新版GMP对工艺验证要求及思路
内容工艺验证的新思路工艺验证的新思路工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。中国2010版收集并评估从工艺设计阶段一直到商业化生产的数据用这些数据确立科学证据证明该工艺能够始终如一地生产出优质产品。FDA2011书面化的证据证明工艺在所建立的参数范围内能有效和重复生产出符合预期标准和质量属性的医药产品。EU2001规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品。PIC/S2001确认的定义证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。验证的定义证明任何操作规程或方法、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验并保持持续的验证状态。第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录并能以文件和记录证明达到以下预定的目标一设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求二安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准三运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准四性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准五工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。第一百四十二条当影响产品质量的主要因素如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境或厂房、生产工艺、检验方法等发生变更时应当进行确认或验证。必要时还应当经药品监督管理部门批准。第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证确保其能够达到预期结果。第一百四十九条应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。第二十三条质量管理负责人二主要职责9.确保完成各种必要的确认或验证工作审核和批准确认或验证方案和报告附录1无菌药品中的具体要求第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验包括无菌检查。无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性选择培养基。应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺包括所有对无菌结果有影响的关键操作及生产中可能出现的各种干预和最差条件。培养基模拟灌装试验的首次验证每班次应当连续进行3次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次每次至少一批。培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染应当遵循以下要求一灌装数量少于5000支时不得检出污染品。二灌装数量在5000至10000支时1.有1支污染需调查可考虑重复试验2.有2支污染需调查后进行再验证。三灌装数量
超过10000支时1.有1支污染需调查2.有2支污染需调查后进行再验证。四发生任何微生物污染时均应当进行调查。第六十二条可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌。每一种灭菌方式都有其特定的适用范围灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致且应当经过验证。第六十三条任何灭菌工艺在投入使用前必须采用物理检测手段和生物指示剂验证其对产品或物品的适用性及所有部位达到了灭菌效果。第六十四条应当定期对灭菌工艺的有效性进行再验证每年至少一次。设备重大变更后须进行再验证。应当保存再验证记录。第七十三条辐射灭菌应当符合以下要求二辐射灭菌工艺应当经过验证。验证方案应当包括辐射剂量、辐射时间、包装材质、装载方式并考察包装密度变化对灭菌效果的影响。第七十四条环氧乙烷灭菌应当符合以下要求二灭菌工艺验证应当能够证明环氧乙烷对产品不会造成破坏性影响且针对不同产品或物料所设定的排气条件和时间能够保证所有残留气体及反应产物降至设定的合格限度。