天然药物化学(课件)

乙酰辅酶A 三羧酸循环
丙二酸单酰辅酶A 小分子有机酸 MVA 脂族氨基酸
莽草酸
芳族氨基酸
桂皮酸 萜类 甾体类 生物碱 苯丙素类 木脂素 木质素 黄酮类
脂肪酸 酚类 蒽醌
脂质
肽类 蛋白质
二、生物合成假说的提出
天然化合物之间的结构联系

天然化合物与一次代谢产物间的联系
二、生物合成假说的提出
二、生物合成假说的提出

阐明中药复方配伍的科学内涵
单味药的有效成分研究 复方有效成分 ≠ 各单味药有效成分的简单加和 协同、拮抗作用 物理、化学作用


改变溶出度 柴胡——人参 人参皂苷增加柴胡皂苷的溶出 甘草 甘遂 甘草皂苷增加甘遂甾萜类的溶出 发生化学反应 四逆汤：附子、干姜、甘草等 乌头碱与甘草皂苷形成不溶性沉淀——减毒 黄连 吴茱萸 小檗碱与大分子酸性成分形成沉淀

中药材、制剂中有效成分的质量——临床疗效
建立科学、灵敏的质控标准 科学——质控标准和药效的相关性

有效成分——科学的质控指标 多种分析手段
以有效成分、有效部位、大类成分、有毒成分为指标， 中药指纹图谱技术

3. 改进中药制剂剂型——二次开发

改革的目标：三效、三小、三便

剂型选择
——有效成分的溶解性、酸碱性、挥发性、稳定性等 水溶性好——注射液 口服液 颗粒剂 双黄连/参脉 生脉 板蓝根
脂 肪 酸 生 物 合 成
醋 酸 丙 二 酸 途 径
——
酚 类 生 物 合 成
醋 酸 丙 二 酸 途 径
——
蒽 醌 类 生 物 合 成
醋 酸 丙 二 酸 途 径
——
甲 戊 二 羟 酸 途 径
桂 皮 酸 途 径
氨 基 酸 途 径
第三节

提取分离方法
提取前的准备
系统的文献调研 原材料的处理 保留凭证标本

提取分离一般原则
已知物或已知结构类型——文献方法，工业方法 未知物——活性跟踪（定向分离）
植物
动物
矿物
微生物
海洋天然药物
3.天然药物相关术语

天然药物 natural medicine 中草药
chinese herbal medicine
《本草纲目》，1892种 / 《本草纲目拾遗》，1021种 目前我国药用植物总数，15000余种

中药 草药
Traditional Chinese Medicine herbal drug

正确理解成分的划分

生理活性成分并不一定真正代表有效成分

有效成分与无效成分的划分是相对的、发展的
A. 不同类型成分，在不同天然药物中作用不同
B. 原来视为无效成分，可能成为有效成分
C. 过去视为有效成分，被修正、完善 麝香 丹参 抗炎成分 扩冠 麝香酮————多肽 丹参醌————丹参酚酸
D. 加工、代谢等过程，可转化非活性成分为活性成分
93种抗感染新药，63%天然来源

关于天然产物的学术交流日渐活跃
二、天然药物化学的定义、研究对象、研究内容


1.定义及相关术语
2.研究对象

3.研究内容
1. 天然药物化学定义及相关术语：

天然药物化学 Chemistry of natural medicine Medicinal chemistry of natural products 运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分 （以生理活性成分或有效成分为主）
2.学科真正形成阶段（19世纪）

特点一：以化学成分的发现和分离为主 1806， 阿片——————吗啡（morphine）
1820， 金鸡纳树皮———奎宁 (quinine)
1828, 烟草——————烟碱（nicotine） 1885， 麻黄——————麻黄碱（ephedrine） 吐根碱、士的宁、小檗碱，阿托品、可卡因等
3．学科迅速发展时期（20世纪——）

特点三：研究深度、广度、速度发生了革命性的变化
深度、广度：机体内源活性物质 微量、水溶性、不稳定、大分子 速度：吗啡————1804-1925 利血平———1952-1956 生物碱：1952前100年，95个 1952-1962，1107个 1962-1972，3443个
第一章 总 论

