2014年日本川崎病的治疗指南

04
川崎病
川崎病急性期治疗方法
免疫球蛋白
目前，对于急性期KD的最有效 的抗炎治疗为静脉注射免疫球 蛋白（IVIG）。在发病10日内 一次性给予2g/Kg的IVIG可以降 低CAL的发生率（图2）。 有研究表明，在日本的19912000年间，平均每两年内的KD 的死亡数量为51例，而在20012010年间，由于引进使用2g/kg 的IVIG，死亡数量下降至19例， 下降了60%以上。
而在极少数情况下，动脉瘤可能会在腋窝或腹主动脉分支发展。 在KD急性期，血管炎通常在发病后第7天恶化。而在轻度的疾病中， 脉管系统通常在2-3周恢复正常。
02
川崎病
川崎病的诊断
诊断标准
不明原因发热5天以上，伴下列5项临床表现中4项者，排除其他疾 病后，即可诊断为川崎病
1.周围肢体的变化：急性期掌趾红斑，手足硬性水肿， 恢复期指趾端膜状蜕皮； 2.多形性红斑； 3.眼结合膜充血，非化脓性； 4.唇充血皲裂，口腔黏膜弥漫充血，舌乳头呈草莓舌； 5.颈部非化脓性淋巴结肿大。

并发症的治疗

在 KD 急性期，除了 CAL 外，还可能存在其他心血管并发症，包
括心肌炎，心包积液，瓣膜返流，以及很少的心律失常。对于
这些并发症以及心功能不全或心力衰竭，应采取特定处理。

此外，还需要对全身并发症进行特定的治疗，例如水肿，低蛋
白血症，电解质失衡（即低钠血症），麻痹性肠梗阻，肝功能
处理方法及用量
•始疗：通常在KD发病7天内给予IVIG。 •剂量：急性KD建议IVIG剂量为每日2g/Kg，一次性给药；或者每日 1g/Kg，连续用1或2天，改为一次性给药；或者每日200-400mg/ Kg，连 续3-5天，分次给药。 •方法：在予以每日1g/Kg时，如果在第一天就能看到临床疗效，就可能 没必要继续治疗到第二天。对于每日2g/Kg的一次性给药方案，在给药 后的第30-60分钟内必须采取较慢的输注速率并密切监测，因为可能会 出现过敏反应，如果在治疗的第1小时内（平均速率=0.01mg/Kg每分钟， 最大速率<0.03mg/Kg每分钟）未出现不良反应，那么就可以在12-20h内 静脉滴注完，输注速率不可过快，因为可能会导致心功能不全，出现容 量超负荷，输注过程中要仔细观察患者血流动力学。



主要特征

KD的主要特征是冠状动脉扩张和冠状动脉瘤。大多数CAA发生在近侧 区及其分支，直径≥8mm的CAA的动脉不太可能恢复到正常形态。

右CAA可能导致阻塞或者再通，而左CAA可能发展到狭窄病变。 在扩张区的内膜中层的内弹性膜的破裂使动脉壁变得薄弱，冠状动 脉压力直接导致其肿胀。

病的严重程度。
现况

自从IVIG被批准后，各项研究已经证实IVIG治疗的疗效和安全性。 自IVIG治疗引进日本后，冠状动脉病变的发病率已逐年下降。但是，
巨大冠状动脉瘤的发生率几乎保持不变，这强调突出了对于耐IVIG
患者及时的二、三线治疗的重要性。

在本指南中，除修订建议的治疗方法，包括第一，二和三线药物外，

选择最佳治疗方案

为了减少一线治疗后耐IVIG产生和CAA发生的风险，应该合理利 用预测模型来考虑风险分层和对耐IVIG高风险患者采取更积极的
初始治疗。

目前，对于耐IVIG患者应采取2g/Kg/天IVIG联合2mg/Kg/天PSL或 者30mg/Kg/天IVMP治疗。如果这些治疗对患者无效，则应将三线
通过风险评分对病人分层。对于疑似耐 IVIG患者，一线治疗应包括2mg/Kg/天的 PSL或30mg/Kg的IVMP，加上IVIG和ASA。 在使用IVIG后24h内退热，且无复发 ASA减量至5mg/Kg/天，对于有动脉瘤的患者，根据 严重程度，加用抗血小板药和抗凝药 在使用IVIG后24h内发热持续存在或复发
2
根据疗效分类（级）
A级，强烈推荐 B级，推荐 C级，推荐，但证据是不确定的 D级，禁忌
KD急性期的治疗

