肿瘤药物不良反应

与蒽环类药物心脏毒性对比，曲妥珠单抗心脏毒性与其剂量不相关，有可逆性。可在治疗中止以后恢复，而再次治 疗时可产生耐受。
曲妥珠单抗与蒽环类药物联合使用时(特别是当阿霉素的剂量>300 mg/m2时)可增加患者心脏毒性，此外还与患者的 年龄是否大于50 岁、是否有既往心脏病史、是否具有高体重指数等有关。
大量的高级别循证医学证据表明: 右丙亚胺( DZR，右雷佐生) 是唯一可以有效地预防蒽环类药物所致心脏毒性的药 物。
预防而不是治疗。
心血管系统不良反应
右雷佐生应用时机
中国临床肿瘤协会《蒽环类药物心脏毒性防治指南》：为了有效预防蒽环类药物导致的心脏毒性， 应在第 1 次使用蒽环类药物前就联合使用右丙亚胺
心血管系统不良反应
蒽环类药物推荐最大累积剂量
心血管系统不良反应
防治
监测心脏毒性的方法很多，包括心电图、超声心动图、心内膜心肌活检、生化标记物等。 早发现早治疗。
减少蒽环类药物心脏毒性的策略: 心脏毒性药物治疗前应充分评估心脏毒性的风险， 酌情适当调整用药剂量或方案， 加强监测心功能， 采用其他剂型( 如脂质体剂型) 等
多日化疗
推荐5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松
CINV
给予不同类型的止吐药
解 救 性 止 吐
NCCN止吐 2017v1
CINV
甲氧氯普胺能不能用于乳腺癌患者？
药品说明书：禁用于嗜铬细胞瘤、癫痫、进行放疗或化疗的乳癌病人禁用。
甲氧氯普胺是一种苯甲酰胺取代物，为多巴胺D2（D2）受体拮抗剂，同时还具有 5－羟色胺第 4 （5-HT4）受体激动效应，对 5-HT3 受体有轻度抑制作用。可作用于延髓催吐化学感受区（CTZ） 中多巴胺受体而提高 CTZ 的阈值，具有强大的中枢性镇吐作用。
目前已证实，5-HT3 受体拮抗剂单药的疗效比特异性较低的药物（如大剂量甲氧氯普胺）更好，与大剂量 甲氧氯普胺联合地塞米松的疗效相同。除疗效提高外，这些药物比特异性较低的甲氧氯普胺更易给药，且 严重副作用较少。在乳腺癌患者的化疗止吐中，选择 5- 羟色胺抑制剂代替甲氧氯普胺不失为一种好的选 择
02 心血管系统-蒽环类心脏毒 性
化疗药物的不良反应
药剂科：原鹏韬
化疗药物的常见不良反应
消化系统
恶心呕吐 便秘 腹泻
骨髓及血液
白细胞减少 粒缺伴发热 血小板减少
药物性肝损
口腔粘膜及皮 肤不良反应 口腔黏膜炎 脱发 手足综合征
皮疹
泌尿系统
肾损伤 膀胱炎
脏器
心脏毒性 肺毒性
神经系统
中枢神经毒性 外周神经毒性
其他
过敏
01 消化系统-恶心呕吐
甲氧氯普胺
抑 制
下丘脑多巴 抑
胺受体
制
泌乳素抑制 促
因子
进
泌乳素分泌
CINV
甲Biblioteka Baidu氯普胺能不能用于乳腺癌患者？
1.《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2017 版）》中指出：对于顽固性恶心呕吐的患者，可持续静脉给药 或皮下给药，可进行多巴胺受体拮抗剂的剂量滴定至最大获益和耐受水平 。 甲氧氯普胺是多巴胺受体拮抗剂（主要包含 3 大类：吩噻嗪类、丁酰苯类、苯甲酰胺类）的家族成员之一 。根 据该指南，是可以应用于乳腺癌患者的。
CINV
甲氧氯普胺能不能用于乳腺癌患者？
1.2016 版 ESMO 止吐药指南：以蒽环类药物联合环磷酰胺化疗的乳腺癌患者，可在化疗时联合使用神经激肽 1 受体拮抗剂（NK1R 拮抗剂，如：阿瑞匹坦、福沙吡坦等）、5- 羟色胺 3 受体拮抗剂（5-HT3 受体拮抗剂， 如：昂丹司琼、格拉司琼等）及地塞米松来预防乳腺癌化疗期间的急性恶心呕吐
曲妥珠单抗诱导的心脏毒性通常情况下是无症状的，或者是伴随着左室射血分数(LVEF)降低、心动过速、胸痛、
心悸、呼吸困难等症状，有发展成充血性心力衰竭的可能性，但发生率较低。
0 3 过敏-紫杉醇的预处理
紫衫醇类预处理
过敏反应的分级
NCI不良事件2014
紫衫醇类预处理
紫杉醇预处理
非离子表面活 性剂，作为增 溶剂，是紫杉 醇类过敏的主 要原因。静脉 入血后导致组 胺大量释放， 从而导致过敏 反应。
