征
求意见稿国家食品药品监督管理总局
国家药品标准
WS 1-（X-095）-2000Z-？
国家食品药品监督管理总局 发布 国家药典委员会 审定 榄香烯乳状注射液
Lanxiangxi Ruzhuang Zhusheye
Elemene Injectable Emusion
(征求意见稿) 本品为榄香烯(Ⅰ)与大豆磷脂（供注射用）、大豆油（供注射用）和甘油（供注射用）等适宜辅料制成的灭菌乳状液体。含β-榄香烯（C 15H 24）、γ-榄香烯（C 15H 24）、δ-榄香烯（C 15H 24）的总量以β-榄香烯（C 15H 24）计，应为标示量的90.0%～110.0%。 【性状】 本品为乳白色的均匀乳状液体。 【鉴别】 （1）取本品0.5ml ，置试管中，加乙醇1ml ，摇匀，沿管壁缓慢加1%的香草醛硫酸溶液0.5ml ，在两液层交界处显紫红色环，摇匀后显紫堇色。 （2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与β-榄香烯对照品溶液主峰的保留时间一致。 【检查】 pH 值 应为5.5～7.0（中国药典2010年版二部附录Ⅵ H ）。 有关物质 精密量取本品2ml ，置10ml 具塞试管中，加无水硫酸钠0.8g ，振摇溶解，置60℃水浴中，破除乳化后，取出放冷，精密加入丙酮8ml ，密塞，充分振摇，静置，取上清液作为供试品溶液；取β-榄香烯对照品适量，精密称定，加丙酮溶解并定量稀释制成每1ml 中含0.15mg 的溶液，作为对照品溶液。另取大豆磷脂（供注射用）30mg ，置10ml 刻度试管中，加水2ml ，置水浴中加热并不断振摇使均匀分散，取出放冷，加入大豆油（供注射用）20mg 和甘油（供注射用）52mg ，混匀，加无水硫酸钠0.8g ，同法处理作为空白溶液。照含量测定项下的色谱条件，分流比为10：1，精密量取供试品溶液、对照品溶液和空白溶液各1μl ，分别注入气相色谱仪，β-榄香烯峰的保留时间约为20分钟，记录色谱图至β-榄香烯峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，以β-榄香烯计，按外标法以峰面积计算，相对保留时间约为0.96的杂质和β-石竹烯的总量不得过标示量的12.0%，其他单个杂质的含量不得过标示量的6.0%，其他杂质的总量不得过标示量的10.0%。 乳粒 取本品，照粒度和粒度分布测定法（中国药典2010版二部附录Ⅸ E 第三法），依法检查（采用基于米氏散射理论的激光散射粒度分布仪，如Mastersizer 2000：建议参数为吸收率0、0.001或0.01，折射率1.47～1.52，遮光度5～10％；或其他适宜的仪器），或照动态光散射法检查（见附件1），体积平均粒径或光强平均粒径不得过0.50μm；另取本品，照基于单粒子光学传感技术的光阻法测定（见附件2），大于5μm 的乳粒加权总体积不得过油相体积的0.05％。
征
求意见稿渗透压摩尔浓度 本品的渗透压摩尔浓度比应为0.9～1.1（中国药典2010年版二部附录Ⅸ G ）。
热原 取本品，依法检查（中国药典2010年版二部附录Ⅺ D ），剂量按家兔体重每1kg 缓缓注射4ml ，应符合规定。
其他 除可见异物检查外，应符合注射剂项下有关的各项规定（中国药典2010年版二部附录Ⅰ B ）。
【含量测定】 照气相色谱法（中国药典2010年版二部附录Ⅴ E ）测定。