KD急性期治疗的主要目标是快速抑制炎症反应，最大限度地降低 CAL发生的风险。组织学研究表明，动脉炎通常在KD发病后8-9天 出现，因此，都应在发病7天内给予IVIG治疗，以抑制动脉炎，加 快退热和炎症标志物的正常化。不完全KD患者也应在诊断KD后尽 快使用IVIG治疗，尤其是在存在发热的情况下。 在给予 IVIG 治疗后的 48h 内，大约有 80% 的患者发热可以降低至 ≤37.5℃。在给予 1g/KgIVIG再治疗后，约有40%的耐IVIG患者发 热可以降低至≤37.5℃。如果在给予IVIG治疗48h后仍持续发热， 则应被视为耐IVIG。而在此类患者中，CAA的预防很大程度上可能 取决于后续治疗。
作用机制
由于KD的病因还未完全明确，所以对于IVIG的治疗机制目前仍然是猜 测的，因此列出了目前的一些猜测的作用机制。
1.Fc受体介导的效果 巨噬细胞和效应细胞上的Fc受体阻断 抗体依赖性细胞毒性 抑制FcγRIIB受体的诱导 促进抗体清除以阻断新生儿Fc受体 2.抗炎作用 减弱补体介导的损伤 减少免疫复合物介导的炎症 诱导抗炎性细胞因子 抑制内皮细胞的活化 中和微生物毒素 减少类固醇的需求 基质金属蛋白酶的调节作用 3.B细胞和抗体的作用 突发骨髓B细胞所有组成成分的控制 通过Fcγ受体信号阴性 抗体产生的选择性下调/上调 通过特异型抗体中和自身抗体循环
5mg/Kg IFX（一次）
5000U/Kg/UTI，3-6次/ 天（持续3-4天至1周）
4mg/Kg/天CsA，口服 或静脉给药（10-14天）
持续3-5天的血浆置换 （1-1.5X循环血量）
缓解无复发 额外治疗后发热持续存在或复发 ASA减量至5mg/Kg/天，对于有动脉瘤的患者， 根据严重程度，加用抗血小板药和抗凝药 可以使用以上任一种除IFX外治疗作为额外治疗药 缓解无复发 ASA减量至5mg/Kg/天，对于有动脉瘤的患者， 根据严重程度，加用抗血小板药和抗凝药
Nakamura Y, Yashiro M, Uehara R et al. Epidemiologic features of Kawasaki disease in Japan: Results of the 2009–2010 nationwide survey. J. Epidemiol. 2012; 22: 216–21.
治疗升级为二线治疗。
如果病人的风险评估提示为严重KD（如疑似耐IVIG患者）， 号标记的二线疗法可以作为一线治疗， KD诊断
号标记的三线治疗可用作二线治疗。
发热
2g/Kg IVIG+30-50mg/Kg/天 ASA
无发热
5mg/Kg ASA，一次，有动脉瘤的患者根据严重程度，加用抗血小板药和抗凝药
2014年川崎病急性期治疗指南
孙丽君
主要内容
1、何为川崎病？ 2、川崎病的诊断 3、川崎病急性期治疗指南 4、川崎病急性期治疗方法
01
川崎病
何为川崎病？
川崎病
Kawasaki disease，KD
1、皮肤黏膜淋巴综合症 2、全身性中、小动脉炎性病变 3、表现为高热、淋巴结肿大、 黏膜皮肤损伤 4、冠状动脉扩张和冠状动脉瘤 5、婴幼儿多见，80%在5岁以下
缓解无复发 ASA减量至5mg/Kg/天，对于有动脉瘤的患者， 根据严重程度，加用抗血小板药和抗凝药 发热持续存在或复发 （以下治疗方法可以单用或合用，根据病 人的情况和各医疗中心的指南而定）
IVIG再 治疗
15-30mg/Kg IVMP， 1-3次（+/-随后PSL）
2mg/Kg/天PSL（CRP 正常后逐渐减量）
障碍，胆囊炎，意识障碍，抽搐，贫血，腹泻，呕吐，和脱水。 在大剂量IVIG注射时，必须小心谨慎，防止容量负荷过重，导 致心力衰竭。
耐IVIG患者的治疗

