垂体瘤动物模型的研究现状

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解剖 学研 究 ２０ ０ ６年 第 ２ ８卷 第 ２期
Ａ ａ ｅ．ｏ ６Ｖ ｌ２ 。ｏ２ ｎｔＲ ｅ２ ｏ 。 ０ ８Ｎ ．
ｌ３ ４
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综 述
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垂体 瘤 动物模 型 的研 究 现状
徐伟 光 综述 朱永红 ｔ 审校 （ 中山大学附属 第一 医院神经外科 ， 州 ５０ ８ ） 广 １０ ０
霉素 类似 物 ） 抑制垂 体细 胞增 生和 肿瘤 生 长㈦ 。Ｐ ｄｙ 可 ｎ ａ ｅ 等 ［】 ｎ通过 实验证 明染 色体 Ｅ ｐ ５基 因位 点上 至 少存 在一 ｄｍ 个基 因直接 或间接 的影 响新生 血管形成 。
广 泛 的应 用其原 因是 ： 需要很 长时 间才 能得 到合适 的动 ① 物模 型 ， 费较 大 ； 体瘤体 积小 。 花 ② 位置 深 ， 易观 察 和测 不 量 ； 肿瘤 生长 的可变性 和肿瘤 较大 时压 迫视丘 下 部导致 ③
效果 。
点 。后来 Ｍｉ ａ ｓｌ ｓ ｅ等【，］ 溴隐亭 治疗 无效 的人 ＰＬ Ｉ１把 ｓ９ Ｉ Ｌ瘤细 胞 移植 到裸 鼠皮 下 （０／ ） １７只 ，发 现 移植 后 ２ ５ ｄ形 成 １ ５
１１ 左 右 大 小 的 瘤块 ，０ ｄ后 肿 瘤 体 积 达 到 ６ Ｏ １１ 左 １１ １３ １ ７ Ｏ １ ３ １１ １
２ 雌激 素 诱 发 性 垂体 瘤 动 物模 型
雌 激 素 诱 发 性 垂 体 瘤 动 物 模 型 （ｓ ｏｅ ． ｄ ｃｄ ｅｔ ｇｎｉ ｕｅ ｒ ｎ ａｉ ｌ ｏ ｌ ｆｐ ｕｔ ｙｔ ｒ） ｎｍａ ｍ ｄｅ ｏ ｉ ｉ ｒ ｍｏｓ 的研究 始于 １ ３ ｓ ｔ ａ ｕ ９ ６年 ． 通过
人 类 Ｐ Ｌ瘤有 许 多相似 之处 ： Ｂ ①雌 性发 生率 较 高 ： 只分 ② 泌 Ｐ Ｌ 且 和肿 瘤 的大小 有关 ；③形 态 学特 点 和 良性特 Ｒ 并
征 与人 类 Ｐ Ｌ瘤 相似 。这 种模 型被 用作 最初 的垂 体 瘤 的 Ｒ 发 生机制 的研究 。 但这 种模 型还 有许 多缺点使 他不 能得 到
体瘤 具有 可移植性 【 ： “ ④在 内分泌 和免疫组 织化 学上 和人 类 ＰＬ 相似 ， 清 Ｐ Ｌ浓度 明显 升高 ； 绝大部 分 肿瘤 Ｉ Ｌ瘤 血 Ｒ ⑤
细 胞表 达高 亲 和力 的多 巴（ ｏａ ｎ ， Ａ） ２受 体 ， Ｄ ｄｐｍｉｅ Ｄ Ｄ 对 ２
１ ７ 年 Ｏ ｕｌ ａ ９８ ｓｌｖｎ等首次 把人类垂 体腺 瘤移 植 到裸 鼠皮下 ． ／ 经过 １７ ｄ的观察 ， ０ 肿瘤 的体积 并没 有 增 大 。 移 植后 肿 但
就 目前 建立 的垂体瘤 动物模 型作一综 述 。
