垂体瘤动物模型的研究现状

垂体腺瘤发病机制研究进展摘要】垂体腺瘤发病机制复杂，受多种基因和多种病理因素控制。

由于因素众多，各种调控机制复杂多变，所以尽管近年来医学界对垂体瘤分子机理开展了大量研究工作，且取得了许多新的进展，但其确切的机理还需要进一步阐明。

随着分子生物及基因技术的发展，新的基因和蛋白还会被发现，这将会为垂体腺瘤的诊断及治疗开创新的天地。

【关键词】垂体瘤；发病机制；研究进展【中图分类号】R736.4 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）18-0016-03The research progress of the pathogenesis of pituitary adenomas Shi Yang, Zhang Qiujuan (corresponding author).Yueyang Combine Traditional Chinese and Western Medicine Hospital Affiliatedto Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200437, China 【Abstract】 The pathogenesis of pituitary adenomas and complex, is controlled by multiple genes and a variety of pathological factors. Due to many factors, various regulatory mechanism is complicated, so although in recent years, the medical community for the molecular mechanism of pituitary adenoma was carried out by a large amount of research work, and many new progress has been made, but the exact mechanism still need to be further elucidated. With the development of molecular biology and gene technology, the new gene and the protein will be found, it will be for the diagnosis and treatment of pituitary adenoma start a new heaven and earth.【Key words】Of pituitary adenoma; The pathogenesis of; The research progress 垂体腺瘤是一种特殊的颅内肿瘤，较常见，约占颅内肿瘤的10%～15%[1-2]。

神经肽Y及其受体在实验性大鼠垂体腺瘤中的表达陈来照马景鑑【摘要】目的研究神经肽Y及其受体在实验大鼠垂体腺瘤中的表达，探索NPY在垂体腺瘤形成过程中的作用。

方法雌性Wistar大鼠40只，通过腹腔注射雌激素的方法建立大鼠垂体腺瘤模型，在此基础上采用放射免疫法测定大鼠血浆NPY的浓度，应用免疫组化、免疫电镜和逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）的方法分别研究大鼠垂体中NPY及其受体的表达。

结果（1）实验组大鼠垂体符合垂体腺瘤的诊断标准；（2）免疫组化和RT-PCR研究表明，在实验组大鼠垂体腺瘤中NPY及其Y1R和Y2R的基因表达水平明显低于对照组垂体。

（3）免疫电镜显示NPY阳性颗粒主要位于腺垂体细胞的内分泌颗粒中。

结论通过雌激素诱导Wistar大鼠，可以成功建立垂体腺瘤动物模型；实验组大鼠垂体腺瘤中NPY 及其受体的表达下调可能与肿瘤的发生有关。

【关键词】大鼠；垂体腺瘤；神经肽Y；受体。

Expression of neuropeptide Y (NPY) as well as its receptors in estrogen-induced pituitary adenoma in rats CHEN Lai-zha o﹡, MA Jing-jian.﹡Department of Neurosurgery, First hospital，Shan Xi Medical University, TanYuan 030001, China。

【Abstract】Objective The aim of this study was to explore the expression of neuropeptide Y as well as its receptors in estrogen-induced pituitary tumors of Wistar rats, to investigate their roles in pituitary tumorigenesis. Methods 40 female Wistar rats were divided randomly into experimental and control groups. The rats were induced with estradiol benzoate by peritoneal injection in experimental group. The expression of NPY as well as its receptors in pituitary glands was also detected by immunohistochemical analysis and semi-quantitative reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR). Some pituitary tissues were also examined using immuno-electron microscopy in order to study the distribution of NPY at the subcellar level. Results (1) In experimental group, significant increases in pituitary weight were noted three months after peritoneal injection of estrogen. The serum prolactin基金项目：国家自然科学基金资助项目（30471772）作者单位：030001 太原，山西医科大学第一医院神经外科（陈来照），天津医科大学总医院神经外科（马景鑑）通讯作者：陈来照(E-mail：chenlaizhao@)concentration also increased sharply. (2) The expression level of NPY in pituitary of experimental groups were significantly lower compared to that of control group (P <0.001). RT-PCR detection also indicated that the gene expression of Y1 and Y2 recepors were decreased in the pituitary tumors (P<0.001). (3) Immuno-electron microscopy examination demonstrated that positive NPY staining with a high density of gold particles located mainly in the secretory granulas. Conclusion These data suggest that chronic treatment with estrogen can result in pituitary adenoma in female Wistar rats. Eexpression of NPY as well as its receptors (Y1R and Y2R) was decreased by estrogen in the pituitary glands, with possible involvement in estrogen induced pituitary tumorigenesis in rats.【Key words】Rat pituitary adenoma model; Neuropeptide Y; Receptor;垂体瘤发病机制十分复杂，目前认为垂体瘤发生是多种因素共同参与的病理过程。

雌激素诱发大鼠垂体腺瘤模型的实验研究的开题报
告
标题：雌激素诱发大鼠垂体腺瘤模型的实验研究
背景：垂体腺瘤是一种常见的神经内分泌肿瘤，常常导致内分泌失调和眼球运动障碍。

雌激素曾被认为是导致垂体腺瘤发生的致瘤因素之一。

然而，雌激素诱发大鼠垂体腺瘤的研究还比较有限。

因此，本研究旨在建立一种雌激素诱发大鼠垂体腺瘤的模型，以便进一步研究雌激素在垂体腺瘤发生中的作用。

方法：选取40只雄性Wistar大鼠，随机分成两组，每组20只。

实验组和对照组分别注射雌激素和生理盐水，注射剂量为每天2毫克/公斤体重，注射持续4周。

在注射期间，每周测量一次鼠体重和血液生化指标，包括血糖、血脂、肝功能和肾功能等指标。

注射结束后，对实验组和对照组的大鼠进行MRI检查，并取下垂体腺进行病理学检查和雌激素受体的免疫组化检测。

预期结果：预计实验组大鼠的垂体腺出现病变，可能包括垂体腺瘤和垂体增生等。

MRI检查可以明确病变范围和大小，并进行初步鉴别诊断。

病理学检查和免疫组化检测可以用于确定病变类型和表型，以及评估雌激素受体在病变发生和发展中的作用。

结论：建立雌激素诱发大鼠垂体腺瘤模型可以为进一步研究垂体腺瘤的发生机制和治疗提供重要的实验依据。

同时，对于了解雌激素在垂体腺瘤发生中的作用也具有一定的指导意义。

肿瘤实验动物模型的建立及应用研究进展
万继英;韩庶勇
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2009(015)019
【摘要】实验动物模型是人类肿瘤的复制品,可分为自发瘤模型、诱导模型、移植模型和转基因动物模型,实验动物模型与其模拟的人类肿瘤在分子、组织学以及生物学特性方面有许多共同性,可以用于肿瘤发病机制研究、肿瘤治疗药物的筛选以及肿瘤的基因治疗.本文对肿瘤实验动物模型的建立及其临床应用进展予以综述.【总页数】3页(P2959-2961)
【作者】万继英;韩庶勇
【作者单位】山东省单县东大医院病理科,山东,单县,274300;山东省单县东大医院病理科,山东,单县,274300
【正文语种】中文
【中图分类】R73.354
【相关文献】
1.肿瘤局部湿热治疗乳腺癌实验动物模型的建立及意义 [J], 周涯;徐林;任社华;张明;汤贤英
2.眼肿瘤眼眶病中常见实验动物模型研究进展 [J], 李金茹
3.眼肿瘤眼眶病中常见实验动物模型研究进展 [J], 李金茹;马建民;;
4.肝纤维化实验动物模型造模方法及应用研究进展 [J], 冯英巧;杨元生;崔淑兰;陈
垦;王晖
5.卵巢肿瘤动物模型建立及应用研究进展 [J], 李大鹏
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预测肿瘤药物临床试验效果的动物模型新进展余飞;丁慧【期刊名称】《中国比较医学杂志》【年(卷),期】2015(000)006【摘要】基于人体试验的实际应用及伦理方面的考虑，合适的动物模型对于肿瘤药物研发至关重要。

制药公司和研究机构在肿瘤治疗新药的开发过程中消耗大量资源，最佳动物体内模型的选择可以改进或缩短研发进程。

在技术复杂性方面，肿瘤遗传工程小鼠模型（ GEMM）已逐步完善，并且GEMM能够准确重建人类肿瘤的同源发生，为加快肿瘤药物的开发提供机遇。

本文主要综合比较预测肿瘤药物临床试验效果的不同类型动物模型，探讨其优劣，并对体内模型的评估方法及与临床转化等进行简述，为肿瘤药物临床前试验提供参考。

%Due to practical and ethical concerns associated with human experiments, animal models have been essential in cancer research.Vast resources are expended during the development of new cancer therapeutics, and selection of optimal in vivo models should improve this process.Genetically engineered mouse models ( GEMM) of cancer have progressively improved in technical sophistication and, accurately recapitulating the human cognate condition, have provided opportunities to accelerate the development of cancer drugs.In this article we consider the different types of animal models used for predicting the results of clinical trials of cancer drugs, and discuss the strengths and weaknesses of each in this regard.In addition, the methods of predicting in vivo models and clinical translation are discussed.【总页数】6页(P65-69,70)【作者】余飞;丁慧【作者单位】南京大学医学院附属鼓楼医院，南京 210008;南京大学医学院附属鼓楼医院，南京 210008【正文语种】中文【中图分类】R-33【相关文献】1.新冠肺炎疫情下抗肿瘤药物临床试验现状与紧急应对策略 [J], 刘小保; 高素彬; 衡建福; 刘洋; 杨农; 李坤艳; 王静; 肖亚洲2.新冠肺炎疫情下抗肿瘤药物临床试验中受试者访视管理的紧急应对 [J], 蒋云; 刘小保; 汤清涛; 杨农; 黄钢; 王静; 李坤艳3.某院抗肿瘤药物临床试验方案偏离的回顾性研究 [J], 叶丽君;蔡淑帆;林能明;王飞4.通过基于风险评估统计模型的中心化监查优化抗肿瘤药物临床试验质量管理 [J], 胡劲;徐炎;周高超;殷悦;金迪蒂5.影像组学在抗肿瘤药物临床试验疗效评估中的应用和挑战 [J], 李佳铮;唐磊因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