第一节 绪论
第二节 生物合成 第三节 提取分离方法
第四节 结构研究法
第一节 绪
一、天然药物及其相关术语
论
二、天然药物化学的定义、研究对象、研究内容
三、天然药物化学发展历史沿革和现状
四、天然药物化学在中药现代化中的作用
一、天然药物及其相关术语

Fra Baidu bibliotek
1.天然药物的定义： 天然来源 2.天然药物的来源：
1.阐明中药的药效物质基础

阐明中药炮制原理
改进炮制工艺 制定炮制规范或标准
炮制前后有效成分、有毒成分的变化——阐明炮制原理
如：延胡索 ——醋炒—— 增加生物碱溶出——增效
乌头类——蒸煮——水解双酯型生物碱——减毒 黄芩——冷浸——淡黄芩（绿） ——热煮——煮黄芩（黄） 黄芩苷醌 变色
2. 建立和完善中药的质量评价标准
二、生物合成假说的提出 三、主要的生物合成途径
一、一次代谢和二次代谢

一次代谢： 对维持植物生命活动不可缺少的过程
几乎所有绿色植物中都存在 糖代谢、脂肪代谢、蛋白质代谢、核酸代谢

一次代谢产物 Primary metabolits 对机体生命活动不可缺少的物质 糖、脂肪、蛋白质、核酸 乙酰辅酶A、丙二酸单酰辅酶A、莽草酸、氨基酸
性：热性、温热药————去甲乌药碱
味：辛味药（解表、理气）————挥发油
归经：
同一归经药的相同、相似化学成分 有效成分的作用靶点：麻黄碱————解痉——肺经 伪麻黄碱———利水——膀胱经 有效成分体内代谢动力学： 川芎——川芎嗪在肝脏、胆囊分布多——归肝、胆经
1.阐明中药的药效物质基础
2.学科真正形成阶段（19世纪）

特点二：结构鉴定以化学方法为主
氧化、还原等降解反应——推导结构
碎片合成、全合成————证明结构
2.学科真正形成阶段（19世纪）

特点三：生源合成途径、本质的揭示
生源前体的识别：萜类———MVA 生物碱——α-Aa 生源合成本质的揭示：生物细胞内多步酶促反应 有机反应理论来解释机制 生物合成物质用于结构确定


中药化学
植物化学
Chemistry of TCM
Phytochemistry
天然产物化学 Chemistry of natural products
2．天然药物化学的研究对象

研究对象：化学成分 chemical constituents
特别是生理活性成分或有效成分
active compound
1.阐明中药的药效物质基础

探索中药防治疾病机理
麻黄 功效：发汗散寒、宣肺平喘、利水消肿
物质基础：麻黄碱—肾上腺素样作用
收缩血管、兴奋中枢—发汗 去甲麻黄碱—松弛支气管平滑肌————平喘 伪麻黄碱——升压、利尿———————消肿
1.阐明中药的药效物质基础

促进中药药性理论研究的深入
肾上腺素
儿茶酚胺类
3．学科迅速发展时期（20世纪——）

特点四:生物活性测试普遍开展 单纯的化合物分离————活性跟踪分离
小规模测试——高通量筛选 HTS
high throungput screening
四、天然药物化学在中药现代化中的作用

中药发展的机遇
天然药物在健康保障体系中的作用 中药确切的疗效


相对丰富的资源
传统中药的诸多弊端
药效物质基础不明 质量难于控制——药效难于保证 剂型落后

四、天然药物化学在中药现代化中的作用
1. 阐明中药的药效物质基础
——中药现代化系统工程的前提 2. 建立和完善中药的质量评价标准——二次开发 3. 改进中药制剂剂型——二次开发 4. 创新药物研发——原创性研发 5. 扩大药源
天然化合物的分离向高效、快速、微量发展
3．学科迅速发展时期（20世纪——）

特点二:波谱技术用于天然化合物的结构鉴定
IR： 1944，Pekin-Elmer公司，第一台红外光谱仪 MS： 20世纪，质谱仪 EI、CI，FD，FAB，ESI，MALDI ESI-TOF，MALDI-TOF NMR：1953，30MHZ的连续波核磁共振仪 70年代，脉冲傅立叶变换核磁共振仪 1D NMR——2D NMR 30—60—100—300MHz 400—500—600—800—900MHz UV，X-ray，ORD，CD等
三、主要的生物合成途径
1. 醋酸-丙二酸途径：脂肪酸、酚、蒽酮类
2. 甲戊二羟酸途径：萜、甾体类
3. 桂皮酸途径： 苯丙素、香豆素、木质素、木脂素、黄酮类 4. 氨基酸途径： 生物碱 5. 复合途径： 醋酸-丙二酸—莽草酸径 醋酸-丙二酸—甲戊二羟酸途径
氨基酸—甲戊二羟酸途径
氨基酸-醋酸-丙二酸途径 氨基酸—莽草酸径

