11细胞衰老和死亡

是细胞在结构和功能上的衰变、退化。 2、细胞的寿限
Hayflick界限（Hayflick limitation）： ✓ 细胞（至少是培养的细胞）不是永生的，而是有一定的寿命； 它们的增殖能力不是无限的，而是有一定的界限，这就是 Hayflick界限。由美国生物学家Leonard Hayflick提出。
基 Caspases
因 激
激活
活
诱导期
执行期
细胞凋亡的分期
巨噬 细胞 吞噬 分解 凋亡 细胞
消亡期
（四） 细胞凋亡与疾病
细胞过度凋亡，导致心血管疾病； 细胞凋亡受阻，导致肿瘤的发生； 细胞凋亡过渡或不足导致自身免疫病； 神经系统的退行性病变。
三、自噬性细胞死亡
概念：在一些细胞的死亡过程中，未观察到细胞凋 亡和坏死的特征，而显示出细胞自噬的特征，说明细 胞自噬与细胞死亡有关系，这种细胞死亡称为~。 自噬诱导细胞死亡还是细胞死亡伴随自噬不清楚。 细胞自噬受胞内相关基因的控制
（二）衰老的损伤积累学说
1.代谢废物积累学说： ✓细胞内代谢产物的积累至一定量后，会引起细胞衰老。 例：脂褐素沉积、β-淀粉样蛋白沉积。 2.自由基学说 ✓自由基：指瞬时形成的含不配对电子、原子团，特殊状态 的分子和离子，自由基具有氧化性。 ✓自由基损坏细胞膜结构、增加DNA突变、促进核酸和蛋 白质分子内和分子间发生化学交联。
（五）细胞骨架的改变 （六）细胞内生化改变 ✓ 头发基部黑色素细胞酪氨酸酶活性下降。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
✓ 高尔基复合体的分泌功能、囊泡运输功能下降。 （七）细胞外基质改变
✓ 细胞之间非细胞性的物质，是细胞的分泌物在细胞附近构 成的精密结构，成分有：氨基聚糖和蛋白聚糖、胶原蛋白 和弹性蛋白。
✓ 皮肤成纤维细胞产生胶原蛋白。 ✓ 细胞外基质交联增加。
二、细胞凋亡
细胞凋亡（apoptosis）
✓是指体内细胞主动发生的、由基因控制的细胞自 主结束生命的过程，是细胞为适应生存环境而主动 采取的死亡方式。
线虫：1090 –131= 959(cells)
2002年10月7日英国人悉尼·布雷诺尔、美国人罗 伯特·霍维茨和英国人约翰·苏尔斯顿，因在细胞程 序性死亡方面的研究获诺贝尔诺贝尔生理与医学 奖。
✓外源性自由基：由环境中的高温、辐射、光解、 化学物质等引起的。 ✓内源性自由基：由体内各种代谢反应产生，是人 体自由基的主要来源。 3.线粒体DNA突变学说 ✓线粒体氧化磷酸化会产生自由基，线粒体是自由 基浓度最高的细胞器。 ✓mtDNA缺乏组蛋白的保护，易受自由基的伤害。
（三） 端粒学说
端粒：位于染色体末端，由 端粒DNA和端粒蛋白构成； 起稳定染色体末端的作用。
A．不涉及基因的激活和表达 B．没有蛋白质合成 C．涉及一系列RNA和蛋白质的合成 D． DNA随机断裂 E．以上都不对
细胞衰老的特征不包括（ ） A．色素颗粒沉积增多 B．细胞体积变大 C．细胞核增大，染色质固缩 D．蛋白质合成速度下降 E．线粒体数量减少，体积膨胀
细胞凋亡的形态变化不包括（ ） A．细胞缩小 B．染色质浓缩 C．细胞表面微绒毛消失 D．质膜鼓泡 E．溶酶体膜破裂
基因突变所致，常隐。
✓ 儿童早衰综合征：核纤层蛋白A（LMNA)基因突变所致。
成人早衰症（Werner‘s syndrome ）：
平均39岁时出现衰老，47岁左右生命结束。 病因：WRN基因突变
婴幼儿早衰症（Hutchinson-Gilford syndrome ）：
1岁时开始出现明显的衰老，12～18岁生命结束。 病因：核纤层蛋白A（LMNA）基因突变
✓ 端粒是染色体末端的特化结构，其DNA由250-1500个 TTAGGG重复序列构成，依靠端粒酶催化合成，进化上高 度保守。端粒能维持染色体的稳定及保证DNA分子两个末 端复制的完整性。
✓ 端粒酶是一种反转录酶，由RNA和蛋白质组成的核酸酶， 是以自身RNA为模板，合成端粒重复序列，对于端粒的稳 定有至关重要的作用。
三氧化二砷能诱导肿瘤细胞凋亡
张亭栋
陈赛娟
陈竺
王振义
