高血压药物治疗的原则和方案
吕卓人唐海波
西安交通大学第一医院（710061 ）
应用抗高血压药物是有效控制血压，减少心脑血管事件的主要方法。
据最近InterAsia在我国抽样调查35～74岁高血压患者的资料显示，知晓率为44.7%，治疗率为28.2％，而控制率（<140mmHg／90 mmHg）仅8.1%。
这种令人不满意的状况，原因不在于无法获得药物，而应归咎于治疗不力！因此，提高高血压药物治疗的合理性、技巧性是当务之急。
世界各国，包括世界卫生组织依据近年来大量循证医学的证据，制定了高血压防治指南,提出了高血压药物治疗的原则，不少临床试验成功的高血压治疗方案为临床治疗提供了指导性的意见。
1 高血压药物治疗的原则
汇总了近年来国内外高血压治疗指南中关于高血压药物治疗的原则主要有以下7个方面：
1 1 开始使用高血压药物的时间收缩压持续≥160mmHg 或舒张压持续≥100mmHg者，应开始降压药物的治疗。
收缩压持续在140～150mmHg或舒张压持续在90～99mmHg之间，如果有靶器官损害、已诊断有心血管病、糖尿病或10年内冠心病的危险≥5％者，也应开始降压药物的治疗。
1 2 抗高血压初始药物的选择抗高血压治疗的主要益处来自于血压的下降，循证医学的证据表明不同类型的抗高血压药在某些作用或对特殊的人群可有不同，特别是个体差异．作为初始和维持治疗的杭高血压药物为：利尿剂、β－阻滞剂、CCB、ACE-I和ARB。
强调一线用药也许是不适时宜的，因为要达到目标血压多需要两种或两种以上降压药的联合用药。
1 3 从小剂量开始使用任何一种降压药，都应先从小剂量开始，以减少不良反应。
降压药的不良反应为剂量依赖性的，目前临床上使用的多数降压药从小剂量逐渐增加到中等量时，药效也逐渐增加，到中等量后药效增加就很小，而不良反应和毒性可呈对数级增加。
因此应为病人确定一个最小的有效量，既达到控制血压的目的，又将不良反应降得最低。
1 4 合理的联合用药Dickerson的研究显示，应用单一的抗高血压药（利尿剂、β－阻滞剂、ACE-I、CCB）血压降至＜140/90mmHg 水平的比例约39%，降至＜135/85mmHg 的比例仅20%。
大型临床试验HOT、UKPDS也证明要严格控制血压．约70％的患者需联合使用两种及两种以上降压药，目标血压越低，联合用药的比例及药物种类越多。
使用小剂量不同作用机制降压药的联合，其协同作用不仅可增加降压效果，而且同时可使不良反应率降低及不良反应程度减小。
如果第一种药物的疗效不理想，通常宜加用小剂量的第二种降压药（不同类型），而不是加大第一种药物的剂量。
1 5 使用长效降压药长效降压药（降压谷峰比值＞50%）每天服用1次，能持续24小时的降压，控制血压的波动，包括防止清晨血压急剧升高，从而平稳降压，保护靶器官，减少心脑血管事件发生的危险。
长效降压药另一个优点是提高患者治疗的依从性。
Greenberg 曾汇总了26项临床研究的结果，发现每日3次用药与每日l次相比，坚持用药的比例分别为52％和73%。
提高依从性对于需终身治疗的高血压患者来说是十分重要的。
1 6全面降低心血管危险治疗高血压的目的是最大限度地降低心血管病的死亡和病残的急危险。
高血压患者的心血管危险不仅取决于血压水平，虽然降压是第一位的，但还取决于同时存在的危险因素的数量和程度。
因此，在药物治疗高血压的同时要改变患者不良的生活方式，消除不利于心理和身体健康的行为和习惯。