肿瘤动物模型的建立及应用肿瘤动物模型是一种在动物体内模拟人类肿瘤发展过程的实验模型，被广泛用于肿瘤的病理生理学、分子生物学、药理学等研究。

通过建立肿瘤动物模型，可以加深对肿瘤的发生、发展、转移和抑制机制的了解，同时也可以评估新药物及治疗策略的有效性。

下面将探讨肿瘤动物模型的建立及应用。

首先，肿瘤动物模型的建立是一个复杂而具有挑战性的过程。

一般来说，肿瘤动物模型的建立可以分为自发性肿瘤模型和人工诱导肿瘤模型两种类型。

自发性肿瘤模型主要是利用动物自身遗传倾向或环境诱导等因素，在动物体内自发产生肿瘤。

比如在家养动物中，很多小鼠和家兔由于遗传因素或者饮食、环境等长期暴露，会自发产生肿瘤。

这种模型更接近人类肿瘤的发展过程，但是其建立的可控性和可重现性较差，需要耗费大量的时间和经费。

人工诱导肿瘤模型则是通过外界的干预手段，比如化学药物、辐射等方式，直接在动物体内诱导肿瘤的产生。

这类模型具有较好的可控性和可重现性，可以更好地满足科研实验的需要。

常用的人工诱导肿瘤模型包括移植肿瘤模型、化学诱导模型、基因编辑模型等。

其次，肿瘤动物模型的应用范围非常广泛。

一方面，肿瘤动物模型可以用于研究肿瘤的发生机制和发展过程。

比如，利用肿瘤动物模型可以深入探究各种致癌物质或致癌基因对肿瘤发生的影响，分析肿瘤细胞的生物学特性和转移能力等。

通过模拟肿瘤的生长形态，可以更好地了解肿瘤细胞的生理活动和分子机制，为探寻肿瘤治疗策略提供理论依据。

另一方面，肿瘤动物模型还可以用于筛选和评估抗肿瘤药物。

通过向肿瘤动物模型中输入肿瘤细胞或移植肿瘤组织，可以评估新药物对肿瘤生长的抑制效果，了解药物的毒副作用、适应症等。

这种通过体内实验评估药物疗效和安全性的方法，大大提高了新药物研发的效率和成功率。

此外，肿瘤动物模型还被广泛用于研究肿瘤的诊断和预后指标、肿瘤免疫治疗、基因治疗等领域。

通过模拟肿瘤动物模型，可以更好地理解和验证这些新技术和新疗法在肿瘤治疗中的应用。

垂体生长激素腺瘤基因治疗的动物实验研究马驰原;卢亦成;骆纯;任常春;朱景德;顾健人【期刊名称】《中国微侵袭神经外科杂志》【年(卷),期】2004(9)10【摘要】目的利用GE7系统介导的生长激素启动子调控毒性基因治疗裸鼠垂体生长激素腺瘤,评价该系统的治疗效果.方法构建GE7系统介导的生长激素启动子调控基因治疗系统,对垂体生长激素腺瘤裸鼠模型进行治疗,并观察其治疗效果.结果治疗组裸鼠肿瘤体积缩小,而各对照组肿瘤体积均有不同程度的增加;基因治疗后荷瘤裸鼠生存期超过120 d,明显超过对照组的40 d左右(P＜0.01).结论GE7系统介导的生长激素启动子调控自杀基因治疗系统能有效治疗垂体腺瘤动物模型.【总页数】4页(P455-458)【作者】马驰原;卢亦成;骆纯;任常春;朱景德;顾健人【作者单位】中国人民解放军第二军医大学长征医院神经外科,上海,200003;中国人民解放军第二军医大学长征医院神经外科,上海,200003;中国人民解放军第二军医大学长征医院神经外科,上海,200003;上海市肿瘤研究所癌基因及相关基因国家重点实验室,上海,200032;上海市肿瘤研究所癌基因及相关基因国家重点实验室,上海,200032;上海市肿瘤研究所癌基因及相关基因国家重点实验室,上海,200032【正文语种】中文【中图分类】R739.41【相关文献】1.人生长激素启动子调控TNF-α表达载体的构建及体外靶向基因治疗垂体生长激素腺瘤 [J], 田锋;钱海利;林晨;王任直2.垂体生长激素腺瘤靶向性基因治疗系统的构建及实验研究 [J], 马驰原;卢亦成;任常春;朱景德;顾健人3.神经内镜辅助经蝶显微手术对分泌生长激素的脑垂体腺瘤患者生长激素及预后的影响 [J], 何润之;王振海;孔世奇;王浩4.经蝶入路垂体腺瘤切除术对垂体生长激素腺瘤糖耐量状态的影响 [J], 李一琳;张硕;郭晓鹏;高路;连伟;王任直;幸兵5.醋酸兰瑞肽辅助伽玛刀治疗生长激素型垂体腺瘤的临床疗效及对生长激素和胰岛素样生长因子1水平的影响 [J], 吴高峰; 唐轶; 廖鸿飞; 梁文能; 熊艳丽因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