１ 自发 性 垂体 瘤 动 物 模 型
动 物 自发 性 垂 体 瘤 （ｐ ｎ ｎ ｏｓ ａ ｉａ ｏ ｅ ｆ ｓｏ ｔ ｅｕ ｎｍ ｌｍ ｄ ｌ ｏ ａ ｓ
认 为与雌 激素 直接作 用于 垂体腺 组织 的雌 激素 受体 和／ 或 雌激 素 抑制 了下 丘 脑结 节漏 斗 束 Ｄ Ａ神经 元 对 Ｐ Ｌ分 泌 Ｒ 的抑 制作用有 关 。 也有 研究认 为 ｐ ３ ｒ ５ 、ｂ和 ｃｃｎ Ｄ的表达 ｙｌ ｉ
雌激 素诱发 性垂 体瘤 动物模 型制 作简单 。 与人 类 ＰＬ Ｉ Ｌ 瘤 相似 ， 在垂 体瘤 的基 础研 究 中得 到 广泛 应 用 ， 与人 类 但
右， 并一 直保持 着激素 分泌功 能 ， 但并 没有 进行 传代 研究 。
皮下移 植便 于观察 肿瘤体 积 的动 态变 化 。 而且方 便取 出瘤 组织供 其他 试验研究 用 。 如果 能在 裸 鼠皮 下建立 人类垂 体
６ ％．而 雌性 ６ — ３ 龄 的 Ｗｉａ． ｕ ｌ大 鼠 自发 性垂 体 ４ １５周 ｓ ｒＦ ｎＩ ｔ
者从 基 因结构 与调 控 的角度 来 探讨 其机 制 。发 现 Ｐ Ｌ结 Ｒ 构基 因上 游调 控 序 列 的远 端增 强 子 区 … ５ ８ １６ １７ ５ ３这 段
序列 能 与雌激 素及 其 受体结 合 ，从 而促 进 Ｐ Ｌ 因 的转 Ｒ 基 录 ：同时还发 现 Ｐ Ｌ基因组在 雌激 素长期 作用 后 Ｄ Ａ 甲 Ｒ Ｎ
的局部压 迫 、 素分泌过 多或 因治疗 引起 的激 素分 泌不 足 激 而表 现出一 系列 的临 床症状 和体征 Ｅ３。为 了研究垂 体 瘤 １３ ． 的发病 机制 和生物学 特性 。 学者们 建立 了各 种垂体 瘤动 物 模 型 ． 图为垂体 瘤 的有效 防治提供 可靠 的依 据 。本文 要 试
发率 为 ２ ６ ②具 有雌激 素依赖性 。 ％一 ％： 随着 雌激素 的持续
基金项 目－国家 自然科学 基金 资助项 目（ ｏ ３ ４０ ９ ；广东 省 Ｎ ． ０ ７ ５ ７） 自然科 学基 金资助 项 目（ ｏ ５ ０ ７ ９ ０ ９ ５ ） Ｎ ． ０ １２ 。４ ０ ３ ８
应用 ， 垂体 由增 生性 改变到 肿瘤性 改 变 ， 停用 雌激 素后 ， 诱 发 的肿瘤逐 渐缩小 甚至 消失 。一些 学者认 为 ， 雌激 素处 经
泌乳 素腺瘤 还有许 多不 同之处 ：① 必须 由雌 激素诱 发 ； ② 恶性 化 ； ③分 泌多种 激素 。这些 不 足之 处 限制 了这种模 型
在 人 类 垂 体 Ｐ Ｌ瘤 的 基 础 研 究 和 治 疗 方 面 的进 一 步 应 Ｒ
用。
瘤模 型 。 为人类 垂体 瘤 的基 础研 究和 治疗方 面开创 新的 将
可能 参与 了雌激 素诱 发肿瘤 的早 期形 成过 程 ［ 。 ． 。有 些学
ｐｔｉｒ ｔｆｒ）的发 生率 很低 。 发生 率 与动 物 的 品系 、 ｉ ｔｙｔ ｌ ８ ｕａ ｌｏ ｌ ｆ 其