对于存在的危险因素、靶器官损害及并存的临床情况应进行评估和危险分层，并干预所有可逆性的心血管危险因素（如吸烟肥胖、异常脂蛋白血症或糖尿病），适当处理并存的临床清况。
1 6目标血压HOT研究及随后的多项大型临床试验的结果提示应更积极降压，目标血压宜下调，尤其是伴糖尿病或慢性肾脏疾病的患者。
2003年欧洲高血压治疗指南均建议积极降压大多数高血压患者的目标血压为＜140／85mmHg ，伴糖尿病或慢性肾脏疾病的患者降压宜＜140／85mmHg，如果能耐受的话，可降得更低。
2联合用药与个体化治疗
从20世纪起，大量降压药被发现并应用于临床，利尿剂和β受体阻滞剂于20世纪60年代开始用于抗高血压治疗，并一直延续至今，目前主要有五大类：利尿剂、β受体阻滞剂，血管紧张素转换酶抑制剂（ACE–I）钙拮抗剂（CCB）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)。
近年来，人们的精力集中在新药的研制关注不同降压药物之间的比较和争论对于如何应用药物，组成降压治疗方案，达到目标血压的研究尚没有引起足够的重视。
早在五六十年代就开始联合应用降压药，如利血平＋氢氯噻嗪（HCTZ）、α甲基多巴十噻嗪类利尿剂或利血平＋阱屈嗪＋氢氯噻嗪。
到七十年代越来越多固定配方的复方制剂用于临床。
在国内，以利血平、氢氯噻嗪、阱屈嗪等组成的复方降压片、复方降压胶囊使用非常广泛然而，七十年代末提出并强调以足量、单一药物开始的“阶梯治疗”(stopped care)和‘个体化治疗(Individual therapy)，逐渐淡化了联合用药。
2 1 阶梯治疗主张从小剂量的单一药物开始逐渐增加剂量到中等、甚至大剂量；如果第一种药物未取得满意的降压效果，则更换另一种药物，并调整剂量。
临床上阶梯治疗以利尿剂或β受体阻滞剂为第一阶梯；在前三个阶梯中，必须用一个利尿剂。
早期阶梯疗法的主要缺点是存在严重的不良反应。
长期使用利尿药普遍出现低血钾、高尿酸血症；MRC 试验 5 年观察结果还发现12 ％的患者发生阳痿，14％糖耐量异常。
早期的阶梯疗法均以利尿剂为首选药，忽视了高血压的异源性，妨碍了选择性药物治疗。
此外七八十年代以利尿剂和β受体阻滞剂为主的抗高血压的临床试验尚未能令人信服地证明降压能减少冠心病的发生率
和死亡率，因此学者们寄希望于对血脂有良好作用的新药CCB 与ACE-l 而且无水钠储留的副作用，可不与利尿剂合用，故推荐为新的第一阶梯药。
在新的阶梯疗法中可选用利尿剂、β受体阻滞剂、CCB或ACE-I 中任何一种为第一线药，自小量开始直至剂量加到超过剂量效应曲线或出现不良反应为止。
此时可转移到另一类第一线药或减少第一个药的剂量而加上另一类药
2 2 “个体化”治疗观念随着对高血压发生发展的病理生理机制的深人了解，针对降压药的药效学和药理学特点所确立的“个体化”治疗观念占据了优势。
认为心率快提示交感神经兴奋性高如年轻高血压患者选用β受体阻滞剂；高血压按血浆肾素水平分型，高肾素型者选用AcE－I；低肾素型、盐敏感者，有水钠沸留倾向，优先考虑利尿剂；CCB或利尿剂可能对老年高血压更有效ACE－I 或β受体阻滞剂可能对年轻人降压效果较好。
事实上，上述的推测与实际降压效果并不完全一致。
近年来许多临床试验得出相同的结果，各类降压药按一般推荐剂量，降低血压的作用大体相似，经安慰剂校正后，SBP下降7－13mmHg 及DBP 下降 4 mmHg，而且降压幅度相同，所产生的减少自脑血管事件危险的作用在不同类降压药之间的差别并不显著。