垂体泌乳素腺瘤的动物模型和发病机制研究进展王雄ꎬ马莉ꎬ吴金虎(武汉大学附属同仁医院武汉市第三医院药学部ꎬ武汉４３００６０)㊀㊀ＤＯＩ:１０ ３９６９/ｊ ｉｓｓｎ １００６￣２０８４ ２０２０ ０２ ０１２基金项目:国家自然科学基金青年基金项目(８１６０３３５２)ꎻ湖北省科技计划项目(２０１７ＣＦＢ１２５)ꎻ武汉市医学科研项目(ＷＺ１６Ａ１０)通信作者:吴金虎ꎬＥｍａｉｌ:ｗｕｊｉｎｈｕｙｘ＠１６３.ｃｏｍ中图分类号:Ｒ７３６.４㊀㊀㊀㊀㊀文献标识码:Ａ㊀㊀㊀㊀㊀文章编号:１００６￣２０８４(２０２０)０２￣０２６９￣０５㊀㊀摘要:垂体泌乳素腺瘤是一种常见的脑垂体肿瘤ꎬ对人类生殖健康产生了极大的危害ꎮ目前ꎬ垂体泌乳素腺瘤的动物模型主要有雌激素诱发模型㊁转基因动物模型㊁可移植性模型和自发性模型等ꎬ为研究泌乳素腺瘤的发病机制提供了有利的工具ꎬ但均存在不足ꎻ且垂体泌乳素腺瘤的发病机制尚不完全清楚ꎬ主要的理论有雌激素/受体机制㊁基因的异常表达以及细胞因子㊁受体和信号通路的异常调节㊁微ＲＮＡ的调控等ꎬ严重制约了临床治疗药物的研发ꎮ因此ꎬ为了更好地治疗垂体泌乳素腺瘤ꎬ亟待研发出泌乳素腺瘤的精确动物模型并探究其发病机制ꎮ关键词:泌乳素腺瘤ꎻ动物模型ꎻ发病机制ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｏｆＡｎｉｍａｌＭｏｄｅｌｓａｎｄＰａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＰｒｏｌａｃｔｉｎｏｍａｓＷＡＮＧＸｉｏｎｇꎬＭＡＬｉꎬＷＵＪｉｎｈｕＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｙꎬｔｈｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＴｏｎｇｒｅｎＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＷｕｈａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ/ＷｕｈａｎＴｈｉｒｄＨｏｓｐｉｔａｌꎬＷｕｈａｎ４３００６０ꎬＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ:ＷＵＪｉｎｈｕꎬＥｍａｉｌ:ｗｕｊｉｎｈｕｙｘ＠１６３.ｃｏｍＡｂｓｔｒａｃｔ:Ｐｒｏｌａｃｔｉｎｏｍａｓｉｓａｃｏｍｍｏｎｐｉｔｕｉｔａｒｙａｄｅｎｏｍａꎬｗｈｉｃｈｈａｓｇｒｅａｔｄａｍａｇｅｏｎｈｕｍａｎｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅｈｅａｌｔｈ.Ａｔｐｒｅｓｅｎｔꎬｔｈｅｒｅａｒｅａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓｏｆｐｒｏｌａｃｔｉｎｏｍａｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇｅｓｔｒｏｇｅｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄｍｏｄｅｌꎬｔｒａｎｓｇｅｎｉｃａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌꎬｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｂｌｅａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌａｎｄｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｍｏｄｅｌꎬｗｈｉｃｈｐｒｏｖｉｄｅｕｓｅｆｕｌｔｏｏｌｓｆｏｒｓｔｕｄｙｉｎｇｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｐｒｏｌａｃｔｉｎｏｍａꎬｂｕｔｔｈｅｙａｌｌｈａｖｅｓｏｍｅｓｈｏｒｔｃｏｍｉｎｇｓ.Ｔｈｅｍａｉｎｅｘｉｓｔｉｎｇｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｔｈｅｏｒｉｅｓｉｎｃｌｕｄｅｅｓｔｒｏｇｅｎ/ｒｅｃｅｐｔｏｒｍｅｃｈａｎｉｓｍꎬａｂｎｏｒｍａｌｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎꎬａｂｎｏｒｍａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｃｙｔｏｋｉｎｅｓꎬｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓꎬａｎｄｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｍｉＲＮＡꎬｂｕｔｔｈｅｐａｔｈｏ￣ｇｅｎｅｓｉｓｏｆｐｉｔｕｉｔａｒｙｐｒｏｌａｃｔｉｎｏｍａｉｓｎｏｔｆｕｌｌｙｕｎｄｅｒｓｔｏｏｄꎬｗｈｉｃｈｓｅｒｉｏｕｓｌｙｒｅｓｔｒｉｃｔｓｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｄｒｕｇｓ.Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅꎬｉｎｏｒｄｅｒｔｏｂｅｔｔｅｒｔｒｅａｔｐｒｏｌａｃｔｉｎｏｍａｓꎬｉｔｉｓｕｒｇｅｎｔｔｏｄｅｖｅｌｏｐｔｈｅｐｒｅｃｉｓｅａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓａｎｄｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＰｒｏｌａｃｔｉｎｏｍａｓꎻＡｎｉｍａｌｍｏｄｅｌꎻＰａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ㊀㊀垂体瘤是常见的颅内肿瘤ꎬ占颅内肿瘤发病率的１５％ꎬ泌乳素腺瘤是最易发生的垂体瘤ꎬ在各种类型的垂体肿瘤中ꎬ泌乳素腺瘤的所占比例高达６７％[１]ꎮ泌乳素腺瘤是发生于垂体前叶的泌乳素上皮细胞肿瘤ꎬ是由泌乳素细胞瘤分泌过量泌乳素而导致的神经内分泌相关疾病ꎮ根据肿瘤的大小ꎬ可分为微腺瘤(直径<１ｃｍ)㊁大腺瘤(直径为１~３ｃｍ)和巨大腺瘤(直径>３ｃｍ)ꎻ按其侵袭性ꎬ有侵袭性腺瘤和非侵袭性腺瘤之分ꎮ泌乳素腺瘤典型的临床表现为:女性闭经㊁溢乳㊁高泌乳素血症㊁不育等ꎻ男性乳房发育㊁性功能减退㊁阳痿等ꎻ另外ꎬ侵袭性的肿瘤还会侵犯周围神经结构和组织而引起其他的症状和病变ꎮ目前ꎬ国内治疗药物仅有溴隐亭一种ꎬ溴隐亭治疗效果显著ꎬ但价格昂贵ꎬ且存在一定的不良反应(如胃肠道反应)ꎬ剂量较大时可有眩晕㊁直立性低血压㊁头痛㊁瞌睡及便秘等ꎻ２０％的泌乳素腺瘤患者经溴隐亭治疗后出现耐药现象ꎬ对溴隐亭耐药或对其不良反应不耐受的患者ꎬ尚无替代治疗药物[２￣３]ꎮ近年来ꎬ垂体泌乳素腺瘤的研究取得了一定进展ꎬ但其发病机制目前尚不完全清楚ꎬ同时临床治疗药物也有限ꎮ现就垂体泌乳素腺瘤动物模型和发病机制的研究进展予以综述ꎮ１㊀垂体泌乳素腺瘤的动物模型１.１㊀雌激素诱发垂体瘤模型㊀雌激素诱发垂体瘤是目前最常用的垂体泌乳素腺瘤造模方法ꎬ造模时间较短ꎬ费用较低ꎬ模型稳定可靠ꎮ切除雌性大鼠卵巢后ꎬ通过摄入外源性雌激素使垂体泌乳素腺瘤生长ꎬ此模型与人类泌乳素腺瘤高度相似ꎬ便于探索疾病的发病机制ꎮ雌激素诱发垂体瘤模型使用的大鼠品系主要有Ｆ３４４(ｆｉｓｃｈｅｒ３４４)[３]大鼠和Ｗｉｓｔｅｒ(ｗｉｓｔａｒ￣ｆｕｒｔｈ)[４]大鼠ꎬＢＮ(ｂｒｏｗｎｎｏｒｗａｙ)大鼠和Ｈｏｌｔｚｍａｎ大鼠难以通过此方法成功造模[５]ꎬ主要原因可能是不同品系大鼠对雌激素敏感性存在一定的差异ꎮ其中ꎬ给予雌激素诱导几周后ꎬＦ３４４大鼠腺体异常增长ꎬ血清泌乳素水平也显著增高[３]ꎮＦ３４４品系大鼠对雌激素敏感ꎬ造模周期较短ꎬ模型较稳定ꎬ一般情况下选择此品系大鼠进行造模ꎮ１.２㊀转基因动物垂体瘤模型㊀近年来ꎬ随着分子生物学的迅速发展ꎬ对泌乳素腺瘤的分子生物学研究也逐渐深入ꎮ研究发现ꎬ内分泌类肿瘤形成的根本原因可能是基因突变的结果[６]ꎬ垂体泌乳素腺瘤的形成与许多基因的调控相关[７]ꎮ目前开发的转基因模型制备方法是利用ＣＲＩＳＰＲ/Ｃａｓ系统将小鼠的某个基因敲除或将某个基因敲入特定的ＤＮＡ区域ꎬ然后通过直接显微注射获得目标模型动物[８￣９]ꎮ这是目前基因工程应用中的一种最简便㊁可靠㊁高效的造模方法ꎬ在特定基因对肿瘤影响的研究中十分有效ꎮＳｅｒｕｇｇｉａ和Ｍｏｎｔｏｌｉｕ[１０]研究证实ꎬ多巴胺Ｄ２基因敲除小鼠可用于制备稳定可靠的泌乳素腺瘤模型ꎮＲｅｃｏｕｖｒｅｕｘ等[１１]通过用胚胎干细胞中Ｄ２基因靶向诱导雌性Ｄｒｄ２－/－小鼠ꎬ然后与野生型的雄性小鼠交配来进行扩繁ꎬ通过对小鼠的基因组ＤＮＡ进行聚合酶链反应来鉴定Ｄｒｄ２＋/＋㊁杂合子和Ｄｒｄ２－/－的小鼠ꎬ这种模型通常在动物在８月龄时使用ꎬ此时Ｄｒｄ２－/－雌性小鼠垂体增生ꎬ腺瘤形成ꎮ１.３㊀可移植性垂体瘤模型㊀近年来ꎬ可移植性肿瘤模型的发展越来越成熟ꎮ目前ꎬ可移植垂体瘤模型按移植部位主要分为皮下移植㊁肾囊内移植和颅内移植３类[２]ꎮ主要是将供体肿瘤组织或经原代培养的肿瘤细胞移植到受体体内ꎬ并保证肿瘤正常生长ꎮ可移植性肿瘤模型受体无需雌激素诱导ꎬ肿瘤可在受体内生长迅速ꎬ便于实验观察分析ꎮＭｉｓｓａｌｅ等[１２￣１３]成功将人类泌乳素腺瘤细胞移植到裸鼠皮下ꎬ但未进行后续稳定性研究ꎮ可移植性肿瘤模型与人类泌乳素腺瘤有一定的差别ꎬ且并非所有雌激素诱发的垂体瘤都有可移植性[１３]ꎬ故仍需探索更加优良的可移植瘤模型ꎮ１.