肿瘤标记物经典ppt

肿瘤标记物的来源
• 肿瘤细胞的代谢产物，如：糖酵解产物、组织 多肽抗原、核酸分解产物。 • 分化紊乱的细胞基因产物 ，如：异位的ACTH 片断，甲胎蛋白、癌胚抗原、胎儿同工酶。 • 肿瘤细胞坏死崩解释放进入血液循环的物质 ， 主要是某些细胞骨架蛋白成分，如角蛋白成分 Cyfra21-1，多胺类物质 。 • 肿瘤宿主细胞的细胞反应性产物 ，如：VCAIg-A、EA -Ig-A 。
肿瘤标记物发展的历史
• 第一阶段，1846年～1928年，发现本周蛋白 • 第二阶段，1929年～1962年，发现一些激素、 酶、同工酶和蛋白在肿瘤发生时异常，如：异 位激素、促性腺激素、碱性磷酸酶、乳酸脱氢 酶 • 第三阶段，1963年～1975年，发现了一些胚 胎蛋白性标记物 ，AFP、CEA • 第四阶段，1976年至今，单克隆抗体技术的建 立，大量的肿瘤标记物涌现出来，如CA15-3、 CA125 、CA19-9等
（carcinoembryonic antigen，CEA）
癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）
• 妊娠期2个月起存在于胎儿消化系统中， 如肠道、胰腺和肝脏中。 • 胎儿出生后其浓度明显下降。 • 在一些成人肿瘤组织，其中包括胚胎 性肿瘤，结肠、胃、肺、乳腺等癌组 织中可出现表达，并分泌于体液中。
• 有效性(efficiency) 指该TM 能准确区分 肿瘤与非肿瘤患者的能力。 • 阳性似然比( positive likelihood ratio) 指该TM 真阳性率与假阳性率之比,反映 其正确判断阳性的可能性是错判阳性可 能性的倍数,越大越好 • 阴性似然比(negative likelihood ratio) 指该TM 假阴性率与真阴性率之比,反映 其错判阴性的可能性是正确判断阴性可 能性的倍数,越小越好
缺点
• 对原发性肝癌的敏感性只有70％左右 • 对转移性肝癌的诊断效果就更差 • 对AFP指标阴性，临床可疑的患者应结合其 他检查资料或多项指标联合检测，如同时 检测γ-GT-Ⅱ、AFU、ALP等，以期优势互 补，减少漏诊
二、疗效观察和预后的评估
• 若AFP及胆红素同时明显升高，病人 存活期很短。 • 原发性肝癌在治疗过程中，如AFP含 量保持在术后水平，示病情稳定；下 降示病情好转，持续不降说明疗效不 佳。
CEA的局限性
• 只在肿瘤的中晚期才有较显著的升高， 也不只局限于某一类肿瘤，因此CEA 对多数肿瘤的早期发现与鉴别诊断并 无帮助。 • CEA具有较高的假阳性和假阴性，并 不适合用于肿瘤的普查 。
二、预后的评估
• 术前CEA水平正常的患者手术治愈率高，术后不 易复发。 • 若术前CEA已升高者，则大多数已有血管壁、淋 巴系统和周围神经的侵犯和转移，预后较差。 • 术后若癌症有转移或复发者，在临床症状出现前 10周～13个月，CEA就有可能开始升高，CEA浓 度变化随病情进展而升高。
按肿瘤标记物的来源分类
• 肿瘤的特异性标记物 ，指仅有某 一种肿瘤所产生的特异性物质 。 • 肿瘤辅助标记物 ，在一类组织类 型相似而性质不同的肿瘤发生时， 其水平都有升高 。
按肿瘤标记物本身的性质分类
• 胚胎抗原 • 蛋白类标记物 • 糖类标记物 • 酶类标记物 • 激素类标记物 • 基因类标记物 • 其他肿瘤标记物
• 在进行肝癌诊断时，应排除由妊娠、活动 性肝炎、生殖腺胚胎癌、继发性肝癌和少 数消化道肿瘤等引起的AFP升高，通常由 非原发性肝癌引起的AFP升高，一般都不 会高于400μg/L。 • 3.6～5.2％的胆管上皮癌、84％以上的 肝母细胞癌和70％左右的生殖性畸胎瘤 及较少比例的胰腺癌、肺癌、肾癌和白血 病患者也可出现AFP低浓度的异常升高。
一、胚胎抗原
• 甲胎蛋白（α-Fetoprotein，AFP） • 癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA） • 癌胚铁蛋白 • 胰癌胚抗原 • β-癌胚抗原
甲胎蛋白
（α-Fetoprotein， AFP）
