药物化学药物设计的基本原理和方法

• 化学合成新方法 • 高通量筛选 在组合化学合成中，常用树脂作为载体。树脂球 的性质对合成质量与筛选影响很大，它首先需要 较低的与蛋白的结合性，使合成产物可以洗脱下 来，另外还要能承受合成中各种有机溶剂的侵蚀。 目前常用的树脂有聚二甲基丙烯酸胺型和聚乙烯 接枝聚苯乙烯型。 除了树脂之外，纸、棉线之类的纤维素也可用作 合成的载体。
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第三节 先导化合物的优化
• 药物设计的目的：设计活性高，选择性强， 毒副作用小的新药。 • 先导化合物：结构修饰 • 优化后：具有更理想的理化性质，或者具 更良好的药物动力学性质，或者提高了生 物利用度，或者选择性更高而毒副作用减 弱。
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一 烷基链或环的结构改造
五环镇痛药吗啡
四环吗啡喃类
三环苯吗喃类
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药物设计的两个阶段
• 先导化合物的发现(lead discovery) • 先导化合物的优化(lead optimization)。
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• 先导化合物(Lead compound, 又称原型物， 或先导物)，是通过各种途径或方法得到的 具有某种生物活性的化学实体。先导化合 物未必是可实用的优良药物，可能由于药 效不强，特异性不高，或毒性较大等缺点， 不能直接药用，但作为新的结构类型，对 其进行进一步的结构修饰和改造，即先导 化合物的优化。在新药开发过程中，先导 化合物的发掘是一关键环节。也是药物设 计的一个必备条件。
第一节 概论
• • • • 药物化学的根本任务: 设计和发现新药 新药设计的目的： 寻找具有高效，低毒的新化学实体
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药物设计方法
• 分子水平的药物设计又称为药物分子 设计（ Molecular drug design ），是 指通过科学的构思和理性的策略，研 究二维或三维的分子结构，构建具有 预 期 药 理 活 性 的 新 化 学 实 体 (new chemical entities)的分子操作。
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九 其他新发展的方法
• 1：反义寡核苷酸（Izant 1984年）是发现先导化 合物的新途径之一 • 反义核苷酸能够与DNA或mRNA发生特异性结合，分 别阻断核酸的转录或转译功能，则会阻止与病理 过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种能与 DNA或mRNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。 • 所以认为这类药物从根本上干预了遗传信息的复 制，转录或翻译，理论上应为治本药物。
4-苯基哌啶类
美沙酮
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二 从天然药物的活性成分中获得
• 从动物、植物、微生物以及海洋生物体内分离出 具有生物活性的物质，是先导物甚至是药物的主 要的来源。另外，某些微生物的代谢产物常常也 具有活性成分，人类已经 从细菌培养液中分离出 了不少抗生素。 • 目前，不少药物是直接从植物中提取的。如抗肿 瘤药长春碱、抗疟药奎宁。心血管药物利血平、 镇痛药吗啡，阿托品，由细菌发酵得到的青霉素、 四环素、阿霉素等，这些均是天然产物的活性成 分，可直接作为药物使用，同时又是良好的先导 化合物，可发展多种合成和半合成类的药物。
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四 从药物代谢产物中寻找
• 但有些药物却发生代谢活化化或产生其他 新的作用，转化为保留活性、毒副作用小 的代谢物，这样的代谢产物可成为新的先 导化合物。 • 研究药物代谢过程和发现活性代谢物是寻 找先导化合物的途径之一。
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五 通过观察药物的临床副作用或者 老药新用
S N X H2C CHN(CH3)2 CH3 S N N R X R
异丙嗪：抗过敏药
吩噻嗪类抗精神病药：三环类抗抑郁药
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六 基于生物大分子的结构设计得到
• 通过CADD,世界20多 个实验室设计出HIV药 物 • 血管紧张素转化酶 （ACE）抑制剂 • 肾素紧张素转化酶 （RAS）
H2 HS C
Baidu NhomakorabeaO N CH3 COOH
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卡托普利：对ACE的抑制作用很强
七 通过组合化学合成得到
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药物设计中，需要考虑药物的作用靶点：靶 分子的确定和选择 • 药物作用的生物学靶点：受体(52%)、酶 (22%)、离子通道(6%) 和核酸(3%)。已知 靶点的数量约450个。 • 目前新药设计集中在： 以受体为靶点：可分别设计受体的激动剂 和拮抗剂 以酶为靶点：常常是设计酶抑制剂 以离子通道为靶点：则可分别设计钠、钾 和钙离子通道的激活剂或阻断剂
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第二节 先导化合物发现的方法和途径
• 先导化合物是通过各种途径或方法得到的具有一 些生物活性的化合物，可进一步优化而得到供临 床使用的药物。发现先导化合物的途径和方法很 多，主要有以下几种：①通过随机发现；②从天 然产物的活性成分中发现；③以体内生命基础过 程和生物活性物质为基础而发现：④基于体内生 物转化的代谢产物而发现，⑤观察临床副作用而 发现：⑥基于生物大分子的结构而发现等。目前 发现先导化合物的新的进展还有通过组合化学的 大规模筛选或应用反义核苷酸技术等。
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• 2 计算机辅助药物设计： • 当获得受体大分子的三维结构以及药物结 合部位的信息后，可以采用计算机分子模 拟技术，分子受体与药物结合部位的性质， 如静电场，疏水场，氢键作用等位点的分 布，分析药效团的分布，运用数据库搜寻 与受体作用位点相匹配的分子，可发现新 的先导化合物。
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• • • •
3 综合技术平台： 最快速的方法。 LC MS/MS作为化合物分离和分析的工具。 与药理学，组合化学 的高通量筛选，计算机辅助 药物设计，分子生物学，受体学，及化学基因组 学等学科结合起来，可迅速和大量地确定具有不 同活性药物的基本母核，作为先导化合物。 • 目前，随着人类基因组的研究，大量的疾病相关 基因被发现，使得药物作用的靶标分子急剧增加， 为药物设计开辟了广阔前景。
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药物设计时，需要考虑药物的结构对活性影 响的基本规律：药物构效关系
构效关系的基本理论和方法 过去，2D构效关系是优化先导化合物的常用方法 20世纪，90年代后，计算机辅助药物设计（CADD） 发展成为新型的药物设计手段。以药物作用靶点 的三维结构为基础，运用计算机分子图形模拟技 术进行药物设计，大大加速了先导化合物的发现 速度。