色谱条件与系统适用性试验 用50%氰丙基苯基-50%二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱（30m ×0.25mm ，膜厚0.25μm ），起始温度为90℃，维持2分钟，以每分钟1℃的速率升至120℃，再以每分钟25℃的速率升至210℃，维持10分钟。进样口温度230℃，检测器温度230℃，分流比为40：1。取δ-榄香烯对照品、β-榄香烯对照品、γ-榄香烯对照品和β-石竹烯对照品各适量，加丙酮溶解并稀释制成每1ml 中含δ-榄香烯0.2mg 、β-榄香烯1mg 、γ-榄香烯0.2mg 和β-石竹烯0.08mg 的混合溶液，取1μl 注入气相色谱仪，各组份的出峰顺序依次为δ-榄香烯、β-榄香烯、γ-榄香烯和β-石竹烯，γ-榄香烯峰与β-石竹烯峰间的分离度应符合要求，理论板数按β-榄香烯峰计算应不低于50000。
内标溶液的制备 取正己醇适量，精密称定，加丙酮溶解并稀释制成每1ml 中约含12mg 的溶液，摇匀，即得。 测定法 精密量取本品2ml ，置10ml 具塞试管中，加无水硫酸钠0.8g ，振摇溶解，置60℃水浴中，破除乳化后，取出，放冷，精密加入内标溶液1ml 和丙酮7ml ，密塞，充分振摇，静置，取上清液作为供试品溶液，精密量取1μl 注入气相色谱仪，记录色谱图；另取β-榄香烯对照品约10mg ，精密称定，置10ml 量瓶中，精密加入内标溶液1ml ，加丙酮溶解并稀释至刻度，摇匀，同法测定。按内标法以峰面积计算，即得。 【类别】 同榄香烯(Ⅰ)。 【规格】 （1）5ml ：22mg （2）20ml ：88mg 【贮藏】 遮光，密闭，在阴凉处保存。 【曾用名】 榄香烯注射液（系指性状为乳状液体的榄香烯注射液）
注：（1）规格5ml ：22mg 相当于国标[WS 1-(X-095)-2000Z ]中的规格5ml ：25mg （2）规格20ml ：88mg 相当于国标[WS 1-(X-095)-2000Z ]中的规格20ml ：100mg （3）本品处方中含有乳化剂，建议生产企业对相关辅料建立严格的内控标准，以保障产品安全有效。
征求意见稿附件1
动态光散射法
动态光散射(Dynamic Light Scattering, DLS)，也称光子相关光谱(Photon Correlation Spectroscopy, PCS)。动态光散射技术是基于对散射光强度快速而短暂的波动进行分析，这种波动是悬浮在液体中的粒子（包括脂肪乳粒）由于随机布朗运动或扩散引起的。采用合适的检测器（如光电倍增管），在给定的角度（如90°）测定快速波动的散射光强度。由散射光强度数据计算得自相关函数，通过适当的解卷积算法，转换得到强度加权扩散系数的近似分布。再通过Stokes-Einstein 方程和经典（米氏）光散射理论计算小粒径乳粒的分布。
1、对仪器的一般要求
具备（或不具备）样品自动稀释功能的合适的动态光散射仪，一般散射角设置为90°。取100、250和400nm的标准粒子（聚苯乙烯标准粒子或其他合适的微球体），每种粒子测定3次，平均粒径的相对标准偏差应不大于10％，光强平均粒径和标准偏差应在可接受的误差范围内。
2、测定方法
在预先经0.2μm 孔径过滤器过滤并经超声脱气的水中，加入适量样品。缓慢搅拌得到均匀的轻微浑浊的混悬液。将仪器散射角度设置为90°进行测定。只要卡方（χ2）拟合优度参数保持可接受的低值（视每台仪器的规格而定），样品的测试结果就是可接受的。
如果仪器中配有自动稀释系统，可直接将初始高浓度的样品注入仪器中，由仪器自动稀释至适合的浓度进行检测。需确保浓度不过高，否则会因为多重散射和液滴间相互作用产生假象。如果仪器不具备自动稀释功能，则需手动稀释（第一次至少稀释10倍），然后装入一个插入式的样品池中。依据仪器规格及技术参数制定最佳的稀释方案，使待测样品池中的浓度能产生合适的散射强度以适于测定。
