ACEI在心力衰竭中的临床应用与特点

? ACEI的循证医学研究 ? ACEI的临床应用指南 ? 选择ACEI药物的原则
适用患者和何时应用
——《慢性收缩性心力衰竭治疗建议》
?所有左心室收缩功能不全（ LVEF ＜40％）的患者， 均可应用 ACE 抑制剂，除非有禁忌证或不能耐受；无 症状的左室收缩功能不全（ NYHA心功能I级）患者亦 应使用，可预防和延缓发生心力衰竭；伴有体液潴留 者应与利尿剂合用。
慢性心衰进展降低37%
ACE抑制剂——循证医学证据
ACE抑制剂——循证医学证据
ACE抑制剂——对32项试验的荟萃
分析
心衰死亡率 或住院率 总死亡率
0
5
） ％
10
（ 15
低 20
降 25
度 险
30
危 35
40
45
<0.001 35%↓
<0.001 23%↓
50
心衰死亡率
致命性/非致 命性心梗
<0.001 31%↓
对不良反应的处理
? 3.高血钾：ACE抑制剂阻止醛固酮合成而减少钾的丢失，心力衰竭患者可能发生 高钾血症，严重者可引起心脏传导阻滞。肾功能恶化、补钾、使用保钾利尿剂， 尤其合并糖尿病时易发生高钾血症。ACE抑制剂应用后1周应复查血钾，如血钾大 于5.5 mmol／L，应停用ACE抑制剂。
4.咳嗽：ACE抑制剂引起的咳嗽特点为干咳，见于治疗开始的若干个月内，要注 意排除其他原因尤其是肺部瘀血所致的咳嗽。停药后咳嗽消失，再用干咳重现， 高度提示ACE抑制剂是引起咳嗽的原因。对咳嗽不严重可以耐受者，应鼓励其继 续用ACE抑制剂。如持续咳嗽，影响正常生活，可考虑停用，并改用AngⅡ受体拮 抗剂。
Luzier AB, et al. Am J Cardiol. 2019;82:465-469.
如何应用？
——《慢性收缩性心力衰竭治疗建议》 ? 必须从小剂量开始，如能耐受则每隔3～7天剂量加倍。调整
剂量及过程需个体化,起始治疗前需注重利尿剂已维持在最 合适剂量。 ? 起始治疗后1～2周内应监测肾功能和血钾，以后定期复查。 ? 根据ATLAS临床试验结果，推荐应用大剂量。 ? ACE抑制剂的目标剂量或最大耐受量不根据患者治疗反应来 决定，只要患者能耐受，可一直增加到最大耐受量，一旦达 到最大耐受量后，即可长期维持应用。
5．血管性水肿：血管性水肿较为罕见（< l％），但可出现声带水肿，危险性较大， 应予注意。多见于首次用药或治疗最初24小时内。由于可能是致命性的，因此， 如临床上一旦疑为血管神经性水肿，患者应终生避免应用所有的ACE抑制剂。
ACEI在心衰中的临床应用
? ACEI的循证医学研究 ? ACEI的临床应用指南 ? 选择ACEI药物的原则
Hornig B, et al. Circulation. 2019;95:1115-1118.
ACEI在心衰中的临床应用
? ACEI的循证医学研究 ? ACEI的临床应用指南 ? 选择ACEI药物的原则
介绍
? 以下药物治疗是建立在医师已对心衰进行 诊断，并对具有液体潴留的患者已经给予 利尿剂治疗的基础上
临床上应选择高组织亲和力的ACEI
高 喹那普利 贝那普利 雷米普利 培哚普利 赖诺普利 依那普利 福辛普利
低 卡托普利
? 羧基ACEI的组织亲和力较 高
? 其中喹那普利、贝那普利 的组织亲和力最高
? 巯基和膦酸基ACEI的Leabharlann Baidu织 亲和力较低
? 近20年已确立了ACE抑制剂在慢性收缩性心力 衰竭治疗的重要地位，该类药物的主要作用机 制：（1）抑制RAS。（2）作用于激肽酶Ⅱ， 抑制缓激肽的降解，提高缓激肽水平。
ACE抑制：重要的双通道途径
激肽原 激肽释放酶
缓激肽
ACE抑制
血管紧张素原 肾素
血管紧张素I
ACE抑制
失活肽
ACE
血管紧张素II
各种ACEI的组织亲和力不同
（％）
100
放射性配子置换曲线
率 合
80
结
大 60
最
的
ACE 40
与
子 20
配
0
10-12 10-11 10-10 10-9 10-8 10-7 10-6
贝那普利拉 >西拉普利拉 >雷米普利拉 >培哚普利拉 >依那普利拉 >卡托普利
ACE抑制剂浓度 (mol/l)
注：将 6种ACEI分别与已经和 ACE结合的放射性配子竞争置换，所测得的放射性配 子与ACE的结合率越低表明被某种 ACEI置换出的配子越多，即此种 ACEI与酶的结 合率越高
