生物技术

生物技術發展史
1.1 生物技術的定義 生物技術是一項綜合生物學、微生物學、遺傳學、生物化學、化 學工程、電機工程以及機械工程的科學。國際間對於生物技術有不同 的定義，由美國、加拿大、英國、歐盟、日本和韓國等 30 個國家組 成的經濟合作暨發展組織(OECD)於 2005 年定義生物技術為「將科學 及技術應用在生物體，包括零件、產品和模型，而且改變生命或非生 命的物質以產生知識、產品和服務」 。
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控制性狀的遺傳因子應位於細胞核的染色體上。 摩根認為染色體是基因的載體，且位於同一染色體上的基因之間存在鏈鎖遺傳特性，基因的突變會導致 生物體遺傳特性發生變化。
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子生物學帶來突破性的進展，加速了 DNA 的研究與應用。而後隨著 多個實驗室於 1967 年發現 DNA 黏接酶(DNA ligase)，以及 1970 年史 密斯(H.O.Smith)等人首度從流感嗜血桿菌(Heamophilus influenza)中 取得 II 型核酸限制內切酶，揭開了基因工程的研究序幕。1973 年， 柯恩(S. Cohen)和波耶(H. Boyer)建立了基因重組技術，利用核酸限制 內切酶與黏接酶將人類胰島素基因(目標 DNA)與細菌質粒(載體 DNA) 接合後送入大腸桿菌內(宿主)，使大腸桿菌表現出胰島素。基因重組 技術的問世，大幅降低藥物的生產成本，於 1976 年在美國成立的全 球第一家生物技術公司 Genentech，其於 1978 年成功製造出第一個基 因重組藥物—人體胰島素(Humulin)，並於 1982 年獲准上市。發展至 今，全球已有三百多項生物製劑3產品上市，較為普及且帄價者為胰 島素和兒童用預防性疫苗，其他多數生物製劑則因研發及製造過程技 術障礙較高，售價也較高。 1975年，柯樂(Georges Kohler)與邁爾斯坦(Cesar Milstein)成功利 用細胞融合技術將B細胞與骨髓瘤細胞融合為融合瘤細胞 (hybridoma)，藉由融合瘤細胞不斷增殖來製造大量特定的單株抗體 (monoclonal antibody)4。單株抗體的高度特異性(specificity)及敏感性
決定基產生一種抗體，因此傳統血清中含有多種抗體，分別對抗不同的抗原決定基。若能將各個 B 細胞單 獨培養成細胞株，則可獲得單一種類的抗體，只對某一特定抗原決定基反應，則此抗體稱為單株抗體 （monoclonal antibody） 。
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Sequencer 20 System，爾後Roche、Illumina、Applied Biosystems、 Helicos、Pacific Biosciences、Oxford Nanolabs等公司也陸續投入新一 代的技術研究並推出測序儀。2012年1月，美國Life Technologies公司 宣布旗下Ion Torrent公司所研發的基因組測序儀可在一天內完成一個 基因組的定序，一組定序價格為1,000美元。基因測序技術的成熟和 降價，為遺傳疾病、基因缺陷、癌症等研究提供更準確的參考依據， 也為人類疾病預防和治療提供有效的手段，未來醫生可通過基因測序， 根據患者的基因組特徵和生活環境因素採用個性化治療。 另一項自二十世紀開啟分子生物學研究以來，受到科學家極度重 視的便是幹細胞5的研究與應用。1960年代，詹姆士提爾(James E. Till) 和莫科洛克(Ernest A. McCulloch)發現老鼠骨髓中有一種細胞可不斷 增生，並可分化為血球細胞，他們稱之為造血幹細胞，此一發現開啟 了生物學家對於其他哺乳類之胚胎的研究。直到1998年，美國的家詹 姆斯湯姆森(James Thomson)自人類體外受精卵取得胚胎幹細胞 ， 同年， 吉爾哈特(J. Gearhart)也從妊娠中止的胎兒內取得人類生殖幹細胞，幹 細胞研究始有突破性的發展。然而，因為過去在分離胚胎幹細胞的過 程中會破壞初期的胚胎組織，因此幹細胞技術被認為是一種違反道德
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年代 1866 1882 1910 1928 1953 1960 1967 1970 1972 1973 1975 1978 1985 1987 1994 1996 1998 2003 2004 2005