甲胎蛋白（α-Fetoprotein，
AFP）
• 糖蛋白，含590个氨基酸，分子量 70kD，半衰期在5天左右。 • 在胎儿发育到六周开始出现， 在 出生一周后消失。成人血清中含量 甚微。
一些评价肿瘤标 记物的指标
评价肿瘤标记物的指标
这些指标的概念及含义
• 敏感性(sensitivity) 即某种TM 检测肿 瘤患者时的阳性率 • 特异性(specificity) 某种TM 在检测非 肿瘤患者(包括正常人) 时阴性率 • 阳性预测价值(positive predictive value）指TM 阳性者中肿瘤患者的百分 比 • 阴性预测价值(negative predictive value) 指TM阴性的人中非肿瘤患者的
CEA的相关归类
• CEA多肽，高度糖基化的大分子糖蛋白， 糖占60～70％。 • CEA相关多肽，包括36种糖蛋白。 • CEA家族，CEA多肽与CEA相关多肽组成 • CEA家族与免疫球蛋白超家族分子结构相 类似，因此CEA又可属免疫球蛋白超家族 中的一员。
CEA检测非特异性现象的原因
• CEA家族及其与免疫球蛋白超家族的分子 的同源性 • 各种CEA的糖链分子在结构及组成上的差 异 • 因为抗体可以针对蛋白抗原决定簇，也可 针对糖链半抗原 • 抗体的多样性，必然会造成对抗原（CEA） 检测时，出现非特异性
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AFP的临床意 义
一、诊断肝癌
• 在我国60～70％的肝癌病人存在AFP高于正常值。 • 正常人血清AFP值为10～30μg/L， • 凡AFP>500μg/L持续1个月或AFP>200μg/L持 续2个月，应高度怀疑肝癌，同时应有医学影像学 的证据参与诊断； • 低浓度（50～200μg/L）持续时间超过2个月的 患者，应视为肝癌的高危人群。 • 当谷丙转氨酶（ALT）正常，用AFP来诊断肝癌， 可取性可达100％。
• 细胞角蛋白是细胞体间的中间丝，存 在于所有的正常上皮细胞及上皮性癌 细胞中，在细胞中起支架作用，支撑 细胞及细胞核，根据其生化特性，可 分为20多种不同的类型。 • 作为标记物的细胞角蛋白主要是CK19
细胞角蛋白－－CK19
• 主要存在于单层上皮中，如肠上皮、胰管、 胆囊、子宫内膜和肺泡上皮，这些细胞癌 变时，CK19含量可增加。 • CK19是分子量为40 000的酸性蛋白 • Cyfra21-1是角蛋白CK19的一种，根据该 蛋白的抗原性，现已制备成2种抗CK19的 特异性单克隆抗体（Ks19-1，BM19-21）
肿瘤标志物的用途:
• 肿瘤的早期发现 • 肿瘤筛查 • 肿瘤的诊断、鉴别诊断与分期 • 肿瘤疗效的检测 • 肿瘤复发的指标 • 肿瘤的预后判断
肿瘤标记物的分类
由于肿瘤标记物的来源和性质非常复杂， 至今尚未有一个统一的分类方法。 目前的分类方法有两种： • 一是按肿瘤标记物的来源， • 二是按肿瘤标记物本身的化学性质和免疫 学特性。
肿瘤标志物
tumor markers
2012.04.03
肿瘤标志物(tumor markers，TM)
• 1978年Herberman在美国国立癌症研究所召开 的人类肿瘤免疫诊断会上提出的。 • 肿瘤标记物（tumor marker）又称肿瘤标志 物，是指特征性存在于恶性肿瘤肿瘤细胞，或 由恶性肿瘤细胞异常而产生的物质，或是宿主 对肿瘤的刺激反应而产生的物质，并能反映肿 瘤发生、发展，监测肿瘤对治疗反应的一类物 质。存在于肿瘤患者的组织、体液和排泄物中， 能够用免疫学、生物学及化学的方法检测。
特点
•不含糖或脂的多肽 •体现了肿瘤共有的增值特性 •器官特异性较差 •属广谱肿瘤标记物
TPA的应用
• 鉴别诊断胆管癌（TPA升高）和肝 细胞癌（TPA不升高） • 和CEA以及糖蛋白类抗原结合判断 膀胱癌、乳腺癌、直肠癌、肺癌、 卵巢癌有无转移
二、细胞角蛋白 （cytokeratin，CK）
肿瘤标志物开发的5 个阶段
