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烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类配合物 特点:剂量依赖性
作用靶点:DNA分子本身
2. 周 期 特 异 性 药 物 ( cell cycle specific agents,CCSA)仅杀灭某一时相的增殖细胞 抗代谢药对S期作用显著 植物药主要作用于M期 特点:给药时机依赖性 作用靶点:DNA合成所需的各种酶
多种抗癌抗生素,如放线菌素 D及蒽环类的 柔红霉素、阿霉素等
(四)影响蛋白质合成的药物
①影响纺锤丝的形成和功能
长春碱类、鬼臼毒素、紫杉醇 ②干扰核蛋白体功能的药物 如三尖杉酯碱 ③影响氨基酸供应的药物 如L-门冬酰胺酶
(五)影响激素平衡抑制肿瘤的药物
肾上腺皮质激素、雄激素 、雌激素、他莫昔芬
抗肿瘤作用的细胞生物学机制
三尖杉酯碱 抑制蛋白质合成
L-门冬酰胺酶 使门冬酰胺脱氨 抑制蛋白质合成
RNA(rRNA、 mRNA、核蛋白体) 蛋白质 酶 微管
放线菌素D 嵌入DNA 抑制RNA合成 长春碱类 抑制微管聚合
(二)破坏DNA结构和功能的药物
烷化剂(氮芥、环磷酰胺、塞替派)
丝裂霉素C、博来霉素、顺铂、喜树碱
(三)嵌入DNA干扰转录RNA的药物
不良Байду номын сангаас应
1.胃肠道反应
2.骨髓抑制、脱发、共济失调等
6-巯嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)
作用特点:
1. 在体内转化为硫代肌苷酸,阻止 IMP 转变 为腺苷酸和鸟苷酸,干扰嘌呤代谢 2.与抗痛风药别嘌醇合用时应注意减量 3. 儿童急性淋巴性白血病。起效慢,作维持 药用,大剂量对绒毛上皮癌有一定疗效
抗恶性肿瘤药
抗恶性肿瘤药的分类
根据药物化学结构和来源 根据抗肿瘤作用的生化机制 根据药物作用的周期活时相特异性
抗肿瘤作用的生化机制及分类
(一)干扰核酸( DNA 、 RNA )生物 合成的药物 ①二氢叶酸还原酶抑制药(抗叶酸制剂)如
甲氨蝶呤
②阻止嘧啶类核苷酸生成药(抗嘧啶药)如
5-氟尿嘧啶等 ③阻止嘌呤类核苷酸生成药(抗嘌呤药)如 6-巯嘌呤等 ④抑制核苷酸还原酶的药,如羟基脲 ⑤抑制DNA多聚酶的药,如阿糖胞苷
嘌呤合成
6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤 抑制嘌呤合成 抑制核苷酸转变 甲氨蝶呤 抑制嘌呤合成 抑制dTMP合成 阿糖胞苷 抑制DNA聚合酶 抑制RNA功能
嘧啶合成 核苷酸
5-氟尿嘧啶 抑制dTMP合成 博来霉素
损伤DNA,阻碍修复 烷化剂、顺铂、 丝裂霉素
脱氧核苷酸
DNA
与DNA交叉联结
柔红霉素、依托泊苷 抑制拓扑异构酶II 抑制DNA合成
二、破坏DNA的铂类配合物 顺铂与卡铂
与DNA上的碱基鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧 啶形成交叉联结 有肾毒性,呕吐、恶心的发生率较高, 还能致听力减退及神经症状
(三)抗生素类 博来霉素(争光霉素,bleomycin,BLM)
作用特点
在A-T配对处与DNA结合,引起DNA断裂 作用于G2及M期 肺及鳞癌分布较多 鳞状上皮癌(头颈、口腔、食管等)
大剂量后用救援剂:甲酰四氢叶酸
5-氟尿嘧啶 (5-fluorouracil,5-FU)抗嘧啶药 作用特点:
1.抑制脱氧胸苷酸合成酶,阻止 dUMP甲基化 为dTMP,抑制DNA的合成 2. 转 化 为 5- 氟 尿 嘧 啶 核 苷 ( 5-FUR ) , 掺 入 RNA 中干扰蛋白质合成
3.多种肿瘤,消化道癌症和乳腺癌疗效好
增殖细胞群 不断按指数分裂增殖 生长比率(growth fraction,GF)
增殖cell群/全部肿瘤cell
静止细胞(G0)群 肿瘤复发的根源
无增殖能力细胞群
1.周期非特异性药物(cell cycle non-specific agents,CCNSA) 杀灭处于增殖周期各时相的细胞包括 G0期细胞,
不良反应
1.胃肠道反应 2.骨髓抑制; 3.少数病人可出现黄疸和肝功能障碍
羟基脲(hydroxycarbamide, hydroxyurea,HU) 作用特点:
1.抑制核苷酸还原酶,阻止胞苷酸转变为脱 氧胞苷酸,从而抑制DNA的合成 2.可使瘤细胞集中于G1期,作为同步化药物 以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。 3.慢性粒细胞白血病和黑色素瘤
二、破坏DNA结构和功能的药物
(一)烷化剂(alkylating agents)
具有活泼的烷化基团
与 DNA 或蛋白质中的氨基、巯基、羟基和 磷酸基等起作用,使DNA链断裂 在复制时,使碱基配对错码,造成 DNA 结 构和功能的损害
环磷酰胺 (cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX)
作用特点
1.在体内生成醛磷酰胺,分解出有强效的磷酰胺 氮芥,与DNA发生烷化 2.恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经 母细胞瘤
不良反应
1.骨髓抑制 2.胃肠道反应
噻替派(TSPA)
与细胞内DNA的碱基结合 选择性较高,抗瘤谱较广 乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌 白消安(busulfan)又名马利兰,磺酸酯类 在体内解离后起烷化作用 慢性粒细胞白血病
不良反应
1.肺纤维化,与剂量有关 2.过敏性休克样反应
丝裂霉素C(mitomycin C,MMC)
具有烷化作用 抗瘤谱广:慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤
不良反应
1.骨髓抑制 2.胃肠道反应
四、DNA拓扑异构酶抑制剂
不良反应
1.骨髓抑制 2.胃肠道反应
阿糖胞苷(cytarabine,AraC)
作用特点:
1. 在 体 内 转 化 为 二 或 三 磷 酸 胞 苷 , 抑 制 DNA 多聚酶的活性而影响 DNA 合成;也 可掺入DNA中干扰其复制 2.急性粒细胞或单核细胞白血病
不良反应
1.骨髓抑制 2.胃肠道反应
常用的抗肿瘤药物
一、干扰核酸生物合成的药物
1. 甲氨蝶呤( methotrexate,MTX )又名氨甲 蝶呤,(amethopterin)抗叶酸药 作用特点 1.与二氢叶酸还原酶结合,使 5,10-甲撑四 氢叶酸不足,dTMP合成受阻 2.儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌 不良反应 1.骨髓抑制 2.口腔及肠道粘膜损害