第七十五条非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求四过滤除菌工艺应当经过验证验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查调查结果应当归入批记录。五同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证一般不得超过一个工作日。第七十七条无菌药品包装容器的密封性应当经过验证避免产品遭受污染。附录2原料药中的具体要求第二十条应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围通过验证证明工艺操作的重现性。关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据历史资料和数据确定。第二十二条验证的方式一原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药不经常生产、批数不多或生产工艺已有变更等原因难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时可进行同步验证。二如没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时可例外进行回顾性验证。该验证方法适用于下列情况1.关键质量属性和关键工艺参数均已确定2.已设定合适的中间控制项目和合格标准 3.除操作人员失误或设备故障外从未出现较大的工艺或产品不合格的问题 4.已明确原料药的杂质情况。三回顾性验证的批次应当是验证阶段中有代表性的生产批次包括不合格批次。应当有足够多的批次数以证明工艺的稳定。必要时可用留样检验获得的数据作为回顾性验证的补充。第二十三条验证计划一应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工艺验证的运行次数。前验证和同步验证通常采用连续的三个合格批次但在某些情况下需要更多的批次才能保证工艺的一致性如复杂的原料药生产工艺或周期很长的原料药生产工艺。二工艺验证期间应当对关键工艺参数进行监控。与质量无关的参数如与节能或设备使用相关控制的参数无需列入工艺验证中。三工艺验证应当证明每种原料药中的杂质都在规定的限度内并与工艺研发阶段确定的杂质限度或者关键的临床和毒理研究批次的杂质数据相当。对条款的理解1、工艺验证的定义工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。定义中的三要素文件化。要根据注册文件制定一个生产工艺并进行验证。标准化。根据注册文件设置参数和标准。重现性。持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。2、工艺验证的目的有效控制关键操作应当能够始终生产出符合预定用途的产品应当能够始终生产出符合注册要求的产品。3、工艺验证条件使用规定的原辅料使用规定的设备厂房、设施、设备得到确认。4、工艺的再验证原辅料变化使用的设备变化产品质量回顾分析情况重复发生的无原因的产品质量偏差工艺变更。5、工艺验证的批准验证方案和报
告必须经质量管理部门审核和批准确认药品监督管理部门批准原辅料、工艺变更等。6、对工艺验证结果的要求根据工艺验证结果最终确定工艺规程。保持持续的验证状态。厂房与设施验证设备验证空气净化系统验证制药用水验证计量验证检验方法验证工艺确认产品工艺验证计算机系统验证清洁验证7、工艺验证处于验证管理的中心地位厂房设施、设备、清洁等验证为工艺验证打下基础工艺确认又是产品工艺验证的前奏。8、工艺确认与产品工艺验证的关系工艺确认主要指具体的工艺工艺参数的确认可分段进行可多次进行直至参数确认。通常在商业批工艺验证之前就完成工艺确认。产品工艺验证在空气净化系统、制药用水系统、设备验证、清洁验证、检验方法等验证完成和工艺确认都完成的基础上对工艺整体、参数确认的过程至少连续三批。FDA颁布2011版工艺验证一般原则和规范简称工艺验证指南工艺验证指南背景1987年5月11日FDA公布了工艺验证的一般指南原则。以后FDA获得许多经验和教训以致能够对制药行业的工艺验证提出许多建议。2008年11月FDA发布了工艺验证指南的修订版草案。2011年1月颁布了制药行业指南工艺验证基本原则及实践。本此修改是1987年版的进步它融入了cGMP的二十一世纪倡议--基于风险的方法特别是现代质量风险管理及质量系统工具及概念。工艺验证指南目录I.引言II.背景A.工艺验证和药品质量B.工艺验证方法III.工艺验证的法规要求IV.建议A.工艺验证的一般考虑B.阶段1工艺设计1.建立和获得工艺知识与理解2.建立工艺控制的方法C.阶段2工艺确认1.