肿瘤靶向治疗的现状与展望
摘要：随着分子生物学技术的提高和从细胞受体和增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识, 开始了针对细胞受体关键基因和调控分子为靶点的治疗。人们称之为“靶向治疗”。抗癌靶向药物制剂能使药物选择性地与靶组织在细胞或亚细胞水平上发生反应，使药物能够可控性地分布，并于靶区持续缓慢地释放药物，有效降低其对正常组织的毒副作用，从而提高化疗疗效。本文对肿瘤靶向治疗的现状和发展前景进行讨论。
关键词:肿瘤靶向治疗分子生物学
前言：化疗经历了半个多世纪的不断发展和完善，已成为恶性肿瘤综合治疗的重要手段之一。但化疗的疗效却一直处于较低的水平，其原因在于化疗药物用量大，大多缺乏药理活性的专一性，对癌组织及正常组织均产生严重的毒副作用，患者在用药期间发生变态反应和产生多重耐药性(MDR)，被迫停药，贻误治疗时机。随着科技的发展,临床上对于恶性肿瘤的治疗,除了传统的外科手术治疗、放射治疗及药物化疗外,如影像学技术、数字化技术、生物工程技术及细胞免疫及分子生物学技术等都有一定发展,给临床上诊断与治疗恶性肿瘤提供了新方法与思路,尤其是医学分子生物学研究的深入,更是揭示了肿瘤的发生与发展中的关键问题。而如何在无创或者微创的条件下,将肿瘤组织或细胞作为靶点,高效的、特异性的杀伤肿瘤组织和细胞,使周围正常组织少受伤害甚至不受伤害,实现对肿瘤的靶向治疗,也成为了肿瘤分子生物学领域的研究重点与热点。最近20年,针对
肿瘤细胞的特异性受体、关键性基因及以调控分子通路为靶点的新型肿瘤治疗方案已从分子生物学实验室逐步走向临床一线,这更使肿瘤靶向治疗(targeted therapy)成为肿瘤生化领域,甚至是整个肿瘤基础医学研究领域的热点。《Science》曾有专题报道称,关于靶向治疗、个体化治疗及肿瘤干细胞的研究将成为未来30年内肿瘤研究的热点。本文根据国内外相关研究结果,对肿瘤靶向治疗的现状与未来做一定介绍。
一、靶向基因-病毒治疗
所谓靶向基因-病毒治疗就是针对肿瘤细胞与正常细胞所不同的生物特性及转导通路,利用基因工程将病毒的基因结构进行有目的的改造,使之可以特异性的感染某种肿瘤细胞,或者仅在某种肿瘤细胞中特异性的复制与增殖,并最终导致肿瘤细胞裂解而正常组织免受损害,从而达到特异性靶向治疗肿瘤的目的。这种被称作为溶瘤病毒的产物既可以起到直接溶裂解肿瘤细胞的作用,又可以当作抗癌基因的载体,在肿瘤细胞内起到病毒治疗和基因治疗的双重作用,事实证明,这种双重的作用优于单一的病毒治疗及基因治疗。但尽管肿瘤靶向基因-病毒治疗为我们指明了一条攻克肿瘤的道路,但是距离临床应用尚有一段距离,其尚存在一些问题,如从实验动物过渡到人体这一阶段需要较长的周期、特异性靶向肿瘤细胞的问题、静脉给药及中和抗体的问题、基因的选择问题及肿瘤细胞的异质性问题。其中hajitou等已经通过噬菌体与AAV结合技术部分解决了病毒载体的靶向肿瘤问题,俞德超博士通过类似血液透析的方式减少了血液中中和抗体对病毒的影响。但肿瘤靶向基因-病毒治疗的一些关键性问题仍需做进一步研究。
二、靶向肿瘤的单抗治疗
靶向肿瘤的单抗治疗特异度高、不良反应少,患者更容易接受,其可携带化疗药物、毒素及放射性物质到达靶组织或细胞,可以诱导针对特定疾病的免疫反应,近年来也收到学界广泛关注,美国FDA已批准超过8种的肿瘤靶向治疗药物应用于美国临床肿瘤的治疗。
靶向肿瘤的单抗治疗得以应用于临床得益于其在两大关键技术上取得突破,即人鼠嵌合抗体及人源化抗体和人抗体相关技术的成熟,成功克服了鼠源性抗体在人体中产生HAMA的问题,而抗体库的建立和筛选更是使人们可以直接获得特异性强和亲和力高的单克隆抗体。但尽管靶向肿瘤的单抗治疗已经在临床应用中取得了一定效果,其仍旧存在一些技术性问题。一方面,由于治疗需要大剂量、高纯度的抗体,而现在的生物工程技术水平无法大量生产合格的抗体,导致单抗的价格十分高昂,难以进入医疗保险系统,无法在更广大的范围内推广。另一方面,其治疗范围有一定局限性,对于某些实体性肿瘤,其内部间质压力较大,使得单抗很难进入肿瘤内部,加之淋巴回流,使单抗对此类肿瘤的作用极为有限。
三、针对信号转导通路的靶向药物
蛋白酪氨酸激酶(PTK)及其相应受体(PTKR)在细胞的增殖、分化及抗凋亡过程中有重要作用,针对信号转导通路的靶向药物主要是通过移植肿瘤细胞的损伤修复,使细胞停留于分裂间期,诱导或维持细胞凋亡,组织血管生成。比较具有代表性的药物是用于治疗CML的依马替尼(STI571),其可选择性的移植有BCR-ABL表达的白血病细胞增殖。但此类药物由于有非细胞毒性和靶向性,所以其在临床上的毒副作用尚有待进一步研究,现在的主流方法是与常规治疗合用,以减少发生严重毒副作用的危险性。
四、结语与展望
针对肿瘤的靶向治疗,除上述三大研究热点外,尚有细胞载体及非直接的靶向治疗,近来对于靶向治疗与肿瘤干细胞相结合的研究更是多见于相关杂志,但就如上述内容所述,虽然肿瘤靶向治疗已经取得了一定的突破,但仍有许多问题需要解决。在可以预见的未来,我们认为较为理想的抗肿瘤药物应具有几点共同的特点:
1、首先是特异性,最好可以主动寻找到原发灶及转移灶,有针对的杀灭肿瘤细胞而保全正常细胞。
2、其次应具有可工业化大规模生产的能力,使之在成本与价格方面能让更多人受益。
3、另外在如有有效作用于实体肿瘤及克服免疫障碍方面也有得到妥善解决。我们相信,在未来,对肿瘤细胞与组织的靶向治疗,对肿瘤患者的个性化治疗及对肿瘤干细胞的全面深入了解,一定能在攻克肿瘤的长期过程中起到一定的积极作用。
参考文献
[1] 张积仁.中国肿瘤靶向治疗技术进展[M].香港:Pioneer Bioscience PublishingCo, 2003:299.
[2] 刘新恒.癌症靶向治疗的进展[J].中华肿瘤防治杂志,2006,13(18):1361.
[3]静学莹.肿瘤靶向治疗的现状与思考.科技资讯，2012,09