从另一方面来看，临床研究的结果显示，即使使用所谓全量，无论是ACE－I、LARB、利尿剂、β受体阻滞剂还是CCB，均需加用另一种甚至两种以上降压药，才能使大多数高血压患者获得满意的降压效果。
如果患者治疗前血压＞160/100mmHg，或具有多项危险因素〔如合并有糖尿病、肾功能不全〕，往往需要使用三种以上的降压药，才能使血压控制在新的目标水平＜130－135/80－85mmHg。
PRATlK研究：将140066 名高血压患者按危险因素多少分成三组，第一组无危险因素，第二组1－2个危险因素，第三组危险因素3个或3个以上。
血压控制率（< 140 / 90mmHg）第一组为42.9% ，第三组仅27％；血压控制者中需联合用药的比例第一组为34.2%，第二组为43.5%，而第三组达55.8％。
从理论上讲，应该对具体病例进行具体分析，给予有针对性，即“个体化”药物治疗。
但事实上在高血压的病因、发病机制、病理生理、靶器官损害及其危险因素等方面并没有完全搞清，尚无一批作用机制不同、安全有效降压和保护靶器官的降压药物供选择，目前降压治疗不可能真正针对“个体”，实际上处于针对“群体的状态”。
因此，治疗方案的研究和选择是符合目前的实际情况具有重要的临床指导意义
3 高血压药物治疗方案
联合用药有两种形式，一种是固定小剂量的复方制剂另一种是按需联合。
3 1 固定小剂量复方制剂不同作用机制的小剂量药物联合，比大剂量单药的降压效果更好血压控制率可由50％左右提高到70％左右，而不良反应却明显减少，与安慰剂相近。
固定剂量的组合，目前认为有效的有AcE－I＋利尿剂、ARB ＋利尿剂、CCB＋利尿剂、β受体阻滞剂＋利尿剂、CCB+AcE－I 等。
目前已证明有效而且安全，并在临床上使用的固定小剂量复方制剂有：
3.1.1 Capozide：托普利25mg或50mg 十HCTZ15mg或25mg。
如单用卡托普利每天需服用 3 － 4 次，但加用HCTZ后每日只需服用 1 次。
3 1 2Hgzaar（海捷亚）：氯沙坦50mg 或，100mg／HCTZ 12.5mg或25mg。
3 1 3Perterax：培噪普利2mg +引哒帕胺0.625mg
3 1
4 Ziac：比索洛尔2
5 mg 、5mg或10mg／HCTZ 6.25mg 。
如果单用比索洛尔25mg 或HCTZ6.25mg，大约只有10 % －20 ％的患者达到目标血压，但两者联合使用，达标率可增至70 ％。
其他固定剂量的复方制剂还有20 多种。
固定剂量的复方制剂体现了合理联合用药，可明显提高疗效和安全性，而且使用方便、依从性好并能降低支出提高成本／效益比。
但是，固定了联合用药的种类和剂量，不能根据临床情况灵活地进行调整譬如并发心力衰竭，需要增加利尿剂的剂量，要对ACE－I 或／和β受体阻滞剂的剂量进行滴定和递增，固定剂量的复方制剂就难以适应这种临床需要。
3 2 按需联合用药治疗方案1978 年世界卫生组织肯定了阶梯治疗，并成为临床医生治疗高血压的用药步骤。
经10年来的广泛实践加上新的降压药的不断问世．阶梯治疗又有新的发展。
1988 年美国高血压普查治疗委员会推荐可随不同病情灵活选药的新阶梯式用药程序。
随着对高血压治疗原则的深人了解，在许多研究高血压治疗的临床试验中提出了按需联合用药的治疗方案，主要有两种类型：
