第30章 性激素类药与避孕药

四,雄激素类药
雄激素(androgens) 雄激素(androgens) 睾酮( testosterone) 睾酮 ( testosterone ) , 主要由睾丸间质 细胞合成和分泌, 肾上腺皮质, 细胞合成和分泌 , 肾上腺皮质 , 卵巢和胎 盘也有少量分泌. 盘也有少量分泌 . 天然雄激素以睾酮的活 性最强,已能人工合成. 性最强,已能人工合成. 临床应用的系人工合成的睾酮及其衍生物如 甲睾酮,丙酸睾酮及苯乙酸睾酮等 甲睾酮,丙酸睾酮及苯乙酸睾酮等.
不良反应
厌食,恶心,宜从小剂量开始 长期大量引起子宫内膜过度增生,引起 出血 增加子宫癌发生率 水钠储留,高血压 禁用于其它肿瘤 肝功能不良
二,抗雌激素类药 (SERMS)
他莫昔芬(tamoxifen)为雌二醇竞争性拮抗剂 他莫昔芬(tamoxifen)为雌二醇竞争性拮抗剂,多用 为雌二醇竞争性拮抗剂, 于绝经期后呈进行性发展的乳癌的治疗. 于绝经期后呈进行性发展的乳癌的治疗. 雷洛昔芬( raloxifene) 为选择性雌激素受体调制剂, 雷洛昔芬 ( raloxifene ) 为选择性雌激素受体调制剂 , 主要用于抗骨质疏松. 主要用于抗骨质疏松. 氯米芬( clomifene, 克罗米酚) 氯米芬 ( clomifene , 克罗米酚 ) 在下丘脑水平竞争 雌激素与受体的结合, 阻止正常的负反馈调制, 雌激素与受体的结合 , 阻止正常的负反馈调制 , 促进GnRH和垂体前叶促性腺激素分泌 和垂体前叶促性腺激素分泌, 促进GnRH和垂体前叶促性腺激素分泌,刺激卵巢 使之增大, 分泌雌激素, 诱发排卵. 可用于不孕, 使之增大 , 分泌雌激素 , 诱发排卵 . 可用于不孕 , 闭经和功能性子宫出血等
第三十章 性激素类药与避孕药
性激素( 性激素(sex hormones) hormones) 雌激素 孕激素 雄激素 临床多用人工合成品及其结构改造物. 临床多用人工合成品及其结构改造物.
激素分泌调节
下丘脑 GnRH 垂体前叶 FSH LH
黄体生成,分泌孕激素; 促进睾丸间质细胞分泌雄 激素
刺激卵泡发育; 刺激精子形成 分泌雌激素
中期排卵时体温较平时约高 中期排卵时体温较平时约高0.56℃,持续到 排卵时体温较平时约高0.56℃ 月经来临,此作用与孕激素密切相关. 月经来临,此作用与孕激素密切相关.
5.对代谢的影响 为肝药酶诱导剂,可促进药物代 代谢的影响 为肝药酶诱导剂,
谢;对抗醛固酮,促进钠氯排泄;促进蛋白 对抗醛固酮,促进钠氯排泄; 分解代谢,增加尿素氮的排泄. 分解代谢,增加尿素氮的排泄.
【作用】 作用】
1.促进和保持第二性征:维持性器官的正常功能 促进和保持第二性征: 2. 子宫内膜:促进子宫内膜和肌层的代谢,使内膜增 子宫内膜:促进子宫内膜和肌层的代谢, 生加厚,阴道上皮增生,表层细胞发生角化, 生加厚,阴道上皮增生,表层细胞发生角化, 增强子宫活动, 增强子宫活动,提高子宫平滑肌对催产素的 敏感性. 敏感性. 3.排卵,乳腺:小剂量雌激素,有促进性腺激素释 排卵,乳腺:小剂量雌激素, 放,促进乳腺导管和腺泡生长发育的作用; 促进乳腺导管和腺泡生长发育的作用; 的作用 大剂量雌激素则有抑制促性腺激素作用, 大剂量雌激素则有抑制促性腺激素作用,抑制催 乳素作用,抑制排卵以及对抗雄激素的作用. 乳素作用,抑制排卵以及对抗雄激素的作用. 因为内分泌轴的反馈作用) 反馈作用 (因为内分泌轴的反馈作用)
三,孕激素类药
孕激素类(progestins) 孕激素类(progestins) 黄体酮( 孕酮, progesterone) 体内含量极少, 黄体酮 ( 孕酮 , progesterone ) , 体内含量极少 , 个月后黄体萎缩, 怀孕 3-4个月后黄体萎缩,改由胎盘分泌 临床多用其人工ຫໍສະໝຸດ Baidu成品. 临床多用其人工合成品. 1.17α-羟孕酮类 由黄体酮衍生而来,活性谱与黄体 17α 由黄体酮衍生而来, 酮相似, 酮相似,如甲羟孕酮 ,甲地孕酮 ,氯地孕酮 和己 酸羟孕酮 等. 2.19-去甲睾丸酮类 由炔孕酮 衍生而来,如炔诺酮 , 19衍生而来, 炔诺孕酮 ,醋炔诺酮 ,双醋炔诺醇 等.这类药除 有孕激素作用外,都还具有轻微雄激素样作用. 有孕激素作用外,都还具有轻微雄激素样作用.