生物技術發展歷程 孟德爾 (G.J.Mendel) 公開發表遺傳定律並提出遺傳單位(基因)的概念。 佛萊明（Walther Flemming）繼1879年發現染色體後提出有絲分裂。 摩根(T. H. Morgan）發現性聯遺傳。 弗萊明 (Alexander Fleming) 發現青黴素(penicillin)可抑制細菌生長。 華生 （J. Watson） 和英國物理學家克里克(Francis Crick) 依據富蘭克林的DNA 的X光繞射照片，建立DNA分子的雙螺旋模型。 發現訊息RNA (messenger RNA) 。 發現DNA連接酶(DNA ligase) 。 史密斯(H.O.Smith)等人從流感嗜血桿菌中分離出限制性核酸內切酶 (restriction endonuclease) 。 柏格(P. Berg)開發細胞融合技術。 柯恩(S. Cohen)和伯耶(H. Boyer)發明基因重組技術，並於1980年取得專利。 柯樂(G. Kohler)和邁爾斯坦(C. Milstein)成功利用細胞融合技術產生融合瘤細 胞並製造單株抗體。 桑格(F. Sanger)發明DNA定序方法，名鏈終止法（chain termination method） 。 全球第一個試管嬰兒在英國誕生。 穆利斯(Mullis)發明了高效複製DNA片段的聚和酶鏈鎖反應(PCR)技術。 美國首次授權基因改良番茄及馬鈴薯的田間試驗。 首次使用人類人工受精的囊胚進行幹細胞研究。 全球第一個基因改良作物—莎弗番茄(Flavr Savr tomato)—在美國正式上市。 英國愛丁堡羅斯林研究中心成功由母羊乳腺細胞複製出桃莉羊(Dolly the Sheep) 。 詹姆斯湯姆森(James Thomson)自人類體外受精卵取得胚胎幹細胞。 吉爾哈特(J. Gearhart)從妊娠中止的胎兒內取得人類生殖幹細胞。 NIH於1990年開始推動的人類基因體計劃宣布完成人類基因組序列圖譜。 全球第一家幹細胞銀行在英國成立。 美國454 Life Sciences公司推出首部商業化DNA定序儀器(Genome Sequencer 20 System)。 日本及美國的研究團隊分別宣布利用基因直接重組技術，成功將人類皮膚細 胞轉變成人工幹細胞。 首例個人基因組測序成功，受測者為DNA雙螺旋結構發現者─華生(J. Watson)，耗時兩個月，花費兩百萬美金。 歐洲跨國醫療團隊完成全球首例的自體幹細胞培育器官移植手術，成功解決 免疫系統的排斥問題。 美國斯克利普斯研究院發現加入thiazovivin可加速幹細胞的培養過程，有效 增加數量達200倍。
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(sensitivity)使其成為生技產業最熱門的藥物之一，目前已運用在許多 傳染疾病、免疫疾病、或癌症的治療。 1975年，英國化學家桑格(F. Sanger)發明一種稱為鏈終止法 （chain termination method）的DNA定序技術，並於兩年後完成第一 個完整基因組---噬菌體174的DNA定序。爾後隨著各種DNA定序技 術的發展，在1995年第二個基因組---嗜血桿菌(Haemophilus influenza) 的DNA定序完成之後，DNA全序列定序技術已發展成熟並足以處理 上百萬的DNA序列。為了解析人類DNA的遺傳密碼，美國國家衛生 研究院(National Institute of Health, NIH) 於1989年成立人類基因組研 究中心，邀請華生承接中心主任，1990年開始推動「人類基因體計劃 (Human Genome Project, HGP)」，此計劃以美、英、德、法、日、中 為首，共18個國家參與人類遺傳密碼的解讀工作，並於2003年4月完 成人類基因組序列圖譜。爾後隨著技術發展與改良，解讀出一個人類 基因組序列所需的費用及時間不斷降低，但仍然相當昂貴以致基因資 訊難以擴展到個人化醫療 。 因此 ， 美國國家人類基因組研究院(NHGRI) 於2004年提出「1000美元基因組計畫($1,000 Genome Project)」 ，挑戰 於2014年達到以一千美元的價格完成讀取一個人的基因組序列。2005 年，454 Life Sciences公司推出首部商業化的DNA定序儀器--- Genome
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幹細胞(stem cell)是指未分化的細胞 ， 可分裂產生另一個幹細胞 ， 或分化為其他各種具有特定功能的細胞， 如肌肉、神經、皮膚、骨骼等細胞。幹細胞依來源可分為胚胎幹細胞(取自卵子與精子結合 4-5 天所分化產 生的囊胚)、胚胎生殖細胞(取自發育 5-9 週之胚胎內的原始生殖細胞)、成體幹細胞(出生後器官與組織內含 少許未完全分化的幹細胞)、臍帶血幹細胞(初生嬰兒臍帶內的造血幹細胞)