3 2 1 HOT研究的五步治疗方案；
第一步非洛地平（波依定） 5 mg
第二步波依定 5 mg十小剂量ACE－I 或β受体阻滞剂
第三步波依定10mg ＋小剂量AcE －I 或β受体阻滞剂
第四步波依定10mg + ACE －I或β受体阻滞剂剂量加倍
第五步波依定10mg＋ACE－I 或β受体阻滞剂量加倍＋小剂量利尿剂或其他降压药物
3 2 2SHEP
第一步氯唾酮12.5mg
第二步抓唾酮25 mg
第三步抓唾酮25 mg十阿替洛尔25mg 或利血平0.05 mg
第四步氛噢酮25mg ＋阿替洛尔50 mg 或利血平0.1 mg
上述治疗方案有几个特点：
①首选药物和从小剂量开始。
上述临床试验选用的首选药各不相同，但无论选哪一类药，第一步均为小剂量美国JNCVIl 强调噻嗪类利尿剂应该用于大多数无并发症的高血压患者（单用或合用）,某些具有高危因素的患者可选用其他类降压药。
欧洲高血压治疗指南强调抗
高血压治疗的获益主要源于血压降低本身，因此各种抗高血压药物（利尿剂、β受体阻滞剂ACE－I 、CCB 和ARB）均可作为首选药，可根据患者的具体清况由医师选用；
②分步达到目标血压。
不管分四步还是五步，都体现分阶段的联合用药和逐步递增剂量的指导思想。
虽然辱步间隔的时间不等，但间隔期均较长，以达到平稳降压的目的，减少不良反应，提高耐受性；
③均采用不同类别降压药的联合应用，以增强降压效果和降低不良反应的发生率。
JNCVll 主张利尿剂用于联合治疗方案。
利尿剂均能与各种降压药合用，在降压疗效、减少临床事件发生及耐受性不亚于其他药物，而且价格低廉。
美国JNCVll 还提出：若患者血压比目标水平高20 / 10mm Hg 以上，初始治疗即应采用两种药物的联合治疗，其中一类药物是噻嗪类利尿剂；
④分步组合药物和滴定剂量。
药物的组合和剂量的滴定可根据临床情况和医师的经验调整，体现了相当的灵活性，这一点明显优于固定剂量的复方制剂，使联合用药更趋于合理也更能充分发挥联合用药的优势；
⑤上述新阶梯式用药程序主要区别在第二步一种以HOT 研究为代表〔包括LIFE 试验的四步方案〕，采用两种小剂量不同作用机制降压药的联合作为第二步；另一种方案则采用加大首选药物的剂量作为第二步（包括SJLVHJAr、SHEP试验的四步方案）。
WHO－ISH 高血压治疗指南中指出：如果患者对单一药物有较好反应，但血压未能达到目标应当在患者能够很好耐受的晴况下增加该药物的剂量。
合理的联合用药，通常宜加用小剂量的第二种降压药（不同类型），而不是加大第一种药物的剂量，目的是使两种药物都使用小剂量而尽可能减少不良反应。
最近HOT－CHINA 研究结果显示，采用HOT 研究的五步方案的第一步，小剂量的长效钙拮抗剂可使44.3 ％的高血压患者血压降至140 ／90mmHg以下，第二步降压的达标率为39.1 % ，显示83.4 ％的患者只需采取小剂量的联合用药即可达标,提示以HOT 研究为代表的治疗方案似乎更符合WHO 一ISH 高血压治疗指南中提出的原则，可作为实用的治疗方案供临床上参考.
尽管临床试验按其研究目的设计干预方法可能有一定的局限性，但是获得了良好效果临床试验的治疗方案，显然为规范临床治疗具有实用的参考价值。
然而针对高血压治疗方案的对照研究还有待于循证医学的证据加以评估，并在临床实践中不断地总结经验。
摘（中国医刊） 20004年第 39 卷第 2 期P2-4专家论坛。