４㊀自发性垂体瘤模型㊀动物自发性垂体瘤与人类泌乳素腺瘤较相似ꎬ但发生率较低ꎬ造模周期较长ꎮ研究发现ꎬ一些小鼠(Ｃ３Ｈ)和大鼠(ＳＤ)可产生自发性垂体瘤ꎬＷｉｓｔａｒ大鼠也可产生自发性垂体瘤ꎬ但存在性别和年龄差异ꎬ雌性较雄性大鼠肿瘤发生率高ꎬ年龄越大肿瘤的发生率越高ꎬ但总体发生率较低ꎬ５０周龄以下Ｗｉｓｔａｒ大鼠几乎不发病[１４]ꎮ其他品系大鼠自发垂体瘤的发生率很低ꎬＦ３４４大鼠自发性垂体瘤发生率为２０.５％ꎬＣＤ￣１大鼠的发生率为１.１％[１５￣１６]ꎮ故自发性垂体肿瘤模型虽具有一定优势ꎬ但构建周期较长ꎬ垂体瘤发生率较低ꎬ且不便观察ꎬ目前较少应用ꎮ２㊀垂体泌乳素腺瘤的发病机制泌乳素腺瘤发生于垂体前叶ꎬ垂体前叶整合了控制甲状腺㊁肾上腺等生殖和生长功能的激素信号通路ꎮ垂体通过促进激素分泌调控内环境的稳态ꎬ但所获得的垂体信号也会引起塑形的垂体生长反应ꎬ包括功能性垂体细胞发育不良㊁过度增生和腺瘤形成等[１７]ꎮ目前泌乳素腺瘤的发病机制尚不完全清楚ꎬ主要有几种理论假设ꎬ包括雌激素/受体机制㊁基因的异常表达以及细胞因子㊁受体和信号通路的异常调节㊁微ＲＮＡ(ｍｉｃｒｏＲＮＡꎬｍｉＲＮＡ)的调控等ꎮ２.１㊀雌激素/受体机制㊀雌激素可直接穿越细胞核膜ꎬ与相应的核受体结合ꎬ形成二聚体作用于靶基因ꎬ启动或修饰基因转录ꎬ上调相关基因表达ꎮＧＨ３/Ｂ６/Ｆ１０细胞膜雌激素受体(ｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒꎬＥＲ)丰富ꎬ给予１０ｎｍｏｌ/Ｌ雌激素则细胞内钙离子水平增加ꎻ１ｐｍｏｌ/Ｌ和１ｎｍｏｌ/Ｌ雌激素即可引发细胞中泌乳素的释放ꎬ且雌二醇和己烯雌酚尚能够激活胞外信号调节激酶(ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌ￣ｒｅｇｕｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅꎬＥＲＫ)及与ＥＲＫｓ激活相关的通路[ＥＲ㊁表皮生长因子受体㊁膜组织化㊁磷脂酰肌醇￣３￣激酶(ｐｈｏｓ￣ｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ３￣ｋｉｎａｓｅꎬＰＩ３Ｋ)㊁Ｓｒｃ激酶][１８]ꎮ２.２㊀基因的异常表达㊀环境因素和遗传因素共同导致肿瘤的发生ꎬ其中基因的异常表达与人类肿瘤的发生息息相关ꎮ在细胞的生长增殖中ꎬ原癌基因和抑癌基因的调控非常重要ꎮ２.２.１㊀与泌乳素腺瘤相关的原癌基因㊀癌基因活化使细胞发生数量或结构上的变化ꎬ导致细胞癌变ꎬ主要活化途径有获得启动子与增强子㊁染色体异位㊁基因扩增和点突变ꎮ实验证明ꎬ垂体瘤转化基因(ｐｉｔｕｉｔａｒｙｔｕｍｏｒ￣ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｅｎｅꎬＰＴＴＧ)在大鼠正常垂体组织中不表达ꎬ但在雌激素成功诱导大鼠泌乳素腺瘤中高表达ꎬ并在体外培养的泌乳素腺瘤细胞中高表达ꎬ表明异常表达ＰＴＴＧ基因与泌乳素腺瘤的产生有较大的相关性[３]ꎮ并且ꎬ功能性人类泌乳素腺瘤也表达ＰＴＴＧ[１９]ꎬ意味着人类泌乳素腺瘤中也存在特异性表达的原癌基因ꎮ目前与ＰＴＴＧ基因相关的泌乳素腺瘤发生机制有以下推测:①ＰＴＴＧ与ｍｙｃ家族的ｃ￣ｍｙｃ癌基因启动子结合后激活ꎬ从而使细胞无限增殖导致肿瘤的产生[１８]ꎻ②ＰＴＴＧ基因可诱导成纤维细胞生长因子(ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬＦＧＦ)的分泌ꎬＦＧＦ可促进肿瘤血管的形成ꎬ进而导致肿瘤发生[２０￣２１]ꎻ③ＰＴＴＧ基因调控区发生点突变使其表达水平异常ꎬ从而导致细胞增殖等一系列变化[２２￣２３]ꎮ２.２.２㊀与泌乳素腺瘤相关的抑癌基因㊀抑癌基因也称为肿瘤抑制基因ꎬ这类基因发生突变㊁缺失或失活时会导致肿瘤的发生ꎮＺｈｏｕ等[２４]研究表明ꎬ与垂体肿瘤有关的多种肿瘤抑制基因可基于它们与肿瘤抑制基因Ｒｂ或ｐ５３的相互作用而被分成ｐ５３组和Ｒｂ组ꎻｐ５３蛋白质是一种转录因子ꎬ由ｐ５３基因编码形成ꎬ控制细胞周期的启动ꎬ若其失活或突变ꎬ将引起细胞的不断增殖而形成肿瘤ꎬ而ｐ５３组与泌乳素腺瘤相关的抑癌基因包括ＭＥＧ３(ｍａｔｅｒｎａｌｌｙｅｘｐｒｅｓｓｅｄ３)㊁６￣氧￣甲基鸟嘌呤￣ＤＮＡ甲基转移酶㊁多型性腺瘤基因样蛋白１㊁Ｒａｓ相关区域家族１基因㊁Ｒａｓ相关区域家族３基因和细胞因子信号抑制分子１ꎮＲｂ是视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白ꎬ由Ｒｂ基因编码形成ꎬＲｂ基因是人类克隆成功的第一个抗癌基因ꎻＲｂ组与泌乳素腺瘤相关的抑癌基因包括细胞周期依赖性激酶抑制基因２Ａ㊁细胞周期依赖性激酶抑制基因２Ｂ㊁细胞周期依赖性激酶抑制基因２Ｃ㊁视网膜母细胞瘤基因１㊁骨形态发生蛋白４㊁钙黏蛋白１㊁钙黏蛋白１３㊁生长停滞和ＤＮＡ损伤可诱导蛋白β㊁生长停滞和ＤＮＡ损伤可诱导蛋白４５ｇ㊁芳烃受体相互作用蛋白和多发性内分泌腺瘤致病因子１(ｍｕｌｔｉｐｌｅｅｎｄｏｃｒｉｎｅｎｅｏｐｌａｓｉａ１ꎬＭＥＮ１)等[２３]ꎮ其中ｐ５３组肿瘤抑制基因ＭＥＧ３在垂体中发挥着重要的作用ꎬＣｈｕｎｈａｒｏｊｒｉｔｈ等[２５]研究发现ꎬｐ５３的灭活完全消除了ＭＥＧ３的肿瘤抑制ꎬ表明ＭＥＧ３肿瘤抑制由ｐ５３介导ꎮＲｂ组的ＭＥＮ１基因也是一种与泌乳素腺瘤相关的肿瘤抑制基因ꎬ该基因编码蛋白质ｍｅｎｉｎꎬＷａｌｌｓ等[２６]研究表明ꎬＭＥＮ１基因过表达在体外抑制了细胞增殖ꎮ２.２.３㊀垂体特异性转录因子１(ｐｉｔｕｉｔａｒｙｓｐｅｃｉｆｉｃｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒꎬＰｉｔ￣１)㊀Ｐｉｔ￣１是垂体中转录因子ＰＯＵｈｏｍｅｏｄｏｍａｉｎ家族成员ꎬ是３种垂体前叶细胞(即亲躯体细胞㊁泌乳素细胞以及甲状腺激素释放激素细胞)正常生长所必需的ꎬ对生长激素(ｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅꎬＧＨ)㊁泌乳素㊁甲状腺刺激素亚基的表达以及甲状腺激素受体㊁ＧＨ释放激素受体和Ｐｉｔ￣１自身表达均十分必要ꎻ实时荧光定量聚合酶链反应显示ꎬ人泌乳素腺瘤中Ｐｉｔ￣１的表达增高[２７]ꎮ大鼠Ｐｉｔ￣１蛋白由２７３个氨基酸组成ꎬ包含Ｎ端转录激活区和ＰＯＵ区ꎬＮ端转录激活区负责Ｐｉｔ￣１蛋白对于靶基因的转录激活ꎬＰＯＵ区由ＰＯＵ特异区和ＰＯＵ源区组成ꎬ负责与靶基因的特异性结合ꎻ雌激素通过上调其受体和刺激Ｐｉｔ￣１基因表达来增强泌乳素基因表达ꎬ诱发促性腺激素细胞转化为泌乳素细胞ꎬ致大鼠泌乳素细胞中泌乳素表达增高以及高泌乳素血症[２８]ꎮ在体内条件下ꎬ存在依赖雌激素的ＥＲ与Ｐｉｔ￣１蛋白的物理结合ꎬ且这种相互作用在调控泌乳素基因表达中发挥着重要作用ꎮ在泌乳素垂体瘤细胞中ꎬ蛋白质合成抑制剂放线菌酮可阻断复合物合成ꎬ减少雌激素激活的泌乳素基因表达ꎬ表明辅助蛋白因子参与了ＥＲ￣Ｐｉｔ￣１复合物形成及随后的促泌乳素基因激活[２９]ꎮ２.３㊀细胞因子调节㊀细胞因子被分为生长因子㊁炎症因子㊁肿瘤坏死因子等ꎮ体内的这些细胞因子通过各种自分泌或旁分泌的方式发挥作用ꎬ对人体生理功能产生重要的调节作用ꎮ研究发现ꎬ与泌乳素腺瘤相关的生长因子有很多ꎬＦＧＦ与血管生成相关ꎬ其中ＦＧＦ￣２及ＦＧＦ￣４均在泌乳素阳性垂体腺瘤中被发现ꎻ血管内皮生长因子在侵袭性泌乳素腺瘤中高水平表达ꎬ可能与肿瘤新生血管有关[１９]ꎮＰＴＴＧ可以促进ＦＧＦ和血管内皮生长因子的表达而诱导肿瘤血管的形成[２０]ꎮ骨形态发生蛋白４是转化生长因子￣β家族成员之一ꎮ研究表明ꎬ骨形态发生蛋白４在雌激素诱发大鼠垂体泌乳素腺瘤及人类垂体泌乳素腺瘤中均过度表达ꎬ并可通过与ＥＲ的相互作用促进泌乳素分泌及泌乳素细胞增殖[３０]ꎮ２.４㊀受体调控机制㊀多巴胺Ｄ２受体敲除的小鼠可形成泌乳素腺瘤ꎬ但具体的发病机制尚不明确[１０]ꎮ多巴胺受体是含７个跨膜区域的Ｇ蛋白偶联受体家族ꎬ可将胞外刺激转导入细胞内ꎮＧ蛋白的调节亚基Ｇαｉ可抑制腺苷酸环化酶ꎬ使环腺苷酸(ｃｙｃｌｉｃａｄｅｎｏｓｉｎｅｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅꎬｃＡＭＰ)产生减少ꎬ进而使蛋白激酶Ａ减少ꎬ蛋白激酶Ａ可催化ｃＡＭＰ应答元件结合蛋白(ｃＡＭＰ￣ｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅｍｅｎｔｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎꎬＣＲＥＢ)丝氨酸残基磷酸化ꎬ从而激活Ｐｉｔ￣１[３１]ꎮ而Ｐｉｔ￣１是ＧＨ和泌乳素表达所必需的转录因子ꎬＰｉｔ￣１的启动子包括１个Ｐｉｔ￣１结合位点和２个ＣＲＥＢ结合位点[３２￣３４]ꎮ因此ꎬＣＲＥＢ磷酸化水平的改变可使ＧＨ和泌乳素基因的转录水平发生变化ꎬ进而导致泌乳素生成增加ꎮ２.５㊀细胞信号通路调控机制㊀目前与泌乳素腺瘤发生相关的信号通路包括:ＰＩ３Ｋ/蛋白激酶Ｂ(ｐｒｏ￣ｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＢꎬＰＫＢ/Ａｋｔ)信号通路或Ｒａｓ/ＥＲＫ信号通路的持续激活ꎬ能使敏感的细胞转化为肿瘤细胞ꎮ有研究通过泌乳素腺瘤与正常垂体组织比较发现ꎬ垂体泌乳素腺瘤细胞中ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ信号通路在最初的级联反应中被上调ꎬＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ和Ｒａｓ/ＥＲＫ信号通路通过酪氨酸激酶受体被激活ꎬ导致细胞周期抑制蛋白失活ꎬ从而导致细胞过度增殖ꎬ而信号通路的异常和通路之间的相互作用可能在垂体泌乳素腺瘤发生的初始阶段发挥重要作用[３５]ꎻＷｎｔ/β联蛋白(β￣ｃａｔｅｎｉｎ)信号通路ꎬ氟维司群是一种ＥＲ拮抗剂ꎬ可通过Ｗｎｔ/β￣ｃａｔｅｎｉｎ信号通路抑制垂体瘤ＭＭＱ细胞的增殖和泌乳素的分泌[３６]ꎮ２.