gonadotropin-releasing hormone Gn RH Follicle stimulating hormone, FSH Luteinizing hormone, LH
第一节 性激素类药
一,雌激素类药
雌激素(estrogens) 雌激素(estrogens) 雌二醇(estradiol)卵巢分泌,主要, 雌二醇(estradiol)卵巢分泌,主要,强 雌酮(estrone) 雌酮(estrone) 雌三醇(estriol) 雌三醇(estriol) 天然雌激素口服效价很低,需注射给药. 天然雌激素口服效价很低,需注射给药.
药动学
与性激素结合球蛋白(sex hormone binding globulin, SHBG)特异结合 肝内代谢为雌酮和雌三醇,代谢产物以 葡萄糖醛酸或硫酸酯形式从尿排出 口服效果好,维持时间长的衍生物:乙 炔衍生物;酯化雌激素;己烯雌酚等.
【作用机制】 作用机制】
与靶细胞核内雌激素受体特异结合, 与靶细胞核内雌激素受体特异结合 , 形 成复合物, 成复合物 , 然后与核内靶基因中特异性核苷 酸 序 列 —— 雌 激 素 反 应 元 件 ( hormone response elements ) 相互作用 , 产生基因组 elements) 相互作用, 效应:基因转录或抑制特定基因转录. 效应:基因转录或抑制特定基因转录.
4.代谢 促进水钠潴留,骨钙沉积,弱的 促进水钠潴留,骨钙沉积, 同化代谢,提高血清TG( 同化代谢,提高血清TG(×)和 HDL和降低LDL水平 HDL和降低LDL水平 ,降低糖 水平 耐量等作用. 耐量等作用. 5.增加血凝度 在应用较高含量的雌激素 避孕药丸时有增加血栓发生的可 能性, 能性,低含量雌激素避孕丸则不 会发生. 会发生.
4.原发性痛经 痛经是因为黄体酮促使子宫内 膜合成PGF 膜合成PGF2α,后者刺激子宫肌发生痉 挛性收缩所致.19挛性收缩所致.19-去甲基睾丸酮类孕激 素可抑制黄体酮分泌,从而减轻痛经. 素可抑制黄体酮分泌,从而减轻痛经. 5.子宫内膜异位症,子宫内膜癌 大剂量可使 子宫内膜异位症, 子宫内膜腺体萎缩, 子宫内膜腺体萎缩,以治疗子宫内膜异 位及子宫内膜腺癌. 位及子宫内膜腺癌. 6.良性前列腺肥大和前列腺癌 反馈性抑制垂 体前叶分泌促性腺激素, 体前叶分泌促性腺激素,从而减少睾丸 素分泌
【用途】 用途】
1.补充女性激素分泌不足 卵巢发育不全或功能低下,人工月经周期. 卵巢发育不全或功能低下,人工月经周期. 功能性子宫出血:促进子宫内膜增生, 功能性子宫出血:促进子宫内膜增生,修复出血创面 2.绝经期综合征 面颊红热,出汗,恶心,失眠, 面颊红热,出汗,恶心,失眠, 肥胖和情绪不安等. 肥胖和情绪不安等. 适量补充雌激素,可反馈抑制GnRH,FSH和 适量补充雌激素,可反馈抑制GnRH,FSH和LH 分泌,减轻症状. 分泌,减轻症状. 3.避孕 大剂量雌激素可抑制FSH分泌. 大剂量雌激素可抑制FSH分泌. 分泌 4.乳腺癌 (特殊!) 大剂量雌激素能抑制促性腺 特殊!) 激素分泌,使内源性雌酮减少,用于绝经后5 激素分泌,使内源性雌酮减少,用于绝经后5年 以上晚期乳腺癌患者. 以上晚期乳腺癌患者.
3.钙,磷潴留,促进骨质形成的作用. 磷潴留,促进骨质形成的作用. 4.刺激骨髓造血功能 刺激肾分泌红细胞生成酶 促进EPO生 刺激肾分泌红细胞生成酶,促进EPO生 红细胞生成酶, 成,刺激红细胞生成 直接兴奋骨髓合成正铁血红素 5.大剂量雄激素有对抗雌激素的作用,且抑制垂体 大剂量雄激素有对抗雌激素的作用, 对抗雌激素的作用 分泌促性腺激素的作用. 分泌促性腺激素的作用. 促进免疫球蛋白合成, 6.促进免疫球蛋白合成,增强机体免疫功能和抗感 染能力. 染能力.