性别 、 龄 有关 。Ｃ ａ ｄａ等 ［ 】 １ ４ ０只 Ｃ ． 小 鼠和 年 ｈｎ ｒ 对 ５ Ｄ１ １４Ｏ只 Ｆ３４大 鼠进行了观察 。 Ｏ －４ 发现 Ｃ ． 鼠垂 体瘤 的发 Ｄ １小
量新 生血 管形成 ［】新 生血管 形成 抑制 物如 Ｔ Ｐ ４ （ 曲 －。 － Ｎ ．０ 烟
瘤 的 发生 率 高达 ６ ％。０周龄 以下 的大 鼠 自发 性垂 体 瘤 ９ ５ 的发生率 极低 ， 垂体 瘤发 生率随年龄 的增 大而增 加 。
Ｗｉａ． ｕｔ 鼠 自发 性垂体 泌乳素腺 瘤 （ Ｒ ｓ ｒＦ ｒ ｔ ｈ大 Ｐ Ｌ瘤 ） 与
给大 鼠或 小 鼠长期服 用雌激 素 而诱发 垂体 前叶 发生肿 瘤 ． 以后许多 学者作 过类似 研究 。 使雌 激 素诱 发 性垂 体瘤 动物
模型逐渐 完善 。 用 于基 础研 究 。我 国在这方 面也 有很 多 并 相关研究 。 雌 激素诱 发垂 体瘤 的机 制 尚不十 分清 楚 。 ｌｅFra Baidu bibliotek等 ［ Ｗａ ｒ ７ ｋ 】
突然死亡 。自发 性垂体 瘤 的发 现和研究 为后来 的可 移植性
雌激 素诱 发性垂 体瘤 具有 以下 特点 ： 诱 发瘤 的发生 ①
率具 有种 属差异性 。 些种 系诱 发率 很 高 。 Ｆ ４ 某 如 ３４大 鼠的 诱 发率为 １ ０ ０ ％。而另一 些却很 低 。如 Ｈ ｔ ａ 大 鼠的诱 ｌ ｍ ａｚ ｎ
【 摘要】 垂体瘤是颅内常见肿瘤之一 ， 垂体瘤动物模型的建立是进行垂体瘤实验研究的必备条件， 近年来 国内外已
建立 了不少 垂体瘤 的动 物模型 。 主要 有 自发性垂 体瘤 动物模 型 、 雌激 素诱发性 垂体 瘤动 物模 型 、 可移 植性 垂体 瘤 动物模 型
和转 基 因垂 体瘤 动物模 型。但各种方 法在 不 同程 度上均 有其 不足 之处 ， 且很 多局限 于垂体 泌乳素 （ Ｒ ） ， Ｐ Ｌ 瘤 真正 能完 全模
瘤 细胞 类型 和功能保 持不变 。 我们 通过 研究 也证 实 了这一
受 体激 动剂 敏感 。Ｅｕｈ 等 【发 现 Ｃｂｒ ｌ ｅ－ 种 多 巴 ｇｃｉ 】 ａｅ ｏｎ （ ｇｉ
胺 受体激 动剂 ）可 抑制 Ｐ Ｌ分 泌颗粒 的成 熟和 Ｐ Ｌ的分 Ｒ Ｒ 泌， 从而 可 以使 Ｐ Ｌ长期 处 于低水 平 ， Ｒ 达到 很好 的抗 肿瘤
拟人 类垂体 瘤 的动物模 型还未建立 。
【 关键词】 垂体瘤 ； 动物模型
垂 体 瘤 是 一 种 常 见 的颅 内肿 瘤 ，约 占颅 内肿 瘤 的 垂体 瘤动 物模 型的建立 打下 了基础 。
１ ％ｍ。尸体解 剖和放射 学研究 发现在 普通人 群 中垂体微 ５ 腺瘤（ 直径 小于 １ｃ 的检 出率 为 １％一 ０ 由于肿 瘤 ｍ） ０ ２ ％［。
纪元 。 ．
３ 可移 植 性 垂 体 瘤 动 物模 型
把肿瘤 组织块 或瘤 细胞 移植 到动物 体 内某 个部 位 。 形
Ｍｉ ｗ ｋ 和 Ｉ ｉ 于 １６ ｙ ａｉ ｓ ｉ ａ ｈ ９ ０年 开 创人 类 垂 体 瘤 脑 内移