６㊀ｍｉＲＮＡ的调控机制㊀ｍｉＲＮＡ是一类非编码ＲＮＡꎬ在转录后可调节大量基因的表达ꎬ在许多细胞过程中起着重要的作用ꎮ目前ꎬ在肿瘤的研究中对肿瘤所涉及的ｍｉＲＮＡ的研究十分重视ꎬ也取得了很多重大的进展ꎮ对垂体泌乳素腺瘤相关的ｍｉＲＮＡ的探索也取得了一定成就ꎬ它将作为一种新型的生物标志物用于疾病的检测和治疗ꎮＢｏｔｔｏｎｉ等[３７]发现ꎬ在泌乳素腺瘤中ｍｉＲ￣１５ａ和ｍｉＲ￣１６￣１的表达显著下调ꎮ之后ꎬ对于ｍｉＲＮＡ的研究逐渐深入ꎬ研究证实ꎬ垂体腺瘤中表达上调的ｍｉＲＮＡ有ｍｉＲ￣２３ａ㊁ｍｉＲ￣１０７㊁ｍｉＲ￣１５０㊁ｍｉＲ￣１５２㊁ｍｉＲ￣１９１㊁ｍｉＲ￣１９２和ｍｉＲ￣２１２[３８]以及ｍｉＲ￣２６ａ和ｍｉＲ￣２６ｂ[３９]ꎻ表达下调的主要有ｍｉＲ￣２３ｂ㊁ｍｉＲ￣１３０ｂ㊁ｍｉＲ￣３４ｂ㊁ｍｉＲ￣５７０㊁ｍｉＲ￣６０３㊁ｍｉＲ￣１２８ａ㊁ｍｉＲ￣１３２㊁ｍｉＲ￣２４㊁ｍｉＲ￣９８㊁ｍｉＲ￣１４３㊁ｍｉＲ￣１４５和ｌｅｔ￣７[３４]ꎮｍｉＲＮＡ通过其特定的靶基因来调控机体的反应ꎮ目前对于ｍｉＲＮＡ具体调控哪些靶基因的表达虽有一定的基础研究ꎬ但具体机制尚不明确ꎬ需继续深入探索ꎮ３㊀小㊀结垂体泌乳素腺瘤对人类生殖健康产生了极大的危害ꎬ经过国内外学者多年的探索ꎬ垂体泌乳素腺瘤的研究取得了很多进展ꎮ目前垂体泌乳素腺瘤的动物模型制作方法均不够完善ꎮ泌乳素腺瘤发病机制的研究已发展到细胞和分子水平ꎬ存在多种理论假说ꎬ但仍需进一步的研究来阐明其确切的发病机制ꎮ因此ꎬ急需研发出更精准的泌乳素腺瘤动物模型ꎬ深入开展泌乳素腺瘤发病机制的研究ꎬ为后期垂体泌乳素腺瘤的治疗和临床药物研发提供依据ꎮ参考文献[１]㊀高阳ꎬ郝斌ꎬ李德亨ꎬ等.垂体瘤外科诊疗进展[Ｊ].中华神经外科疾病研究杂志ꎬ２０１７ꎬ１６(５):４７８￣４８０.[２]㊀陆再英ꎬ钟南山.内科学[Ｍ].７版.北京:人民卫生出版社ꎬ２００８:６９０￣６９３.[３]㊀孔妍ꎬ路敏ꎬ周颖ꎬ等.垂体催乳素腺瘤的药物治疗[Ｊ].中国新药杂志ꎬ２０１５ꎬ２４(６):６４９￣６５３ꎬ６７５.[４]㊀徐伟光ꎬ朱永红.垂体瘤动物模型的研究现状[Ｊ].解剖学研究ꎬ２００６ꎬ２８(２):１４３￣１４６.[５]㊀ＨｅａｎｅｙＡＰꎬＨｏｒｗｉｔｚＧＡꎬＷａｎｇＺꎬｅｔａｌ.Ｅａｒｌｙｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｅｓｔｒｏｇｅｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄｐｉｔｕｉｔａｒｙｔｕｍｏｒｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｅｎｅａｎｄｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｐｒｏｌａｃｔｉｎｏｍａｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ[Ｊ].ＮａｔＭｅｄꎬ１９９９ꎬ５(１１):１３１７￣１３２１.[６]㊀邱文娟ꎬ张绍峰ꎬ徐春.溴隐亭对大鼠泌乳素瘤表达Ｐｉｔ￣１的影响[Ｊ].中国药学杂志ꎬ２０１３ꎬ４８(７):５２７￣５３０. 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[１３]㊀ＭｉｓｓａｌｅＣꎬＢｏｒｏｎｉＦꎬＬｏｓａＭꎬｅｔａｌ.Ｎｅｒｖｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｔｈｅｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｐｈｅｎｏｔｙｐｅｏｆｈｕｍａｎｐｒｏｌａｃｔｉｎｏｍａｓ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ１９９３ꎬ９０(１７):７９６１￣７９６５.[１４]㊀ＷａｎｇＨꎬＹａｎｇＨꎬＳｈｉｖａｌｉｌａＣＳꎬｅｔａｌ.Ｏｎｅ￣ｓｔｅｐｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆｍｉｃｅｃａｒｒｙｉｎｇｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｇｅｎｅｓｂｙＣＲＩＳＰＲ/Ｃａｓ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｇｅｎｏｍｅｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１３ꎬ１５３(４):９１０￣９１８. [１５]㊀ＬｉｎｅｓＫＥꎬＳｔｅｖｅｎｓｏｎＭꎬＴｈａｋｋｅｒＲＶ.Ａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓｏｆｐｉｔｕｉｔａｒｙｎｅｏｐｌａｓｉａ[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌꎬ２０１６ꎬ４２１:６８￣８１. [１６]㊀ＣｈａｎｄｒａＭꎬＦｒｉｔｈＣＨ.ＳｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｎｅｏｐｌａｓｍｓｉｎａｇｅｄＣＤ￣１ｍｉｃｅ[Ｊ].ＴｏｘｉｃｏｌＬｅｔｔꎬ１９９２ꎬ６１(１):６７￣７４.[１７]㊀ＣｒｉｓｔｉｎａＣꎬＧａｒｃíａ￣ＴｏｒｎａｄúＩꎬＤíａｚ￣ＴｏｒｇａＧꎬｅｔａｌ.ＤｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃＤ２ｒｅｃｅｐｔｏｒｋｎｏｃｋｏｕｔｍｏｕｓｅ:Ａｎａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｏｆｐｒｏｌａｃｔｉ￣ｎｏｍａ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＨｏｒｍＲｅｓꎬ２００６ꎬ３５:５０￣６３.[１８]㊀ＢｕｌａｙｅｖａＮＮꎬＧａｍｅｔｃｈｕＢꎬＷａｔｓｏｎＣＳ.Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｏｆｅｓｔｒｏｇｅｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄＥＲＫ１ａｎｄ２ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｖｉａｍｕｌｔｉｐｌｅｍｅｍ￣ｂｒａｎｅ￣ｉｎｉｔｉａｔｅｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓ[Ｊ].Ｓｔｅｒｏｉｄｓꎬ２００４ꎬ６９(３):１８１￣１９２.[１９]㊀崔友强ꎬ滕良珠ꎬ李国新ꎬ等.人泌乳素腺瘤中ＥＲ㊁ＰＴＴＧ㊁ｂＦＧＦ的表达与肿瘤侵袭性的关系[Ｊ].基础医学与临床ꎬ２００６ꎬ２６(２):１７０￣１７３.[２０]㊀马艳会ꎬ吴静.垂体瘤转化基因ＰＴＴＧ与肿瘤血管生成相关研究进展[Ｊ].医学综述ꎬ２０１１ꎬ１７(２１):３２６０￣３２６２. [２１]㊀ＰｅｉＬ.Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｃ￣ｍｙｃａｓａｄｏｗｎ￣ｓｔｒｅａｍｔａｒｇｅｔｆｏｒｐｉｔｕｉｔａｒｙｔｕｍｏｒ￣ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｅｎｅ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００１ꎬ２７６(１１):８４８４￣８４９１.[２２]㊀ＣｒｉｓｔｉｎａＣꎬＬｕｑｕｅＧＭꎬＤｅｍａｒｃｈｉＧꎬｅｔａｌ.Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｐｉｔｕｉ￣ｔａｒｙａｄｅｎｏｍａｓ:Ｈｕｍａｎｓｔｕｄｉｅｓａｎｄｎｅｗｍｕｔａｎｔｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌꎬ２０１４ꎬ２０１４:６０８４９７.[２３]㊀ＪｉａＷꎬＬｕＲꎬＪｉａＧꎬｅｔａｌ.Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｐｉｔｕｉｔａｒｙｔｕｍｏｒｔｒａｎｓｆｏｒ￣ｍｉｎｇｇｅｎｅ(ＰＴＴＧ)ｉｎｈｕｍａｎｐｉｔｕｉｔａｒｙｍａｃｒｏａｄｅｎｏｍａｓ[Ｊ].ＴｕｍｏｕｒＢｉｏｌꎬ２０１３ꎬ３４(３):１５５９￣１５６７.[２４]㊀ＺｈｏｕＹꎬＺｈａｎｇＸꎬＫｌｉｂａｎｓｋｉＡ.Ｇｅｎｅｔｉｃａｎｄｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｍｕｔａｔｉｏｎｓｏｆｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅｇｅｎｅｓｉｎｓｐｏｒａｄｉｃｐｉｔｕｉｔａｒｙａｄｅｎｏｍａ[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌꎬ２０１４ꎬ３８６(１/２):１６￣３３.[２５]㊀ＣｈｕｎｈａｒｏｊｒｉｔｈＰꎬＮａｋａｙａｍａＹꎬＪｉａｎｇＸꎬｅｔａｌ.ＴｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙＭＥＧ３ｌｎｃＲＮＡｉｎａｈｕｍａｎｐｉｔｕｉｔａｒｙｔｕｍｏｒｄｅｒｉｖｅｄｃｅｌｌｌｉｎｅ[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌꎬ２０１５ꎬ４１６:２７￣３５.[２６]㊀ＷａｌｌｓＧＶꎬＬｅｍｏｓＭＣꎬＪａｖｉｄＭꎬｅｔａｌ.