最新92抗结核药物汇总

结构剖析
性状
鲜或暗红色结晶性粉末 两种晶性 1-型结晶稳定性好，抗结核活性高
来源
利福霉素是由链丝菌发酵液中分离出的利福霉 素A、B、C、D、E等物质
均有碱性，性质不稳定 仅利福霉素B分离得到纯品 抗菌作用弱
结构改造-利福霉素SV
利福霉素B经氧化、水解、还原得到利福霉素 SV
对G-和结核杆菌的作用较利福霉素B强 口服吸收差，对G-作用弱
作用机制：推测异烟腙的抗结核活性来自异烟 肼本身 --在胃肠道不稳定，释放出异烟肼
作用特点：抗结核活性与异烟肼相似 但毒性略低，不损害肝功能
常与乙胺丁醇、乙硫异烟胺合用
结构类似抗结核药物
乙硫异烟胺
吡嗪酰胺
对氨基水杨酸钠
H2N
OH O
ONa .2H2O
从代谢拮抗原理于1946年找到（苯甲酸和水杨酸能 促进结核杆菌呼吸）
乙酰肼可被N-乙酰化转化酶酰化成二乙酰肼 双乙酰肼的存在更有意义
合成
构效关系：
H被 取 代 后 失 去 活 性
R1 O N N R2
R3 制成腙后仍有活性
异烟肼的腙类衍生物
异烟腙 Ftivazide
葡烟腙 Glyconiazzid
丙酮酸异烟腙钙
Pyruvic acid calcium Ftivazide
N
命名： 雷米封（Rimifon） 4-吡啶甲酰肼 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide
发现
S
N
N H
NH2
S
N
N H
NH2
HN OH
O
氨硫脲 有抗结核活性 肝毒性，现少用
N
异烟醛缩氨硫脲
中间体有较好的抗结核活性 --异烟肼
作用
对复制的病原微生物有杀死作用 而对非复制的病原微生物只有抑制作用
1 稳定性 2 与金属离子缩合 3 分解 4 还原性
稳定性
本品受光、重金属、pH等因素影响后变质， 分解出游离肼，使毒性增大 --变质后不可药用
异烟肼与金属离子缩合
可与Cu2+、Fe3+、Zn2+等金属离子络合 微量金属离子的存在可使异烟肼溶液变色
--配制时，应避免与金属容器接触
异烟肼的分解
代谢-水解、结合
Isoniazid的另一种代谢物为异烟酸和肼 Isoniazid与甘氨酸结合
--在尿中可检测到20%到40%的Isoniazid甘氨 酸结合体 异烟酸也可能是乙酰异烟肼水解的产物
代谢-肝毒性
乙酰肼具有肝毒性，可导致引起肝坏死的乙酰 肝蛋白的形成 --乙酰肼被认为是微粒体P-450的底物
作用机制：与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶， 使二氢叶酸形成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使 结核杆菌不能生长和繁殖
与异烟肼合用，可减少异烟肼的乙酰化
--对氨基水杨酸可作为乙酰化底物 --对迅速乙酰化病人，此作用很有实用价值
作用：用于耐药性、复发性结核的治疗及某些结核 杆菌不耐受时使用
帕司烟
别名：百生肼、对氨基水杨酸异烟肼
拼合原理
COOH
H O N NH2
H2N
.
OH
N
盐酸乙胺丁醇Ethambutol Hydrochloride
随机筛选得到
两个手性碳，三个旋光异构体
（+）〉（+-）12倍， （+）〉（-）200~500 倍；药用右旋体
治疗对异烟肼，链霉素有耐药性的结核杆菌引
起的各型肺结核，可单用，但多与异烟肼，链
药动：
空腹服用 --食物和各种耐酸性药物，特别是含有铝的耐 酸性药物，可以干扰或延迟吸收
代谢
代谢-N-乙酰化
大部分代谢为失活产物 主要代谢物为N-乙酰异烟肼，占服用量的50%
到90%，由尿排出 --N-乙酰异烟肼的活性仅1% --乙酰化作用受到乙酰化酶控制 乙酰化速度的差异 --对乙酰化速度较快的病人需调整使用剂量 注意种族差异
半合成抗生素-利福平（Rifampicin）
利福霉素SV与1-甲基-4-氨基哌嗪形成腙 抗结核活性比SV高32倍 细菌对其耐药性出现较快
利福平的衍生物
利福定 Rifandine
利福喷汀 Rifapentine
利福平还原性
1，4-萘二酚结构 --在碱性条件下Biblioteka Baidu氧化成醌
酸性分解
醛缩氨基哌嗪 --在强酸中C=N易分解成醛基和氨基哌嗪
O NHNH2
N
作用机制
作用机制
另一说法：说明异烟肼对结核杆菌细胞壁作用 的选择性
阻断去饱和酶，抑制C24和C26 饱和脂肪酸转 化为C24和C26 不饱和脂肪酸，而这些不饱和 脂肪酸极有可能是霉菌酸的前体
霉菌酸是细菌细胞壁的关键成分，抑制霉菌酸 的生物合成，则使细菌的耐酸性消失
理化性质
酸度应在pH4~6.5范围内
作用
利福平对G+和G-的RNA聚合酶都有较强的抑 制作用
对G+的穿透性差，对G+引起的感染治疗作用 小
不良反应：视力模糊，眼痛，红绿色盲或视力 减退，视野缩小--较常发生
作用机理
抑制细菌DNA合成依赖的RNA聚合酶（DDRP） --对细胞内外的结核杆菌均显较高的活性 --对G+和G-的DDRP有较强的抑制作用 --对G+的穿透性很差，对G+引起的感染的治 疗作用较小
DDRP的抑制导致在RNA起始链的阻断
在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时， 可分解产生异烟酸盐、异烟酰胺及二异烟酰双 肼等
异烟肼的还原性--肼的结构
弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下， 均能氧化异烟肼，生成异烟酸，放出氮气
与硝酸银作用，析出金属银
O N H N H 2 Br2
N
H 2O
O O H
+ H Br + N 2 N
92抗结核药物
硫酸链霉素
作用：治疗各种结核病，对急、慢性浸润性肺 结核有很好疗效
机理：通过与结核杆菌核蛋白30S亚基结合， 使结核杆菌蛋白合成受到抑制
毒性：对第八对脑神经有显著损害，严重时引 起耳聋;肾毒性
易产生耐药性 --与异烟肼、对氨基水杨酸合用
异烟肼（Isoniazid）
O NHNH2
霉素合用
H
N
OH
N H
.2HCl
OH
利福平（Rifampicin）
甲哌利福霉素 3-[[(4-甲基-1-哌嗪基）亚氨基]甲基]利福霉素 3-[[4-Methyl-1-piperazinyl）
imino]methyl]rifamycin
结构特点
27个碳原子的大环内酰胺 环中含一个萘核 平面芳香核与一立体脂肪链相连成桥环