成分的复杂性： 不同药物所含成分类型不同
每种类型成分的数目相当多
同种药物所含成分结构、性质各异
2．天然药物化学的研究对象

生理活性成分 active compound / constituent 非生理活性成分 inactive compounds

有效成分
无效成分 有效部位 active fraction 一种主要有效成分/一组结构相近的有效成分 有毒成分 toxic compound
难溶于水——片、胶囊、滴丸等

制剂工艺优化——有效成分的理化性质 制剂稳定性——有效成分的理化性质——合适PH、适当包装
4．创新药物研发——原创性研发

创新药物研发的必要性
入世后化学药品受到专利保护，仿制须向创新转轨
新的药品注册法，单纯改变剂型已不能按新药申报

创新药物研究的关键切入点：先导化合物的发现
蒙药 Mongolia Medicine
民族药 Ethnic Medicine
藏药
苗药

Tibetan Medicine
Miao drug
生药
Crude drug
4. 天然药物研究现状

疾病谱、医疗模式、药物结构的改变
传染、感染性疾病 —— 身心疾病、现代病
治疗 —— 预防、保健、治疗、康复
化药 —— 化药
3. 天然药物化学的研究内容

结构特点
理化性质

结构修饰
构效关系 生物转化 体内代谢过程等
提取分离方法
结构鉴定方法
生物合成
三、天然药物化学发展历史沿革和现状
大体分为以下3个阶段： 1. 原始和萌芽阶段（——18世纪末） 2. 学科真正形成阶段（19世纪） 3. 学科迅速发展时期（20世纪——）
从天然药物中发现先导物、创制新药——世界公认的有效途径 从中药中发现先导物的优势 数千年临床实践——疗效确切 丰富的资源——结构、活性的多样性

5. 扩大药源


资源可持续可用：甘草、肉苁蓉
植物化学分类学原理：
亲缘关系近的植物含有相同或相似的化学成分
黄连素：黄连——小檗科、防己科、芸香科植物
第二节 生物合成 一、一次代谢和二次代谢

天然药
国际市场对天然药物的需求日益增大 2000年全球植物药销售额，300亿美元 天然药物销售额年增长幅度，欧共体，30% 美国， 20%
日本，
15%
4. 天然药物研究现状

世界各地加强天然药物研发的投入
1983-1994年，上市522种新药，44%天然来源
1984-1995，FDA，31种抗癌新药，61%天然来源
1.原始和萌芽阶段（——18世纪末）

天然药物识别、使用经验——巫术、迷信色彩
文明的进步——对疾病、天然药物的认识趋于客观
231—341，晋，葛洪，《抱卜子》 1575， 1711, 明，李， 《医学入门》，没食子酸
清，洪遵，《集验方》，樟脑
1769-1786，舍勒，酒石酸、
苯甲酸、乳酸、苹果酸、没食子酸
一、一次代谢和二次代谢

二次代谢：对维持植物生命活动来说不起重要作用 并非所有植物中都存在

二次代谢产物 Secondary metabolits
对机体生命活动并非不可缺少的物质 生物碱、黄酮、萜类、蒽醌、香豆素等
CO2 H2O 光合作用 糖 糖代谢 ATP NADPH 丙酮酸 磷酸烯醇丙酮酸 赤藓糖-4-磷酸 核糖 核酸
3．学科迅速发展时期（20世纪——）

特点一：色谱技术用于天然化合物的分离和纯化
1906，俄，Tsweet，碳酸钙为吸附剂，石油醚为洗脱剂， 1931，德，Kuhn and Lederer，氧化铝、碳酸钙为吸附剂， 1940，提出了液液色谱法，如逆流分配 1952，James and Martin，提出气液色谱理论 20世纪60年代，高效液相色谱出现