ＭＥＮ１ｇｅｎｅｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔｔｈｅｒａｐｙｒｅｄｕｃｅｓｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｒａｔｅｓｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｏｆｐｉｔｕｉｔａｒｙａｄｅｎｏｍａｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１２ꎬ７２(１９):５０６０￣５０６８. [２７]㊀ＥｖａｎｓＣＯꎬＭｏｒｅｎｏＣＳꎬＺｈａｎＸꎬｅｔａｌ.ＭｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｈｕｍａｎｐｒｏｌａｃｔｉｎｏｍａｓｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｂｙｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｐｒｏｆｉｌｉｎｇꎬＲＴ￣ｑＰＣＲꎬａｎｄｐｒｏｔｅｏｍｉｃａｎａｌｙｓｅｓ[Ｊ].Ｐｉｔｕｉｔａｒｙꎬ２００８ꎬ１１(３):２３１￣２４５.[２８]㊀ＭｕｋｄｓｉＪＨꎬＤｅＰａｕｌＡＬꎬＭｕñｏｚＳꎬｅｔａｌ.ＩｍｍｕｎｏｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆＰｉｔ￣１ｉｎｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｈｎｕｃｌｅｉｉｓｉｎｄｉｃａｔｉｖｅｏｆｔｈｅｔｒａｎｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｈｔｏｌａｃｔｏｔｒｏｐｈｃｅｌｌｓｉｎｐｒｏｌａｃｔｉｎｏｍａｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙｅｓｔｒｏｇｅｎ[Ｊ].ＨｉｓｔｏｃｈｅｍＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２００４ꎬ１２１(６):４５３￣４６２. [２９]㊀ＹｉｎｇＣꎬＬｉｎＤＨꎬＳａｒｋａｒＤＫꎬｅｔａｌ.ＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｄＰｉｔ￣１ｐｒｏｔｅｉｎｉｓｉｎｆｌｕｅｎｃｅｄｂｙｅｓｔｒｏｇｅｎｉｎｐｉｔｕｉｔａｒｙｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＪＳｔｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅｍＭｏｌＢｉｏｌꎬ１９９９ꎬ６８(３/４):１４５￣１５２. [３０]㊀ＬａｂｅｕｒＭꎬＰáｅｚ￣ＰｅｒｅｄａＭꎬＨａｅｄｏＭꎬｅｔａｌ.Ｐｉｔｕｉｔａｒｙｔｕｍｏｒｓ:Ｃｅｌｌｔｙｐｅ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃｒｏｌｅｓｆｏｒＢＭＰ￣４[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌꎬ２０１０ꎬ３２６(１/２):８５￣８８.[３１]㊀ＦｒｉｅｎｄＳＨꎬＢｅｒｎａｒｄｓＲꎬＲｏｇｅｌｊＳꎬｅｔａｌ.ＡｈｕｍａｎＤＮＡｓｅｇｍｅｎｔｗｉｔｈｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｔｈｅｇｅｎｅｔｈａｔｐｒｅｄｉｓｐｏｓｅｓｔｏｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａａｎｄｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ１９８６ꎬ３２３(６０８９):６４３￣６４６. [３２]㊀ＷａｎｇＪＦꎬＦｕＳＰꎬＬｉＳＮꎬｅｔａｌ.Ｓｈｏｒｔ￣ｃｈａｉｎｆａｔｔｙａｃｉｄｓｉｎｈｉｂｉｔｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅａｎｄｐｒｏｌａｃｔｉｎｇｅｎｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｖｉａｃＡＭＰ/ＰＫＡ/ＣＲＥＢｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎｄａｉｒｙｃｏｗａｎｔｅｒｉｏｒｐｉｔｕｉｔａｒｙｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０１３ꎬ１４(１１):２１４７４￣２１４８８.[３３]㊀ＫｕｃｋａＭꎬＢｊｅｌｏｂａｂａＩꎬＴｏｍｉＭꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｃｙｃｌｉｃｎｕｃｌｅｏ￣ｔｉｄｅｓｉｎｐｉｔｕｉｔａｒｙｌａｃｔｏｔｒｏｐｈｆｕｎｃｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ(Ｌａｕ￣ｓａｎｎｅ)ꎬ２０１３ꎬ４:１２２.[３４]㊀ＧａｉｄｄｏｎＣꎬＴｉａｎＪꎬＬｏｅｆｆｌｅｒＪＰꎬｅｔａｌ.ＣｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙａｃｔｉｖｅＧ(Ｓ)ａｌｐｈａ￣ｓｕｂｕｎｉｔｓｓｔｉｍｕｌａｔｅＰｉｔ￣１ｐｒｏｍｏｔｅｒａｃｔｉｖｉｔｙｖｉａａｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＡ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｐａｔｈｗａｙａｃｔｉｎｇｔｈｒｏｕｇｈｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄｂｉｎｄｉｎｇｓｉｔｅｓｂｏｔｈｆｏｒＰｉｔ￣１ａｎｄｆｏｒａｄｅｎｏｓｉｎｅ３ᶄꎬ５ᶄ￣ｍｏｎｏｐｈｏｓ￣ｐｈａｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅｍｅｎｔ￣ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ[Ｊ].Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙꎬ１９９６ꎬ１３７(４):１２８６￣１２９１.[３５]㊀ＤｗｏｒａｋｏｗｓｋａＤꎬＷｌｏｄｅｋＥꎬＬｅｏｎｔｉｏｕＣＡꎬｅｔａｌ.ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＲＡＦ/ＭＥＫ/ＥＲＫａｎｄＰＩ３Ｋ/ＡＫＴ/ｍＴＯＲｐａｔｈｗａｙｓｉｎｐｉｔｕｉｔａｒｙａｄｅｎｏｍａｓａｎｄｔｈｅｉｒｅｆｆｅｃｔｓｏｎｄｏｗｎｓｔｒｅａｍｅｆｆｅｃｔｏｒｓ[Ｊ].ＥｎｄｏｃｒＲｅｌａｔＣａｎｃｅｒꎬ２００９ꎬ１６(４):１３２９￣１３３８.[３６]㊀ＣａｏＬꎬＧａｏＨꎬＬｉＰꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＷｎｔ/β￣ｃａｔｅｎｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅａｎｔｉｔｕｍｏｒｅｆｆｅｃｔｏｆｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔｏｎｒａｔｐｒｏｌａｃｔｉ￣ｎｏｍａＭＭＱｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＴｕｍｏｕｒＢｉｏｌꎬ２０１４ꎬ３５(６):５１２１￣５１２７. [３７]㊀ＢｏｔｔｏｎｉＡꎬＰｉｃｃｉｎＤꎬＴａｇｌｉａｔｉＦꎬｅｔａｌ.ｍｉＲ￣１５ａａｎｄｍｉＲ￣１６￣１ｄｏｗｎ￣ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｉｎｐｉｔｕｉｔａｒｙａｄｅｎｏｍａｓ[Ｊ].ＪＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２００５ꎬ２０４(１):２８０￣２８５.[３８]㊀ＴｒｉｖｅｌｌｉｎＧꎬＢｕｔｚＨꎬＤｅｌｈｏｖｅＪꎬｅｔａｌ.ＭｉｃｒｏＲＮＡｍｉＲ￣１０７ｉｓｏｖｅｒ￣ｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎｐｉｔｕｉｔａｒｙａｄｅｎｏｍａｓａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｒｙｌｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒ￣ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｉｎｖｉｔｒｏ[Ｊ].ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２０１２ꎬ３０３(６):Ｅ７０８￣７１９.[３９]㊀ＬｉＸＨꎬＷａｎｇＥＬꎬＺｈｏｕＨＭꎬｅｔａｌ.ＭｉｃｒｏＲＮＡｓｉｎＨｕｍａｎＰｉｔｕｉｔａｒｙＡｄｅｎｏｍａｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌꎬ２０１４ꎬ２０１４:４３５１７１.收稿日期:２０１９￣０８￣０８㊀修回日期:２０１９￣１２￣１４㊀编辑:郑雪。