✓ 急性早幼粒细胞白血病的临床治疗：全反式维甲 酸、砒霜能诱导急性早幼粒细胞白血病细胞分化和凋 亡。
✓ 使急性早幼粒细胞白血病患者的“五年无病生存 率”从约25％跃升至约95％。这种联合疗法目前是全 世界急性早幼粒细胞白血病的标准疗法。
小结
AAUCCCAAC
3’
3’
5’
The 2009 Nobel Prize in Physiology or Medicine: 端粒和端粒酶如何保护染色体
Carol W. Greider
Elizabeth H. Blackburn
Jack W. Szostak
▪ 端粒酶是一种由RNA和蛋白质组成的反转录酶，能以自身的RNA
（一）细胞水分减少，体积缩小 （二）细胞核的变化 ✓ 核膜内陷：衰老细胞核最明显的变化。 ✓ 染色质凝聚、固缩、碎裂和溶解。 （三）膜体系的变化 ✓ 胆固醇与磷脂的比值增大 ✓ 膜由液晶相变为凝胶相（固相），粘度增加，流动性减少。
（四）细胞器的改变
1.线粒体的老化 ✓ 线粒体数量减少；肿胀、肥大，并可出现巨大线粒体。 ✓ 嵴排列紊乱 ✓ 线粒体内膜通透性增强 2.内质网的变化 ✓ 糙面内质网总量减少 3.溶酶体的变化 ✓ 溶酶体酶活性降低 ✓ 溶酶体内未消化的残渣增多。
Hutchinson-Gilford syndrome（左边：9岁；右边：8岁）
✓促进衰老的基因，称为衰老基因p16ink4a 、 p53 、 p21、 Rb基因及β淀粉样蛋白基因。
✓抗衰老基因：过氧化物酶基因(peroxiredoxin , prdx) 、延长因子-1a、凋亡抑制基因。
三、细胞衰老的机制
（一） 凋亡发生的特点
1.细胞凋亡的生物学意义 ✓去除不需要的结构（蝌蚪发育、指（趾）端发育）； ✓ 控制细胞数目（神经元的发育，白细胞的发育）； ✓清除衰老和损伤细胞：细胞DNA受到损伤时，机体可 通过细胞凋亡来清除损伤细胞。
2.凋亡细胞的主要变化 （1）形态变化 ✓细胞表面的微绒毛、细胞突起和皱褶消失，形成光滑的轮廓。 ✓细胞内脱水，细胞浆浓缩，细胞体积缩小，核糖体、线粒体聚 集。 ✓染色质逐渐凝聚成新月状附于核膜周围，细胞核固缩，染色质 断裂为大小不一的片段。 ✓细胞膜不断出芽、脱落，细胞变成数个大小不等的由细胞膜包 裹的凋亡小体。凋亡小体有的含核碎片，有的不含。 ✓凋亡小体由具有吞噬功能的细胞吞噬、降解。
为模板合成端粒DNA，对于端粒的稳定有至关重要的作用。
▪ 为什么干细胞、肿瘤细胞等可以永生化？
第二节 细胞死亡
细胞死亡（cell death）：是细胞衰老的 结果，是细胞生命现象不可逆的停止及细胞生命 的结束。
染液 亚甲基蓝
台盼蓝
活细胞 蓝色 无色
死细胞 无色 蓝色
第二节 细胞死亡
被动死亡——细胞坏死（cell necrosis）； 主动死亡——程序性细胞死亡（programmed cell death, PCD），或细胞凋亡（apoptosis）； 自噬性细胞死亡
一、细胞坏死
细胞坏死（necrosis）：指细胞受到极端的物
理、化学或其它严重的病理性因素诱发的细胞死 亡。 长期以来一直认为细胞坏死是被动的过程，但 现有研究表明一些蛋白质参与细胞坏死过程的信 号信号调控，故细胞坏死有的也是程序性的。
细胞坏死时，细胞肿胀，细胞器变形或肿大，早期细胞 核无明显形态学变化，最后细胞破裂释放细胞内含物，引 起周围组织产生炎症反应，常表现为成群细胞的丢失或破 坏。在愈合过程中常伴随组织器官的纤维化，形成瘢痕。
A．遗传学说 B. 端粒钟学说 C. 废物累积学说 D. 自由基学说 E. 线粒体DNA损伤学说
（八）致密体的生成 ✓ 由溶酶体转化而来 ✓ 线粒体转化而来 三、细胞衰老机制
三、细胞衰老的机制
（一）衰老的遗传学说
▪ 衰老基因： ✓ 子女的寿命与双亲的寿命有关 ✓ 衰老相关基因（senescence [sɪ‘nes(ə)ns] associated gene,
SAG） ✓ 成人早衰综合征(Werner’s syndrome,沃纳综合征),由WRN
细胞凋亡。 ✓ 微生物因素：细菌、病毒及其毒素可诱导细胞凋亡。 ✓ 其它因素：缺血、缺氧等。