【应用】 应用】
主要用于避孕,绝经期后替代治疗. 主要用于避孕,绝经期后替代治疗. 1.先兆性及习惯性流产 安胎 2.功能性子宫出血 治疗因孕激素不足,子宫内膜 治疗因孕激素不足, 发育不良而致的不规则剥脱, 发育不良而致的不规则剥脱 , 促进子宫内 膜由增殖期转为分泌期. 3.闭经的诊断与治疗 孕激素被用于诊断雌激素分 泌和了解子宫内膜对激素的反应性. 泌和了解子宫内膜对激素的反应性.给闭经 妇女应用孕激素5 天后, 妇女应用孕激素5～7天后,如果子宫内膜对 内源性雌激素有反应,则发生撤退性出血. 内源性雌激素有反应,则发生撤退性出血. 雌激素和孕激素合用也用于诊断和治疗闭经. 雌激素和孕激素合用也用于诊断和治疗闭经.
性激素合成
【作用】 作用】
经甾体5α-还原酶作用,转变成活性更强的二氢 作用, 睾酮. 睾酮. 1 . 促进和维持性征 , 维持男性生殖器官的功能 , 促 促进和维持性征, 维持男性生殖器官的功能, 进精子的生成.提高性欲. 进精子的生成.提高性欲. 青春期前给予男性,不能达到预期身高, 青春期前给予男性,不能达到预期身高,致长骨骺 过早闭合.给青春期女性可引起男性化. 过早闭合.给青春期女性可引起男性化. 2.促进蛋白质合成代谢(同化作用),增加肌肉力 促进蛋白质合成代谢(同化作用), ),增加肌肉力 同时减少蛋白质的分解,减少尿素的生成, 量,同时减少蛋白质的分解,减少尿素的生成,造 成正氮平衡.伴有水,盐潴留.皮肤变厚,变黑. 成正氮平衡.伴有水,盐潴留.皮肤变厚,变黑.
【作用】 作用】
作用机制同雌激素. 作用机制同雌激素. 1.生殖系统 主要为助孕,安胎作用. 主要为助孕,安胎作用. 月经周期的后期, 月经周期的后期,在雌激素使子宫内膜增生的基础 上,孕激素则进一步使子宫内膜腺体生长与分 内膜充血,增厚,由增殖期转变为分泌期, 支,内膜充血,增厚,由增殖期转变为分泌期, 为受精卵着床和胚胎发育做好准备, 为受精卵着床和胚胎发育做好准备,有利于着 床后胚泡继续发育. 床后胚泡继续发育. 经期,可使子宫内膜全部脱落, 经期,可使子宫内膜全部脱落,避免因脱落不全造 成的出血. 成的出血. 妊娠期,能降低子宫肌对垂体后叶缩宫素的敏感性, 妊娠期,能降低子宫肌对垂体后叶缩宫素的敏感性, 抑制子宫活动,使胎儿安全生长. 抑制子宫活动,使胎儿安全生长. 2.乳腺 促进腺泡生长,为哺乳做准备. 促进腺泡生长,为哺乳做准备.
5.前列腺癌 大剂量雌激素抑制促性腺激素分泌,拮抗 大剂量雌激素抑制促性腺激素分泌, 雄激素的作用. 雄激素的作用. 6.乳房胀痛及回乳:干扰催乳素,抑制生乳 乳房胀痛及回乳:干扰催乳素, 7.其他
预防心血管疾病 : 通过对脂蛋白代谢的影响和直接对血管的 作用.绝经期后应用雌激素心血管疾病的发生可减少35%～ 作用.绝经期后应用雌激素心血管疾病的发生可减少35%～ 50%.也有报告认为可增加血栓发生率. 50%.也有报告认为可增加血栓发生率. %.也有报告认为可增加血栓发生率 老年性骨质疏松,痤疮(粉刺):增加骨骼钙沉积 老年性骨质疏松,痤疮(粉刺):增加骨骼钙沉积 ): 可与雄激素合用 白细胞降低症(放射线)升高白细胞 白细胞降低症(放射线)
3.神经内分泌
生理量降低 生理量降低GnRH分泌神经元的脉冲活动频率,增 降低GnRH分泌神经元的脉冲活动频率, 分泌神经元的脉冲活动频率 LH每次释放量 每次释放量. 加LH每次释放量. 大剂量使LH分泌减少 抑制排卵. 分泌减少, 大剂量使LH分泌减少,抑制排卵.
4.升温作用 影响下丘脑体温调节中枢,月经周期 影响下丘脑体温调节中枢,
临床常用雌二醇衍生物, 临床常用雌二醇衍生物 , 具有可口服或长 效的特点,炔雌醇, 效的特点 , 炔雌醇 , 炔雌醚和戊酸雌二醇 等.
非甾体化合物:己烯雌酚 , 己烷雌酚 . 氯 非甾体化合物 : 己烯雌酚,己烷雌酚. 烯雌醚结构简单,与雌二醇立体结构相似, 烯雌醚结构简单 , 与雌二醇立体结构相似 , 有很强的生物活性