? ACE抑制剂的效益可被同时服用阿司匹林所减弱，后者能 阻断激肽介导的前列腺素合成。
－摘自《心脏病学实践2019》
30
）
％
（ 20
化
变
的
径
直 脉
10
动
桡
缓激肽与ACE抑制
P＜0.01
P＜0. 01
P＜0. 01
0
对照
* 缓激肽 β2受体阻滞剂
Icatibant*
喹那普利
喹那普利 Icatibant
——《慢性收缩性心力衰竭治疗建议》
起始剂量 2.5mg，1次/d 6.25 mg，3次／d 2.5 mg，1次／d 2.5 mg，1次／d 2 mg,1次／d 1.25～2.5 mg,1次／d 10 mg，1次／d 0.5 mg，1次／d
目标剂量 5～10 mg，2次／d 25～50 mg，3次／d
? 适用于慢性心力衰竭（轻、中、重度）患者的长期治 疗，不能用于抢救急性心力衰竭或难治性心力衰竭正 在静脉用药者，只有长期治疗才有可能降低病死率。
中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志编辑委员会
推荐ACEI治疗心衰的应用剂量
药物 贝那普利 卡托普利 依那普利 赖诺普利 培哚普利 雷米普利 福辛普利 西拉普利
ACE抑制剂对心衰的有利作用，缓激肽 的加强可能和 AⅡ作用的抑制同样重要
? 很多（并非全部）实验性心衰模型，ACE抑制剂对心脏重 塑和存活率的有利作用，未能在应用AII受体拮抗剂时见到。
? 如果同时给予激肽拮抗剂，此种ACE抑制剂的有利作用即 被对消。
? 临床上，应用ACE抑制剂长期治疗时，虽不能使AII持续 降低，但仍能产生长期效益。
? ATLAS 试验显示大剂量较之小剂量对血液动力学、神经内分泌、症状和 预后产生作用更大。
? SAVE, AIRE 和 TRACE 显示 ACE抑制剂改善急性心梗后收缩功能障碍患 者的生存率
? 亚组分析进一步表明，ACE抑制剂能延缓心室重塑，防止心室扩大的发展 ，包括无症状心力衰竭患者。
ACE抑制剂－治疗心衰的随机对照试验
RAAS系统的双重功能
循环RAAS（内分泌）
（短期效应）
? 血浆
?通过影响动脉的顺应性和钠代 谢调节动脉压
组织RAAS （自分泌/旁分泌）
(长期效应)
?参与组织(心、肾、血管)重构
? 血管（内皮）
? CNS
·肾上腺
? 心脏
·肾脏
? 生殖器官
·肺
循环ACE
10％
组织ACE 90%
Dzau VJ.Arch Intern Med.1993:153:937-942 Ardaillou R, Michel JB. Nephrol Dial Transplant. 2019;14:283-286
试验名称 CONSENSUSI SOLVD-T
V-HeFT II SAVE
SOLVD-P
受试对象 慢性心衰IV级
慢性心衰II-III级； EF≤35%
慢性心衰II-III级
无症状心肌梗塞后； EF≤40% 无症状/； EF≤35%
结果 病死率降低40% 病死率降低16%
病死率降低28% 病死率降低19%
?本讲座依据 2019年1月中华医学会心血管病 学分会、中华心血管病杂志编辑委员会发 表的《慢性收缩性心力衰竭治疗建议》
ACE抑制剂——循证医学奠定了其作 为心衰治疗的基石和首选药物的地位
? CONSENSUS I, SOLVD-治疗研究（SOLVD-T） 以及对小型试验的荟萃 研究均显示， ACE 抑制剂降低死亡率和住院率， 对于轻、中、重度心力 衰竭患者均有效，并改善患者NYHA分级和生活质量
? ⑴症状改善往往出现于治疗后数周至数月，即使症状改 善不显著，ACE抑制剂仍可减少疾病进展的危险性。
? ⑵ACE抑制剂治疗早期可能出现一些不良反应，但一般 不会影响长期应用。
禁忌症和须慎用ACEI的情况
——《慢性收缩性心力衰竭治疗建议》
对ACE抑制剂曾有致命性不良反应的患者，如曾有血管神经 性水肿、无尿性肾衰竭或妊娠妇女，禁用ACE抑制剂。
组织型纤溶酶原激活物 内皮细胞衍生舒张因子 /NO 前列环素
血管内皮细胞
纤溶酶原激活物抑制剂 -1 内皮细胞衍生收缩因子 内皮素
Brown NJ, et al. Circulation. 2019;97:1411-1420. Kang PM, et al. Am Heart J. 1994;127;1388-1401.