设施设计、公用系统和设备的确认2.工艺性能确认3.PPQ工艺性能确认方案4.PPQ方案实施与报告D.阶段3持续的工艺核实V.PPQ批产品的同步放行VI.文件VII.检验方法学术语参考–人用药品–兽药–生物、生物技术产品–制剂及API–复合产品药品和医疗器械中的药物成分。指南的适用范围–A型含药产品与含药饲料–医疗器械–膳食补充剂–公共卫生服务法361节下的人体器官移植。自动化工艺控制系统的验证指南的不适用范围工艺验证的定义收集并评估从工艺设计阶段一直到商业化生产的数据用这些数据确立科学证据证明该工艺能够始终如一地生产出优质产品。工艺验证的对象生产工艺工艺验证的目标证明一批产品内部和批与批之间是均质的。质量保证的基本原则有效的工艺验证对保证产品质量至关重要。质量保证的基本原则是药物生产应符合其预期的使用目的对以上原则结合以下三点进行理解产品质量、安全性、有效性是设计出来的并融入产品。中间控制和成品检查不足以保证产品的质量。对每一步的生产工艺进行控制以确保成品符合所设计特性与质量属性符合质量标准在内的所有参数。工艺验证要与产品生命周期、与FDA相关的指南以及Q8/Q9/Q10理念结合并要贯穿始终。FDA鼓励在药品制造工艺生命周期的各个阶段使用现代药品研发的概念、质量风险管理和质量体系的概念。工艺生命周期的概念将产品与工艺开发、商业生产工艺确认、日常商业生产中处于受控状态连接在一起。FDA指南将工艺验证分为以下三个阶段阶段1工艺设计阶段2工艺确认阶段3持续工艺核查根据工艺开发和放大试验活动中得到的数据确定工业化生产工艺。对已经设计的工艺进行确认证明其能够商业化生产工艺的重现性能力。工艺的可控性在日常生产中得到持续的保证。工艺如何形成工艺如何被确认被确认的工艺如何保持产品上市销售前的要求生产企业应该确认该生产工艺性能有高度保证生产的原料药或制剂产品鉴别、含量、质量、纯度和效价都能满足其属性其高度的质量保证是从小试、中试、规模化生产研究的客观信息和数据中得到的这些信息和数据能够证明该商业化生产的工艺始终如一地生产出可接受的符合质量标准的产品。一个成功验证程序的基础对产品和工艺开发信息与知识的掌握对生产工艺控制方法的掌握。生
产企业应当了解变异的来源监测变异是否存在以及程度理解变异对工艺以及最终对产品属性的影响使用与工艺和产品风险相适应的方法控制变异。企业工艺验证的原则每个企业都应判断能否对生产工艺提供高度的保证以证明可以商业化销售了如果仅注重获得资质性的成果不对生产工艺重视是不可能得到质量全面保证的工艺建立并确认后即使材料、设备、生产环境、人员和生产工艺发生变更生产企业也必须保证该工艺在其生命周期内处于受控状态。工艺验证的法规支持。例cGMP211.100a中要求应当有经过设计的用于生产与工艺控制的书面程序用以保证其声称的药品特性、剂量、质量和纯度。……211.180产品生产的实施与制备经验的资料和数据要进行定期审核以确定是否与已经批准的工艺有任何变更产品制备过程的时时反馈是工艺保持一致本质的特点。……总之cGMP法规要求应当对生产工艺进行设计和控制以确保生产过程中的物料和最终产品满足其预定的质量标准而且产品应具有质量的可靠性和重现性。对企业的建议A工艺验证的一般考虑良好的项目管理与验证中获得科学的信息将提高验证的有效性和效率。统一收集和评估验证过程中的工艺信息减少对多于信息的收集与分析在以后产品生命周期里加强利用这些资料。建立多学科团队进行工艺验证其中包括制药工程、工业制剂学、分析化学、微生物学、统计学、生产和质量保证的专家。高层要全力支持。所有的研究应当按照可靠的、科学的原则进行策划、实施并妥善记录。在各个阶段建立书面程序并进行审批。B药品生命周期中的工艺验证阶段与实施第一阶段工艺设计所作的两项工作 1.建立和获得工艺知识与理解。目标是设计一个适合于商业化生产的工艺该工艺能够始终如一地生产出满足其关键质量属性地产品。一般来说早期工艺设计实验不需要在cGMP条件下进行。当然应当按照合理的科学方法和原则包括良好的文件规范来实施。要考虑商业化工艺验证时设备的功能性和限制性以及不同成分批号、不同操作人、不同生产环境以及不同计量系统带来的变异。能否设计一个有效的工艺以及一个有效的工艺控制方法取决于所获得的工艺知识。实验设计DOE研究可以帮助开发工艺知识它通过揭示相互关系。实验室规模或中试规模的实验或证明可以对某些特定条件进行评估并对商业化工艺的性能进行预测。这些活动还可以提供能够用于模仿或模拟商业化工艺的信息。2.建立工艺控制的方法。对工艺的全面理解是建立工艺控制方法的基础工艺控制需要关注变异性以确保产品质量采取对重要工艺点的物料分析及设备监控使目标方向受控操作要求、中间工艺控制、过程分析技术PAT等手段保证质量这些控制一定要在记录中体现。第二阶段工艺确认在工艺验证的工艺确认阶段工艺设计被确认为能够进行重复性的商业化生产。