【综述】垂体神经内分泌肿瘤的病理（上）：目前现状《Neuropathology Appllied Neurobiology》杂志 2019年5月21日在线发表塞尔维亚Manojlovic-Gacic E. 挪威Bollerslev J和瑞典Casar-Borota O 联合撰写的综述《垂体神经内分泌肿瘤的病理：从神经病理和临床角度看目前现状、现代诊断方法、争议和展望Pathology of pituitary neuroendocrine tumours: present status, modern diagnostic approach, controversies and future perspectives from a neuropathological and clinical standpoint.》（doi: 10.1111/nan.12568. ）腺垂体的神经内分泌肿瘤传统上被认为是垂体腺瘤，以强调其通常缓慢的生长和缺乏转移的潜能。

然而，它们可能呈现一个庞大的生长模式和内分泌紊乱的谱系，其中一些严重影响健康和生活质量。

预测垂体神经内分泌肿瘤患者的肿瘤生长、术后复发风险和药物治疗反应是一个挑战。

一个完整的组织病理学和免疫组织化学诊断工作必须经过多学科的共同努力，以在个体基础上的精确定义肿瘤类型和评估预后和预测因素。

在这篇综述中，作者在从PubMed数据库选择参考文献的基础上，总结垂体神经内分泌肿瘤的病理目前现状。

作者根据目前垂体细胞谱系分类，提出了可能的诊断方法。

强调识别具有潜在进袭性(aggressive)行为的组织学亚型和识别预后和预测组织生物标志物的重要性。

与垂体肿瘤的特定亚型相关的争议和目前分类对预后的仍然有限的影响，表明有必要进一步进行完善。

包括临床、病理和分子遗传学特征在内的多学科方法对于改进个体化治疗和寻找垂体神经内分泌肿瘤患者的新治疗靶点至关重要。

引言垂体神经内分泌肿瘤是一组起源、生长模式和生物行为各异的一批肿瘤。

PTTG及VEGF在垂体瘤研究中的进展1近几年来国内外研究现状、发展动态垂体瘤是颅内常见病之一，约占颅内肿瘤的10%～15%[1]。

其中25%～30%是催乳素瘤。

随着分子病理学的发展及分子生物学进一步研究，发现PTTG（垂体瘤转化基因）和VEGF（血管内皮生长因子）在垂体瘤的发生、发展、血管形成及侵袭行为起重要作用。

溴隐亭是长效的多巴胺类似物，能够有效地减少泌乳素的合成和分泌，经过20～30年的临床应用，已经证明这一药物治疗垂体泌乳索瘤是安全有效的。

溴隐亭对80%～90%垂体催乳素腺瘤的高泌乳素血症有效并可缩小肿瘤，大多数作用迅速，常在数周内就可发现泌乳素下降和肿瘤明显缩小，而有些需数月或数年[2]。

Biswas等[3]报道长期服用溴隐亭治疗泌乳素微腺瘤后，撤药后，有36%患者未见肿瘤复发。

有研究表明，PTTG的症状只是在垂体瘤而不是正常的垂体组织上进行表达，垂体瘤中mRNA的水平会出现明显的上升。

其中表现为分泌型的腺瘤伴侵袭性生长者（分别是Ⅲ级和Ⅳ级）PTTG的表达水平都要比非侵袭性生长者（分别为I级和Ⅱ级）要高，这中水平的表达能应用于功能性垂体瘤的侵袭性生长标记，PTTG mRNA表达的水平与功能性腺瘤的级别或肿瘤侵袭度一致[4]。

因此PTTG被认为是垂体肿瘤过表达的癌基因。

同时肿瘤的发生、发展和转移依赖于新生血管提供大量的营养物质与生长因子，其中VEGF是重要的血管形成因子，VEGF在很多生理和病理状态下促进血管生成。

现综述PTTG及VEGF在垂体瘤研究中的现状和进展。

1.1 PTTG的结构与生物学特性PTTG是1997年Pei等[5]为了证明垂体肿瘤细胞中mRNA有差异性表达，利用差异性显示PCR、Northern blot、DNA测序等分子生物学技术，首次从大鼠GH4垂体瘤组织中分出一个396bp的DNA片段。

hPTTG至少含有3个成员的基因家族，hPTTGl基因位于5號染色体长臂5q33，含有5个外显子和4个内含子，其中5q区同多种复发性肿瘤出现异常有着紧密的关系。

脑肿瘤动物模型的研究进展脑肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，给患者和社会带来了巨大的负担。