分泌多 种激 素和恶性 特征等 。 有些 雌激素 诱导 的垂 体瘤必 移植 到经雌 激素处 理的大 鼠才能存 活【 。 裸 鼠是一 种 免疫 缺陷 动物 ， 发现 以来 ， 肿瘤 的基 被 为 础研究 提供 了很大 方便 ， 多种人 类 的恶性 肿 瘤都 可在裸 许
鼠体 内很好 的生长 ，但很少 有 良性肿 瘤用 裸 鼠建立 模 型 。
基化 水平 明显下 降 ．而 Ｄ Ａ 甲基 化水 平与 基 因的表 达呈 Ｎ 负相 关 ， 因而也促 进 Ｐ Ｌ基 因的表 达 。另外 ， Ｒ 从垂 体 细胞 的转 化 和 Ｐ Ｌ瘤发 展 的分 子水平 来 看 ，雌 激素 对 Ｐ Ｇ、 Ｒ Ｔｒ ｂＧ Ｆ Ｆ和 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ表达 的调节 在 肿 瘤 发 生 中起 主要 作 用 ［】 ”。 还有 学者 发现 Ｆ ４ ３ ４大 鼠雌 激 素诱发 肿瘤 的形成 伴 随着大
迅速 ， 可提 供 充足 的瘤组 织 用于 生化 研 究 ， 且可 建 立瘤 并 细胞 系 。但 这 种模 型和 人类 ＰＬ Ｉ Ｌ瘤 有 些 区别 ： 生长 过快 、
也可 不 依赖 雌 激 素 而继续 生长 ， ＭＴ ４ ③ 具 有可 移 植 如ｔ ｔ ； Ｆ
性 【 经雌 激素处理 的 Ｆ ｈ ｒ 鼠形成 的肿瘤逐 渐 由雌 激 川。 ｉ ｅ大 ｓ 素依 赖到不 依赖 。 移植 到 未经雌 激素处 理 的大 鼠能很好 的 生长。 并且可 传代多 次 。但 并不 是所有 的雌 激 素诱发 的垂
生率 为 １１ Ｆ３４大 鼠垂 体瘤 的发 生率为 ２ ． 。雄 性 。 ％，－４ ０５ ％［ Ｓ ｒｇｅＤ ｗｅ （ Ｄ） 鼠 自发性 垂体 瘤 的发 生率 为 ４ ％， ｐａｕ ． ａ ｌｙ ｓ 大 ７ 雌性 ｓＤ大 鼠 自发性垂体 瘤 的发生率 为 ６ ％［ 。雄性 ７ — ． ２ ６ １ ２ １６周 龄 的 Ｗｉａ．ｕｔ １ ｓ ｒＦｒ ｔ ｈ大 鼠 自发 性 垂 体 瘤 的 发 生 率 为
成 。 因是 ： 原 ①雌 激 素诱 发 的“ 肿瘤 ” 能被 移植 到 没有 经 不 雌激 素处 理 的大 鼠身上 ； 停 用雌 激素 后 ， ② 垂体 的重量 急
剧下降至恢 复正常【 但某些诱 发的肿瘤发展 到一定阶段 ， 。
Ｆｓｈ ｒ ４ ｉ ｅ． ４大 鼠建立 的雌激素诱 发 性垂 体瘤 移植 模 型 。 ｃ ３ 这 种模 型 的移植 受体 无需 雌激 素处 理 ， 易 建立 。 瘤 生长 容 肿
１ 中 山大 学基础 医学 院组织胚 胎学教研 室 。广 州 ５ ０ ８ ． １０ ０
理 的大 鼠垂 体 的改变 大 多数 是增 生 性改 变 而不 是肿 瘤形
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解剖 学研究 ２ ０ 年第 ２ 卷第 ２期 Ｏ６ ８
Ａ ａ ｅ ． ０ ． ｄ ２ ．ｏ ｎｔ ｓ Ｏ ６Ｖ ８Ｎ ． Ｒ ２ ２