1. 临床前实验室研究阶段 2. 临床验证阶段 3. 以回顾性研究验证标志物是否可以做为一 种筛检指标并确定其诊断标准 4. 以前瞻性研究来进一步验证其对疾病的筛 检效果确定假阳性率 5. 设计随机对照试验来评价这种筛检在人群 中应用的价值
理想的TM ：
• 特异性高，对肿瘤与非肿瘤鉴别的准确性可达 100%。 • 敏感性高，能在极早期发现肿瘤，不漏诊。 • 在体液中的浓度应与瘤体大小、临床分期密切 相关，并可据此判断预后。 • 半衰期短，可根据其水平的升降监测治疗效果 及肿瘤是否复发或转移。 • 肿瘤标记物的浓度和肿瘤转移、恶性程度相关， 可通过定量或定性检测而协助肿瘤的分期和预 后的判断； • 存在于体液特别是血液中易于检测。
AFP升高的因素
• 生理条件下，，AFP在卵黄囊的内胚层细胞和胚 肝、新生儿肝细胞中高度表达，在胃肠道粘膜上 皮细胞中也有见表达。 • 病理状况下，见于正常成年个体的肝细胞被破坏 后的再生（急、慢性肝炎，重症肝炎恢复期，肝 硬化）、先天性胆管闭塞、畸形胎儿（无脑儿、 脊柱裂等）以及原发性肝细胞肝癌、畸胎瘤或部 分胃肠道肿瘤
三、伴CEA升高的良性疾病
• 吸烟者 • 溃疡性结肠炎 • 胰腺炎 • 结肠息肉
二、蛋白类标记物
正常细胞在恶变过程中必将伴随着细胞表 型及基因型的改变，导致某些与肿瘤相关 的基因出现异常的高表达，有些表达的蛋 白还可分泌进入宿主体液中。当肿瘤快速 分化、增值时，一些在正常组织中不表达 的蛋白类型或组分可大量出现，如作为细 胞支架的角蛋白，可作为肿瘤标记物。
（tissue polypeptide antigen， TPA） • 分子量在17 000～45 000之间 • 分子结构和细胞骨架蛋白相类似 • 增值活跃的细胞，包括正常细胞和癌 细胞，均能分泌这种蛋白 ，因此TPA 不仅可作为一种细胞增值的指标，也 可视为一种肿瘤标记物
一、组织多肽抗原
• TPA是鳞状上皮细胞的标记物，在基底 细胞中无表达 • 可反映肿瘤患者体内肿瘤细胞的增值及 凋亡状况 • 在消化道肿瘤、乳腺癌、肺癌、宫颈癌、 前列腺癌、胃癌、卵巢癌及膀胱癌中均 可出现异常升高，其中肺癌的阳性率可 达60％，胃肠道肿瘤的阳性率为54％。
AFP异质体的检测
• 用扁豆凝集素（LCA）可将其分为LCA 亲和型与不亲和型。肝癌中AFP主要是 LCA亲和型；而良性肝病中主要是LCA 不亲和型。LCA亲和型AFP>25%时提 示肝癌；与LCA亲和型AFP<25%时提 示为良性肝病。 • 用刀豆素A（Con A）可将其分为Con A 亲和型与不亲和型。与刀豆素A（Con A） 不结合的AFP常见于卵黄囊肿瘤或其他 消化道肿瘤。
应用
• 敏感性与肿瘤的组织学类型存在着一定的相关性， 如肺鳞癌的敏感性为最高达76.5％、腺癌为47.8 ％、小细胞肺癌仅为42.1％。 • 血清中Cyfra21-1的含量与肺鳞癌患者的病程呈 正相关，根据肺癌的TNM分期，Ⅰ～Ⅳ期患者的 敏感性分别为60.0％、88.8％、80％和100％ • Cyfra21-1与CA19-9联合对肺癌诊断的敏感性 为76％、特异性为96％。
CEA的临床意义
一、恶性肿瘤的辅助诊断
CEA在中晚期肿瘤中的阳性率 • 胰腺癌 88～91％ • 肺癌 76％ • 结肠癌 73％ • 乳腺癌和卵巢癌 73％ • 膀胱癌、宫颈癌和子宫内膜癌中也有升 高
CEA的优势
• CEA是一个结肠癌标记物，CEA与CA242 联合应用目前被认为是对结肠癌的最佳标 记物的搭配。在整个直肠癌治疗其间， CEA是一个有效的监视指标，是发现复发 的理想指标，其敏感性高于X线和直肠镜。
三、良性病变中的AFP升高
• 升高一般是散在的和暂时的， • 肝炎病人，10％升高， 水平<50μg/L • 肝硬化病人，30％升高， 水平< 500μg/L。
AFP在生殖腺肿瘤中的应用
AFP 精原细胞瘤 无性细胞瘤 卵黄囊瘤 绒毛膜上皮细胞癌 畸胎瘤
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HCG
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癌胚抗原