为了更好地理解脑肿瘤的发生、发展机制，探索有效的治疗方法，建立合适的动物模型至关重要。

近年来，脑肿瘤动物模型的研究取得了显著进展，为脑肿瘤的研究提供了有力的工具。

一、脑肿瘤动物模型的分类目前，常用的脑肿瘤动物模型主要包括以下几种类型：1、自发性脑肿瘤模型自发性脑肿瘤模型是指在没有人为干预的情况下，动物自然发生的脑肿瘤。

这种模型虽然较为罕见，但能够更真实地反映肿瘤的发生发展过程。

然而，由于其发生率低、发病时间不确定等因素，限制了其在研究中的广泛应用。

2、诱发性脑肿瘤模型诱发性脑肿瘤模型是通过使用化学致癌物、病毒感染或放射线等手段诱导动物产生脑肿瘤。

例如，使用亚硝胺类化合物可以诱导大鼠发生脑胶质瘤。

这种模型的优点是可以在相对较短的时间内获得肿瘤，但诱导过程可能会对动物的整体健康造成较大影响，而且肿瘤的类型和特征可能不够稳定。

3、移植性脑肿瘤模型移植性脑肿瘤模型是将人类或动物的脑肿瘤细胞或组织移植到动物脑内建立的模型。

根据移植方式的不同，又可以分为同种移植和异种移植。

同种移植是将同一物种的肿瘤细胞或组织移植到受体动物体内，而异种移植则是将人类的肿瘤细胞或组织移植到免疫缺陷动物体内。

移植性脑肿瘤模型具有肿瘤生长迅速、实验周期短、重复性好等优点，是目前脑肿瘤研究中应用最为广泛的模型之一。

二、脑肿瘤动物模型的构建方法1、细胞接种法细胞接种法是将脑肿瘤细胞悬浮液直接注射到动物脑内的特定部位，使其形成肿瘤。

在接种前，需要对细胞进行培养和处理，以确保细胞的活性和纯度。

接种的部位通常选择在脑的深部，如纹状体、海马等，以减少细胞的扩散和对正常脑组织的损伤。

2、组织块移植法组织块移植法是将新鲜的脑肿瘤组织切成小块，直接移植到动物脑内。

这种方法能够更好地保留肿瘤的组织学特征和微环境，但操作相对复杂，对肿瘤组织的质量要求较高。

3、病毒介导法病毒介导法是利用病毒载体将肿瘤相关基因导入动物脑内，诱导肿瘤的发生。

动物模型在癌症研究中的应用研究报告动物模型在癌症研究中的应用摘要：癌症是一种具有高度复杂性和多样性的疾病，对其研究需要综合运用各种方法。

动物模型作为一种重要的实验手段，在癌症研究中发挥着重要的作用。

本研究报告综述了动物模型在癌症研究中的应用，包括肿瘤发生机制、药物筛选和治疗效果评估等方面的研究进展。

通过对动物模型的深入了解和研究，我们可以更好地理解癌症的发生和发展机制，并为临床治疗提供有效的依据。

1. 引言癌症是一种严重威胁人类健康的疾病，其发病机制和治疗方法一直是科学界关注的焦点。

动物模型作为一种重要的实验手段，可以模拟人体癌症的发生和发展过程，为癌症研究提供了可靠的平台。

2. 动物模型的建立动物模型的建立是癌症研究的基础。

通过选择合适的动物种类和细胞系，以及合理的实验设计，可以建立与人类癌症相似的动物模型。

常用的动物模型包括小鼠、大鼠和猪等，它们具有与人类相似的生理结构和代谢途径。

3. 肿瘤发生机制的研究动物模型可以帮助我们深入研究肿瘤的发生机制。

通过模拟癌症的诱导和发展过程，可以揭示肿瘤细胞的突变、增殖和侵袭机制。

例如，使用基因编辑技术在动物模型中敲除或过表达特定基因，可以验证这些基因在癌症发生中的作用。

4. 药物筛选和疗效评估动物模型也广泛应用于药物筛选和疗效评估。

通过将候选药物应用于动物模型中，可以评估其对肿瘤的抑制效果和毒副作用。

此外，动物模型还可以用于评估放疗和化疗等治疗方法的疗效，以及探索新的治疗策略。

5. 动物模型的局限性和挑战尽管动物模型在癌症研究中具有重要的应用价值，但也存在一些局限性和挑战。

动物模型无法完全模拟人类的复杂生理环境，因此其结果可能无法直接应用于临床治疗。

此外，动物模型的建立和维护成本较高，且实验过程可能存在伦理问题。

6. 结论动物模型在癌症研究中发挥着重要的作用，为我们深入了解癌症的发生机制、筛选药物和评估治疗效果提供了可靠的平台。

然而，我们也需要认识到动物模型的局限性，并与其他研究方法相结合，以更好地推进癌症研究的进展。

垂体腺瘤的研究进展吕世亭【中图分类号】　R739.41 【文献标识码】　C 【文章编号】　1671-0800(2002)04-0166-03 垂体腺瘤是一种生长缓慢的颅内肿瘤,发病率约1/10万人,占颅内肿瘤的10%。

近些年来,随着分子生物学的迅速发展,使得人们对垂体腺瘤的基础研究有了飞速的发展;并且伴随着医学影像学技术、临床内分泌检测手段以及显微外科技术、设备的迅速发展,使得人们对垂体瘤的诊断和治疗手段也有了很大的提高,治疗效果也有很大改善。

1　垂体腺瘤的发病机制垂体腺瘤的发病机制至今尚未明确。

过去学者们对垂体腺瘤发病机制的认识存在许多争议,主要包括两种假说:一是下丘脑调控失常机理,二是垂体细胞自身缺陷机理。

前者认为病因起源于下丘脑,在下丘脑的异常调控下,引起垂体功能亢进、增生以致产生腺瘤;垂体腺瘤只不过是下丘脑-垂体功能失调的表现形式之一。

后者则认为是垂体局部因素使垂体细胞功能亢进状态,进而形成腺瘤。

两者的争论导致了许多学者对垂体瘤的发病机制进行了大量的研究。

目前越来越多学者支持垂体腺瘤始发于垂体本身,因为下丘脑释放激素的过度分泌,极少引起真正的腺瘤形成,而仅仅是刺激相应垂体内分泌细胞增生及相应激素的分泌增加;垂体微腺瘤切除术显示,术后激素亢进症状迅速缓解,长期随访的复发率较低;组织学研究显示垂体腺瘤边缘并无增生的组织包围,表明垂体腺瘤并非下丘脑激素过度刺激所致;对杂合子女性垂体腺瘤患者X-染色体失活分析发现,各种作者单位:310009　杭州・浙江大学医学院附属第二医院作者简介:吕世亭,男,教授,主任医师,中华医学会浙江分会副会长,神经外科分会主任委员,发表学术论文40余篇类型垂体腺瘤均为单克隆起源,而正常的垂体及促肾上腺皮质激素(ACTH)增生组织则为多克隆性;分泌多种激素的垂体腺瘤起源于原始的多潜能祖细胞〔1〕。

这些资料使我们对垂体瘤的发生有了更新的认识:垂体瘤是单克隆发生的,即起源于一个原始的异常细胞;继而发生的单克隆扩增或得利于自身突变导致的细胞复制增殖,或得利于外部促发因素的介入及垂体自身的生长因素。

第1篇一、实验目的本实验旨在通过细胞培养和分子生物学技术，研究垂体瘤的发生发展机制，探索潜在的治疗靶点。

通过对垂体瘤细胞的体外培养，观察其生物学特性，并通过分子生物学技术检测相关基因和蛋白的表达水平，为垂体瘤的诊断和治疗提供理论依据。

二、实验原理垂体瘤是一种起源于垂体前叶的神经内分泌肿瘤，其发生与多种基因和信号通路异常有关。

本实验采用垂体瘤细胞系进行体外培养，通过观察细胞形态、生长曲线、细胞周期分布等生物学特性，以及通过RT-qPCR和Western blot等技术检测相关基因和蛋白的表达水平，分析垂体瘤的发生发展机制。

三、实验材料1. 垂体瘤细胞系：购自中国科学院细胞库。

2. DMEM培养基：购自Gibco公司。

3. 胎牛血清：购自Gibco公司。

4. 胰蛋白酶：购自Gibco公司。

5. 10%胎牛血清：购自Gibco公司。

6. RT-qPCR试剂盒：购自Takara公司。

7. Western blot试剂盒：购自Bio-Rad公司。

8. 一抗和二抗：购自Abcam公司。

9. 电泳试剂：购自Bio-Rad公司。

10. 显微镜：购自Leica公司。

四、实验方法1. 垂体瘤细胞的培养：将垂体瘤细胞系接种于培养皿中，加入含10%胎牛血清的DMEM培养基，置于37℃、5%CO2的细胞培养箱中培养。

2. 细胞形态观察：定期观察细胞形态变化，记录细胞生长状态。

3. 细胞生长曲线：收集不同时间点的细胞，进行细胞计数，绘制细胞生长曲线。

4. 细胞周期分析：采用流式细胞术检测细胞周期分布。

5. RT-qPCR：提取细胞总RNA，进行逆转录，扩增目的基因，检测基因表达水平。

6. Western blot：提取细胞蛋白，进行电泳、转膜、孵育一抗和二抗，检测蛋白表达水平。

五、实验结果1. 细胞形态观察：垂体瘤细胞呈多边形，细胞间连接紧密，细胞核较大，呈椭圆形。

2. 细胞生长曲线：垂体瘤细胞生长迅速，呈指数增长。

3. 细胞周期分析：垂体瘤细胞周期分布异常，S期细胞比例升高。

动物模型在肿瘤研究中的应用与挑战肿瘤是一种严重的疾病，其治疗方法一直是困扰着医学界的难题。

研究肿瘤的治疗方法涉及多种科学学科，其中动物模型是其中一种常用的研究手段。

本文将从动物模型在肿瘤研究中的应用和存在的挑战两个方面阐述。

一、动物模型在肿瘤研究中的应用1. 动物模型的优点肿瘤研究中的动物模型主要用于模拟人类肿瘤的形成、发展和治疗，是研究肿瘤病理、肿瘤药物的毒性和疗效、肿瘤免疫等方面的重要手段。

相比于人体，动物模型具有以下优点：（1）可控制实验条件：实验过程中可以控制动物的基础遗传背景和饮食环境等实验条件，保证实验的可重复性和结果的可靠性。

（2）小鼠体型小，易于操作：小鼠体型较小，可以方便地进行实验操作，如注射肿瘤细胞、药物等，并且小鼠的繁殖周期短，更适合进行长期的肿瘤实验。

（3）借鉴人类疾病：人类的肿瘤疾病和非肿瘤疾病也可通过动物模型研究，探究其共同点，为肿瘤疾病的研究提供有益的启示。

2. 应用情况举例以小鼠作为动物模型的肿瘤实验可分为两类，一类是抗肿瘤药物的毒性和疗效实验，另一类是通过小鼠进行基础肿瘤研究。

（1）抗肿瘤药物的毒性和疗效实验：在肿瘤研究中，抗肿瘤药物的毒性和疗效是必须测试的重要参数。

通常的肿瘤药物实验会注射肿瘤细胞到小鼠体内，使肿瘤生长，随后针对不同的抗肿瘤药物进行治疗，观察药物对肿瘤生长的影响。

研究人员会通过小鼠的活体检测和组织学分析等方法获取药物的毒性和疗效信息。

（2）基础肿瘤研究：在小鼠模型中，可以通过特定技术改变其基因，并通过这种转变研究肿瘤的形成和发展过程。

使用小鼠模型进行肿瘤研究，可以探究一些基本的问题，如肿瘤微环境、肿瘤免疫等研究领域。

二、动物模型在肿瘤研究中存在的挑战1. 动物模型的局限性小鼠模型虽然是肿瘤研究中常用的动物模型，但该模型也存在一些缺点：（1）肿瘤异质性和进展速度的差异。

（2）与人体不同之处，无法可靠地预测人体的治疗反应。

（3）长期的实验成本高，且实验过程中会对大量的动物产生不必要的痛苦。