以下情况须慎用：
? （1）双侧肾动脉狭窄。
? （2）血肌酐水平显著升高[>225.2μmol/L(3mg/dl)]
? （3）高血钾症（>5.5mmol/L）
? （4）低血压（收缩压<90mmHg），低血压患者需经其他
处理，待血
液动力学稳定后再决定是否应用ACE抑
制剂。
对不良反应的处理：
? 1．低血压：（1）密切观察下，坚持以极小剂量起始。（2） 先停用利尿剂1～2天以减少患者对RAS的依赖性。首剂给药 如果出现症状性低血压，重复给予同样剂量时不一定也会出 现症状，只要没有明显的体液潴留现象，可减少利尿剂剂量 或放宽盐的限制以减少对RAS的依赖性。多数患者经适当处 理后仍适合接受ACE抑制剂长期治疗。
l0 mg，2次／d 5～20 mg，1次／d
4 mg,1次／d 2.5～5 mg，2次／d 20～40 mg，1次／d 1～2.5 mg，1次／d
ACE抑制剂降低心衰的再入院率： 剂量效果
1.2
1.0
0.8 心力衰竭90天 0.6 后再入院的相 对危险度
0.4
0.2
0.0
0 5 10 15 20 25 30 依那普利剂量（ mg ）
<0.04 20%↓
Garg R,Yusuf S.JAMA.2019;237:1450-1456.
ACE抑制剂——循证医学证据
Survival and Ventricular Enlargement Trial (SAVE) Asymptomatic Patients with EF<40%
ACEI在心衰中的临床应用
ACEI 在心力衰竭中的 临床应用与特点
讨论内容
? ACEI治疗心衰的主要机制 ? ACEI在心衰中的临床应用
心衰时神经激素的激活
心脏损害 神经激素激活
AngII ，Aldo RAAS
NE SNS
ANP，BNP NP
AngII ：血管紧张素II Aldo ： 醛固酮 NE： 去甲肾上腺素 ANP： 心钠素
动脉粥样硬化 和左室肥厚
神经激素激活
左室重构 心力衰竭
内皮功能紊乱和微血管疾病
危险因素
? 高脂血症 ? 高血压 ? 糖尿病 ? 吸烟 ? 肥胖 ? 胰岛素抵抗
终末期微血管和心脏疾病 死亡
Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.
ACEI作用机制
? - 肾上腺素受体失偶联
血管紧 去甲肾上 内皮素-1 张素II 腺素
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
-
+
-
肿瘤坏死 因子 + + + + + +
+= 是 - =否
Mann DL, et al. Annu Rev Med. 2019;53:59-74.
神经激素在心血管事件链中的作用
冠状动脉疾病
心肌梗死
2.肾功能恶化：减少利尿剂剂量，通常会改善肾功能，不需 要停用ACE抑制剂。如因液体潴留而不能减少利尿剂剂量， 权衡利弊以“容忍”轻、中度氮质血症，维持ACE抑制剂治 疗为宜。服药后1周应检查肾功能，尔后继续监测，如血清肌 酐增高大于225.2 μmol／L（3 mg／dl），应停用ACE抑制 剂。
中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志编辑委员会
如何应用？
? ACE抑制剂需无限期、终生应用。
? ACE抑制剂一般与利尿剂合用。如无液体潴留时亦可单独 应用。一般不需补充钾盐。ACE抑制剂亦可与β受体阻滞 剂和（或）地高辛合用。
医师应向患者说明
为了达到长期治疗之目的，医师和患者都应了解和坚信以 下事实：
疾病进展
RAAS ：肾素－血管紧张素－醛固酮系统 SNS： 交感神经系统 NP： 利尿钠肽 BNP： 脑钠素
祝善俊，徐成斌 .心力衰竭基础与临床 .北京：人民军医出版社， 2019 ，150.
心力衰竭中神经激素激活的生物学效应
心肌细胞凋亡 心肌细胞坏死 心肌细胞肥大 致命基因程序激活 细胞外基质改变