险管理措施
• 信息干预：修改产品说明书、制定患者用 药指南、发布致医务人员的信、发布政府 公告、对医生开展教育计划等 • 行为干预：登记注册、签署知情同意书、 提供实验室检验证明、提供药品可获得证 明、限制使用、限制使用剂量和处方续配、 ADR监测 • 市场干预：召回、撤市、中止或撤销上市 许可、特殊供应等
31
信号评价
• • • • 信号的筛选与优先级 信号评价的方法 信号评价中的考虑因素 信号评价后续方案的制定
2012年
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16
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信号的筛选与优先级
信号通 常较多 评估需 要资源 信号二 次筛选
信号筛选
信号本身特征
不良事件特征
药品信息特征
连续阳性
环比增长
频度增高
是否预期
PRR
PRR-1.96SE>1
(a b) (c d )
95 % CI ( PRR ) e
ln( PRR ) 1 .96
ROR
ROR-1.96SE>1
ROR
ad bc
ln( ROR ) 1 . 96
95 % CI ( ROR ) e
1 1 1 1 a b c d
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长春瑞滨-肾上腺功能不全
• • • • 是信号吗？ 肾上腺功能不全是长春瑞滨已知反应？NO 与疾病相关？Maybe 与其他药物相关？至少一个 其他相关的报告信息？No
–时间相关性？ –激发/去激发？ –用药史 –其他描述
27
头 孢 拉 定 与 血 尿
系 统 生 成 的 趋 势 图
2012年
PSUR培训会议
28
14
2012-11-1
WHO发布的典型阳性结果趋势
卡托普利与咳嗽之间的IC值及95%可信区间
（WHO-UMC,BCPNN，以季度为时间段）
2012年 PSUR培训会议 29
特别注意
• 通过数据挖掘技术检出的信号：
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达沙替尼-心脏衰竭
2012年
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达沙替尼-心脏衰竭
心脏衰竭对于达沙替尼是已知风险 不是信号
2012年
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2012年
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2012-11-1
阿戈美拉汀-幻觉
2012年
PSUR培训会议
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阿戈美拉汀-幻觉
是信号吗？ • 幻觉是阿戈美拉汀的已知反应？NO • 与疾病相关？NO
MHRA
PRR≥ 3, 2≥ 4, a≥ 3
2
(| ad bc | n / 2 ) 2 n ( a b )( c d )( a c )( b d )
2012年
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2012-11-1
计算方法、判断标准与国际标准一致
贝叶斯方法
信号标准
计算
BCPNN
IC-2SD>0
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哪一种方法更好？
频数方法
• 计算方便，灵敏度高，容易理解 • 报表数<=4时特异性低 • 数据中有0时结果偏差大，部分不能计算
贝叶斯法
• 计算复杂，不易理解，借助程序 • 灵敏度略低但特异性较高 • 无应用条件限制
2012年
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2012-11-1
我们使用的方法
2012年
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安全信号管理流程
信号检测来源 产生信号
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2012-11-1
信号检测来源
• • • • • • ADR报告 PSUR 相关研究报告 重点监测项目 文献 其他:药物使用资料/其它国家监管措施
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安全信号管理流程
信号检测来源 产生信号
2012年
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• 吡唑类药物与异常睡眠行为 • II型糖尿病患者使用阿利克仑发生中风和 肾脏衰竭的风险 • 他汀风波 • 吡格列酮和膀胱癌？ • 肿瘤患者的实际存活期低于临床试验结果
真实世界比我们看到的更糟糕
2012年 PSUR培训会议 8
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2012-11-1
米贝拉地尔的撤市
• 米贝拉地尔是一种长效的非二氢吡啶类的 钙通道拮抗剂，它能同时阻滞T型钙通道及 L型钙通道，用于治疗高血压和稳定性心绞 痛。 • 上市后发现该药与至少25 种药物间存在相 互作用，导致潜在的致命不良反应。 • 上市一年后撤市。 • 可以看出：如果上市前研究不充分，药品 上市后的潜在风险就会增大。
Spontaneous AE reporting
Post-marketing surveillance
Targeted Safety study/trials
Pharmacoepidemiology
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2012-11-1
信号评价中的考虑要素
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