药物说明书： 适应症：本品可减少阿霉素引起的心脏毒性的发生率和严重程度，适用于接受阿霉素治疗累积剂量达 300mg/m2，并且医生认为继续使用阿霉素有利女性转移性乳腺癌患者。对刚开始使用阿霉素患者不推荐此药 禁忌：禁用于不含蒽环类的化学治疗。 警告：右丙亚胺可加重化疗药物引起的骨髓抑制。有证据表明，右丙亚胺一开始就和FAC方案并用，影响抗肿 瘤效果，故不推荐此方案。
心血管系统不良反应
化疗药物
发生率（%）
蒽环类
多柔比星（剂量累积）
400mg/m^2
3-5
550mg/m^2
7-26
700mg/m^2
18-48
表柔比星
与多柔相似，与程度较低
吡柔比星
较多柔低
去甲氧柔红霉素（＞90mg/m^2） 5-18
脂质体蒽环（＞900mg/m^2） 2
烷化剂
环磷酰胺
7-28
异环磷酰胺
药品说明书是载明药品的重要信息的法定文件，是选用药品的法定指南。
心血管系统不良反应
曲妥珠单抗
曲妥珠单抗的心脏毒性的作用机制并没有完全明了。
HER-2作用促进心肌细胞发育，维持正常心脏功能；诱导的心肌毒性可能与抑制HER—2靶向作用有关。
曲妥珠可诱发细胞内结合发应，激活线粒体凋亡抑制，损害线粒体功能，导致心肌功能下降。
－60分钟给予静脉注
射西米替丁（300mg）
或雷尼替丁（50mg）
白蛋白紫杉醇 不需要
紫衫醇脂质体
在使用本品前 30 分钟， 请进行以下预处理： 静脉注射地塞米松 510 mg；肌肉注射苯海 拉明 50 mg；静脉注 射西米替丁 300 mg
第2,3,4天
第2,3天，阿瑞匹坦80mgPO1/日 第2,3,4天，地塞米松8mgPO/IV/日
第2天，地塞米松8mgPO/IV1/日 第3,4天，地塞米松8mgPO/IV2/日
第2,3,4天，地塞米松8mgPO/IV/日
NCCN止吐 2017v1
CINV
中致吐性
推荐第一天联合5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松第2、3天继续使用地塞米松
3.1mg/24h透皮贴剂
日
昂丹司琼16-24mgPO一次或8-16mgIV一次
第2,3天，昂丹司琼8mgPO2/日，
多拉司琼100mgPO一次
16mgPO1/日或8-16mgIv/日
地塞米松12mgPO/IV一次
第2,3天，多拉司琼100mgPO
NCCN止吐 2017v1
低致吐性
推荐单药地塞米松、5-HT3受体拮抗剂、多巴胺受体拮抗剂
C罗拉匹坦180mgPO一次 5-HT3（任选一种） 帕洛诺司琼0.25mgIV一次 格拉司琼10mg皮下注射一次或2mgPO一次，或0.01mg/kg（最大剂量1mg）IV一次，或化疗第一次给药 前24-48H使用3.1mg/24h透皮贴剂 昂丹司琼16-24mgPO一次或8-16mgIV一次 多拉司琼100mgPO一次 地塞米松12mgPO/IV一次
2.3-13 1
1.7-20.1 1.6-4 0.7-1.2
2.7-19 7-11 4-8 2-4 0.2-2.7 0.2-15 1
1-25 2-5
心血管系统不良反应
蒽环类药物心脏毒性的临床表现和特征
（1）按照出现的时间进行分类， 蒽环类药物导致的心脏毒性可以分成急性、慢性和迟发性心脏毒性 （2）多数患者在蒽环类药物给药后可较快地发生心肌损伤，且随 着时间的延长愈加明显 。在给予蒽环类药物数 年后， 超过 50% 的患者可发生左心室组织和功能亚临床心脏超声变化，例如后负荷的增加或收缩能力的下降。 （3）蒽环类药物的慢性和迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关。常用蒽环类药物导致心脏毒性的剂量可以进行 换算。
第1天
第2,3,4天
5-HT3（任选一种）
第2,3,4天，地塞米松8mgPO/IV/
帕洛诺司琼0.25mgIV一次
日或
格拉司琼10mg皮下注射一次或2mgPO一次，或0.01mg/kg（最 第2,3天格拉司琼1-2mgPO/日或
大剂量1mg）IV一次，或化疗第一次给药前24-48H使用
0.01mg/kg（最大剂量1mg）IV/
2.2017 版 ASCO 止吐药指南中提到，对于以蒽环类药物联合环磷酰胺化疗的肿瘤患者，应该提供 4 种药物 的联合：NK1R 拮抗剂、5-HT3 受体拮抗剂、地塞米松及奥氮平