目标工艺设计被确认能够进行重复性的商业化生产。两个要素一是完成厂房与设施设计、设备及公用系统地确认二是完成性能确认PQ。四项工作1.设施设计、公用系统和设备的确认。2.工艺性能确认。3.PPQ工艺性能确认方案。4.PPQ方案实施与报告。1厂房设计及公用系统及设备的确认本指南确认的定义所开展的用以证明公用系统以及各个设备适合于预期用途并能正常运行的活动在本指南中成为确认。…检查选定的公用系统及设备包括材料运行原理及性能指标是否符合设计要求核实公用系统及设备是否按照设计标准进行安装如用适当的材料按设计建造功能及能力符合要求以及正确的连接与校验核实公用系统及设备的运行在所有预期运行范围内符合工艺要求。包括在正常生产负荷条件下对设备或系统进行挑战试验预期正常生产条件下的干预、停车、启动、报警等功能。结合风险评估确定优先次序对变更进行评估确认应有总结报告质量控制部门必须审核并批准。其确认可以作为单一的方案或整体项目方案的一部分。强烈建议企业采用客观方法如统计图
表分析进行评价。2工艺性能确认PPQPPQ将实际厂房、设施、设备已确认以及经培训的人员与商业化生产的工艺、控制程序和原辅料等组合起来生产商业化的批次。成功的性能确认将确认工艺设计并证明商业化生产工艺达到预期要求。这一阶段的成功是产品生命周期的重要里程碑企业商业化销售前必须完成商业化地工艺性能确认。PPQ的方法应当基于成熟的科学知识以及生产企业对产品及工艺的总体理解水平。应使用从相关研究中累积的数据例如设计的实验、小试、中试及商业批次来建立PPQ的生产条件。例如为了对商业化工艺有足够的了解生产企业需要考虑规模的影响。当然如果有其他的数据可以提供保证探索完整的商业化规模的操作范围也不总是必须的十分相似产品和工艺的先前可信的经验也可加以考虑。此外建议公司采用客观方法如统计图表分析只要是可行和有意义的来实现充分的保证。大多数情况下PPQ将会有一个更高标准的取样、额外的测试以及更严格检查的工艺性能。监控和检测的水平应足以确认在加工批号产品的质量均一性。如果可能的话随着较高水平的取样而进行的更严格的审查应该贯穿于工艺核实的全过程。3PPQ方案规定生产条件包括操作参数工艺限度以及原辅料的投入待收集的数据资料以及何时、如何对其进行评估每一个重要工艺步骤应做的检测中间控制、放行和产品特征以及验收标准每个单元操作与产品属性的取样计划取样点、样本数量足够、取样频率工艺验证合格标准包括对所收集数据采用统计方法的分析偏差的解决不符合数据的处理没有科学的判断数据不应排除。工艺验证的先决条件厂房设计公用系统及设备的质量确认、人员培训及资质考核以及物料来源的核实如以前没有完成的话检验方法的验证状态质量部门的审核与批准。4PPQ方案实施与报告方案只有经过所有相关部门包括质量管理部门的审核与批准后方可实施。偏差必须按既定的程序处理。必须与大规模生产的工艺和程序一致。操作人员与正常生产的人员一致。生产环境、物料、生产步骤、水系统应一致。记录和评估应及时完成。按方案要求汇总数据并进行分析。总结、讨论生产中的不符合项如偏差、异常检测结果或与工艺验证的相关的其他信息。详细的描述变更情况。明确的陈述结论。第三阶段持续工艺核查目标持续保证工艺能保持在商业化生产中的可控性即验证状态。恪守GMP要求。一个或多个系统用来探测与所设计的工艺非计划性偏离。收集、评估关于工艺的信息和数据查出漂移和漂移的程度应确定是否采取措施防止工艺因漂移而失去控制。必须建立一个持续的程序来收集和分析与产品质量相关的产品与工艺数据。包括有关的工艺趋势以及引入物料或成分、中间物料及成品的质量数据。这些数据应进行趋势统计并由经过培训的人员进行审核。所收集的数据应能够证明产品的关键质量属性在整个工艺过程中处于受控状态。由统计专家建立用于衡量与评价工艺稳定和工艺能力的数据收集方案。收集生产数据以便评估工艺的稳定性与生产能力。质量管理部门应当审核这些资料。做法得当应能发现问题。及时发现漂移警告生产单位对工艺进行完善。建立报警与行动限度。对工艺变异进行定期的评估取样和/或监测也应做相应的调整。变异也可通过评估缺陷投诉、OOS数据、工艺偏差报告、工艺收率变异、批记录、到货原料记录以及不良反应事件记录发现。鼓励发现问题及时报告建议质量部门与操作者共同评估数据。商业化生产的文件在工艺验证生命周期的每一个阶段都要有文件。信息的透明和可用支持产品的商业放行。cGMP要求在工艺确认和持续工艺核实中是最高的。必须由质量管理部门根据法规进行批准。工艺设计阶段要完成绘制完整的工艺流程。流程图应说明每个单元操作其在工艺中的位置、监测与控制点、原材料及其他工艺物料的投入与预期的产出等。工艺验证阶段的关键成果是对设施和设备的确认。支持设施与设备确认
的文件应该与使用要求和风险管理优先保持一致。