细胞凋亡抑制因素 ✓ 白细胞介素-2，神经生长因子 ✓ 某些激素睾丸酮、雌激素 Zn2+，药物（苯巴比
妥），病毒（EB病毒）
（三）细胞凋亡的分子机制
细胞凋亡相关的基因和蛋白质
✓ Caspase基因家族，在细胞凋亡过程中起关键作 用，能特异性的切割靶蛋白天冬酰胺残基后的肽 键，因此称为天冬酰胺特异性的半胱氨酸蛋白水 解酶(cysteine aspartate-specific protease,Caspase)
✓体外培养的细胞可传代的次数与细胞来源个体的年龄成反比。
细胞来源
人胚胎 成纤维细胞
中年人 成纤维细胞
老年人 成纤维细胞
可增殖代数
40-60
20
2-4
✓动物体细胞在体外可传代的次数与物种的寿命有关。
动物寿命 鼠 3.5年 龟 175年
细胞传代寿命 14-28代 90-125代
第一节 细胞的衰老
二、细胞衰老的特征
第十六章 细胞的衰老和死亡
Chapter 16 Cellular senescence and death
渴望长寿是人类一个古老的愿望，但细胞衰老 （ senescence ）和死亡（death）是细胞生命活 动的必然规律。
第一节 细胞的衰老
一、细胞衰老（Cellular senescence ）的概念 1、定义 ：
✓ Caspase基因家族的特点 酶活性依赖于半胱氨酸残基的亲和性 总是在天冬氨酸之后切断底物 Caspase6活化后能切割核纤层蛋白，导致核纤层
解聚。 Caspase3能激活内切核酸酶活化，导致DNA别切
割。
凋 亡 诱
受 体 或
导 因 素
直 接 作 用
死 亡 信 号
凋
亡
相 关 DNase激活
...AATCCCAATCCC
AAUCCCAAU
3’
3’ RNA template
端粒酶
5’
5’ ...TTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAGGGTT
...AATCCCAATCCC
AAUCCCAAC
3’
3’
dGTP 5’
5’
3’
...TTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAGGGTTA
...AATCCCAATCCC
▪ 掌握：细胞的寿命（Hayflick界限 ）；细胞衰老 的概念和特征；细胞坏死和细胞凋亡的概念、特 征、区别；细胞衰老的端粒酶学说。
▪ 熟悉：细胞衰老的机制 ▪ 了解：细胞凋亡的影响因素、细胞凋亡的分子机
制，细胞凋亡与医学。
练习题
▪ 名词解释： Hayflick界限、细胞衰老、细胞坏死、细胞凋亡
✓ 执行期：凋亡过程中有关的酶被激活，降解相关 的物质，形成凋亡小体。
✓ 消亡期：凋亡细胞被邻近的具有吞噬能力的细胞 吞噬降解。
（二）影响细胞凋亡的因素 细胞凋亡诱导因素 ✓ 激素和生长因子：缺乏或过多都会引起细胞凋亡。 ✓ 理化因素：射线、高温、强酸、强碱和抗癌药物。 ✓ 免疫因素：细胞毒T淋巴细胞分泌颗粒酶，可引起靶
✓ 细胞增殖次数与端粒DNA的长度有关：随着DNA反复复制， 端粒长度将逐渐缩短，当缩短到一定程度至Hayflick点时， 可能会启动DNA损伤检测点，导致不可逆地退出细胞周期， 走向衰亡。
✓ 端粒酶在干细胞和肿瘤细胞中高表达。 ✓ 端粒酶在体细胞中不表达。
端粒复制
dGTP
5’ ...TTAGGGTTAGGGTTAGGGTTA
碎裂 图：凋亡的形态变化
2. 凋亡的生化变化
✓ 内切核酸酶活化，染色质DNA在核小体连接部 位断裂、形成180-200bp整数倍的核酸片段， 电泳溴化乙锭染色后呈梯状（DNA ladder）。
3.细胞凋亡和坏死的区别
4.细胞凋亡发生的形态学阶段
✓ 凋亡诱导期：凋亡诱导因素作用于细胞，通过信 号转导，由细胞决定生存和死亡。
▪ 问答题： 1、细胞衰老有哪些特征？ 2、细胞凋亡的基本过程？
3、细胞凋亡和细胞坏死的主要特征比较。
A. 细胞缩小 B. 不依赖ATP C. DNA随机性裂解 D. 细胞破裂溶解 E. 线粒体数量减少但体积增大 属于细胞凋亡特征的是（ A ） 属于细胞衰老特征的是（ E )
下列关于细胞凋亡过程的叙述，哪一个是正 确的（ ）