根据 ESMO 和 ASCO 指南，乳腺癌患者化疗后出现的恶心、呕吐的治疗，均没有将胃复安列进其中
CINV
甲氧氯普胺能不能用于乳腺癌患者？
心血管系统不良反应
常见的可引起心脏毒性的抗肿瘤药物有细胞毒化疗药物( 蒽环类、紫杉类以及氟尿嘧啶 类等) 、分子靶向药物( 如曲妥珠单抗和贝伐珠单抗) 等。 联合放化疗或化疗加靶向治疗可以增强抗肿瘤疗效，但是往往也会加重心脏毒性
临床上主要是根据美国纽约心脏协会( NYHA) 关于心脏状态分类评估或不良事件评定标准( CTC AE4. 0) 进行心脏毒性 分级的评定
甲氧氯普胺在乳腺癌患者中的临床应用属于超说明书用药。
我国超说明书用药专家共识指出：超说明书用药的目的只能是为了患者的利益，保障患者利益最大化，同 时有合理的医学证据支持的前提下才能应用。而目前尚缺乏乳腺癌患者应用甲氧氯普胺后无影响的可靠证 据。
因此，对于乳腺癌止吐药物的选择上，建议首选安全的、无争议的药物。
紫衫醇类预处理
紫杉醇预处理
紫杉醇
多西他塞
1.采用地塞米松20mg 3周方案：
口服，通常在用紫杉 3天激素预处理：在多
醇之前12及6小时给予， 西他赛用药前一天开
2.在紫杉醇之前30至 始使用地塞米8mg (口
60分钟静注，苯海拉 服)，每日二次，连用
明（或其同类药）
三天
50mg，
3.在注射紫杉醇之前30
B福沙匹坦150mgIV一次 5-HT3（任选一种） 帕洛诺司琼0.25mgIV一次 格拉司琼10mg皮下注射一次或2mgPO一次，或0.01mg/kg（最大剂量1mg）IV一次，或化疗第一次给药 前24-48H使用3.1mg/24h透皮贴剂 昂丹司琼16-24mgPO一次或8-16mgIV一次 多拉司琼100mgPO一次 地塞米松12mgPO/IV一次
2.甲氧氯普胺的美国用药指南，不管甲氧氯普胺的剂型如何（片剂、针剂），在甲氧氯普胺的禁忌证中，均未 提到禁用于乳腺癌患者。
3.《马丁代尔药物大典》关于甲氧氯普胺的不良反应中提到：甲氧氯普胺可刺激泌乳素的分泌，可能引起乳溢 或者相关疾病。也有引起血浆醛固酮浓度一过性升高的报道。只字未提对乳腺癌患者的影响描述。
心血管系统不良反应
抗肿瘤药物心脏毒性是指在使用某些抗肿瘤药物对癌症患者 进行治疗后，药物对患者心肌和/或心电传导系统产生毒性作 用，从而引起的心脏病变。
抗肿瘤药物心脏毒性的定义， 指具有下面的一项或多项表现， 但不包 含化疗 /靶向药物使用早期发生的亚临床的心血管损伤: ( 1) 左心室射血分数( LVEF) 降低的心肌病， 表现为整体功能降低或室间 隔运动明显降低; ( 2) 充血性心衰( CHF) 相关的症状; ( 3) CHF 相关的体征， 如第 3 心音奔马律、心动过速，或两者都有; ( 4) LVEF 较基线降低至少 5%至绝对值 ＜ 55% ，伴随 CHF 的症状或体征; 或 LVEF降低至 少 10% 至 绝 对 值 ＜ 55% ， 未 伴 有 症 状 或体征
＜10g/m^2
12.5-16g/m^2
抗代谢药
氯法拉宾
27
其他
依维莫司
＜1
替西罗莫司
＜1
化疗药物 抗微管药物 多西他赛 紫杉醇 单克隆抗体 曲妥珠单抗 贝伐珠单抗 帕妥珠单抗 TKI 舒尼替尼 帕唑帕尼 索拉非尼 达沙替尼 甲磺酸伊马替尼 拉帕替尼 尼洛替尼 蛋白酶体抑制剂 卡非佐米 硼替佐米
发生率（%）
CINV 恶心呕吐，是抗肿瘤药物引起最常见早期毒性反应，可分为急性（化疗后24小时内发生），迟发性（化 疗24小时后发生），预期性呕吐（化疗前的呕吐）
NCCN止吐 2017v1
CINV
高致吐性
推荐化疗前三药联合5-HT3受体拮抗剂、地塞米松、NK-I受体拮抗剂
第1天
A阿瑞匹坦125mgPO一次 5-HT3（任选一种） 帕洛诺司琼0.25mgIV一次 格拉司琼10mg皮下注射一次或2mgPO一次，或0.01mg/kg（最大剂量1mg）IV一次，或化疗第一次给药 前24-48H使用3.1mg/24h透皮贴剂 昂丹司琼16-24mgPO一次或8-16mgIV一次 多拉司琼100mgPO一次 地塞米松12mgPO/IV一次