1.2 生物技術發展歷程 數千年來，傳統生物技術廣泛應用於人類生活所需，諸如農林漁 牧之作物育種，藥用動植物的萃取，以及醬、醋、酒等食品的發酵。 現代生物技術則以生物化學或分子生物方法改變細胞或分子的遺傳 形質，使生物或其產物生產對人類醫學或農業有用的產品，技術範疇 主要涵蓋基因工程技術、蛋白質工程技術、細胞工程技術、酵素工程 技術以及其他如生物資訊等。 近代生物技術的起源，可追溯至孟德爾(G.J.Mendel,1822-1884) 於 1866 年公開發表的《植物雜交試驗》 ，內容歸結其觀察豌豆植株的
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廣義生物製劑(biologics)是指利用基因重組、細胞融合及微生物等，經由細胞培養、發酵技術、組織萃 取、胚胎或動物中活性物質增生等生物技術方法所製造之產品，依其來源、成分，可概分為傳統生物製劑 (biopharmaceuticals)、生物藥品。單株抗體即屬於生物藥品類別。 4 當抗原(antigen）侵入人體時，B 細胞所分泌的抗體（antibody）是眾多防禦措施之一。通常每種抗原分子 上有許多可誘導出抗體的部分，稱為抗原決定基 (antigenic determinant)，而每個 B 細胞只能針對一種抗原
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外觀性狀於親子間之傳遞過程，並首度提出遺傳因子的概念，其所得 之重要結論---分離律(Law of Segregation)與獨立分配律(Law of Independent Assortment)---在當時雖未獲得關注 ， 卻開啟了後世遺傳學 的發展。爾後染色體於 1879 年被發現，洒吞(W.S. Sutton, 1876-1916) 於 1903 年提出染色體遺傳學說1，直到現代遺傳學之父摩根（T.H. Morgan, 1866-1945） 透過果蠅實驗驗證了染色體遺傳學說並創立基因 遺傳學說2。 1928 年，英國弗萊明(A. Fleming)發現葡萄球菌的培養皿中，受 青黴菌感染的部分其周圍形成一個無菌圈，他認為這是青黴菌分泌一 種能夠阻止葡萄球菌生長的物質所致，並稱這種物質為青黴素 (penicillin)。1940 年，英國病理學家佛羅理(H. W. Florey)和德國生化 學家錢恩(E. B. Chain)透過實驗證明青黴素可以治療細菌感染，並建 立了從青黴菌培養液中提取青黴素的方法，從此開啟了抗生素作為抗 菌藥物的時代。適逢當時的二次世界大戰使得對抗生素的需求大增， 抗生素於 1943 在美國開始量產，並隨著基因工程的發展而得以提高 產量和品質，並降低生產成本。 1953 年，華生(J. D. Watson)和柯立克(F. Crick)於 Nature 期刊發 表去氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid, DNA)的雙股螺旋結構，為分
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規範的科技，反對者認為：即使人類胚胎幹細胞的研究最終應用於治 療疾病，但其扼殺人類胚胎的行為仍然有違倫常。2001年美國布希總 統宣布聯邦政府僅資助研究當時已有的胚胎幹細胞，法令嚴格限制美 國的幹細胞研究，到了2009年歐巴馬總統才宣佈放寬相關限制，同年 美國食品和藥品管理局(FDA)便批准全球首宗人類胚胎幹細胞治療 的臨床試驗，由Geron公司為因脊柱受傷導致下半身癱瘓患者注射人 類胚胎幹細胞。而英國雖然也有反對聲浪出現，但政策有效規範胚胎 的研究領域並資助鼓勵相關研究，並於2004年成立全球第一間胚胎幹 細胞銀行。2007年，日本京都大學的研究人員以ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ美國威斯康辛大學 湯姆森實驗室的研究團隊分別宣布成功利用基因直接重組技術將人 類皮膚細胞轉為可分化成其他類型細胞的人工幹細胞；隔年日本產業 技術綜合研究所成功地從被拔除的智齒中取出與人類胚胎同型的幹 細胞。由於幹細胞技術可廣泛應用於新藥開發及細胞治療(如骨髓移 植手術)、組織工程、基因治療等再生醫療領域；在醫療領域方面也 可應用於傷口療護 、 心血管疾病 、 血液疾病及神經疾病(帕金森氏症、 中風、脊椎受傷)等，近年的突破不僅帶領幹細胞研究繞過使用胚胎 幹細胞的道德爭議，更為致命疾病的治療開拓一條新路，蘊含巨大商 機。