如果发热持续或在一线治疗 24h 后发热复发，可选择二线治疗。目 前二线治疗方案包括免疫球蛋白再治疗，静脉注射甲泼尼龙冲击， 泼尼松龙，英夫利昔单抗，乌司他丁，环孢素 A，甲氨蝶呤和血浆 置换。目前，最常用的二线治疗是免疫球蛋白再治疗，有时也可联 合其它药物使用。 目前，关于类固醇，生物制剂，或免疫抑制剂等药物的安全性仍然 存在争议，这些药物对婴儿有长期副作用的风险。一项回顾性研究 指出在使用类固醇后巨大动脉瘤的发病率很高。有研究报告指出， 一些患者在使用类固醇后发生冠状动脉破裂，因此，我们在使用类 固醇之前应该慎重考虑该 KD 患者是否已经存在 CAA 。因此，考虑到 这些副作用和CAA形成的可能性，在使用前应该仔细的做一个风险/ 效益评估。
CCR2，C-C趋化因子受体2型; FcγRIIB，FcγIIB受体; FcRn，新生儿Fc受体; IVIG，静脉内免疫球蛋白; MCP-1，单核细胞趋化蛋白-1。
适应症
参照日本川崎病研究组建议，采用原田计分法，在发病的7天 内观察，每项1分，4分以上为IVIG的适应症。 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. WBC>12×109/L 血小板计数<350×109/L CRP强阳性（>4.0mg/dl） Hct<0.35 血浆白蛋白<35g/L 年龄≤12个月 男性
如果5项主要表现只具备3项或3项以下，则需经超声心动图证实有冠状 动脉扩张或冠状动脉瘤，才可确诊。
不完全川崎病

事实上，约有 15-20% 的 KD 患者是不完全 KD 。如果不存在 5 个或 更多的主要症状，在排除其他情况下，而又怀疑KD者，可以被 诊断为不完全KD。因为心血管异常在不完全KD患者中并不罕见， 尤其是当发热存在时， CAL 的发生发展并不少见，因此，即使 患者少于 5 个上述症状，也应该进行 KD 评估，而不应视为轻度
4.T细胞的作用 调节辅助性T细胞因子的产生 中和T细胞超抗原 调控细胞凋亡 5.树突状细胞的作用 抑制分化和成熟 调节炎性因子的产生 6.其它 免疫分子的相互作用 抑制自身抗体产生以抑制血管内皮细胞 由中性粒细胞和巨噬细胞结合引起的噬 菌作用的加速（亲菌素作用） 抑制炎症相关基因S100的mRNA 抑制由巨噬细胞产生的CCR2基因表达的 MCP-1受体
须因人而异，采取最佳的治疗方法，以达到最佳治疗效果。
证据等级
最近临床指南提供的证据等级通常是基于研究设计和报告的有效性。 本准则将在审查了各种治疗现有的证据时使用这些分类系统。
1
根据研究设计等级（类别）
Ⅰa类，系统评价，荟萃分析 Ⅰb类，随机对照试验 Ⅱa级，非随机对照试验 Ⅱb类，其他类实验研究 Ⅲ类，非实验报告（对比研究，相关研 究，案例研究） Ⅳ类，专家和权威人士组成的委员会的 建议
（在血液化验和超声心动图的基础上，仔细评估对IVIG的需要）
（以下治疗方法可以单用或合用，根据病 人的情况和各医疗中心的指南而定）
IVIG再治疗
百度文库
15-30mg/Kg IVMP，1-3次（+/-PSL逐渐减量）
2mg/Kg/天PSL（CRP正常后逐渐减量）
5000U/Kg/UTI，3-6次/天（持续3-4天至1周）
病情。不完全KD的诊断不能仅依据KD的主要症状，例如，婴幼
儿卡介苗接种部位在 1 年内出现的发红和结痂以及 ≥ 4 岁的儿 童出现的多灶性颈淋巴结肿大都是KD的特征。
03
川崎病
川崎病急性期治疗指南
目的

指南的主要目的除了提供发病机理和治疗的最新医疗信息外， 还有助于对特定疾病或症状提供及时和适当的诊断和治疗。 但是，除了准则里提供的建议，其他的治疗方案也是需要的， 因此在治疗时不应完全依赖准则。治疗方法的选择是依据医 疗情况的综合分析，包括患者的状况、治疗的选择、以及疾
6、病因及发病机制未明
基本病理
KD的基本病理变化为全身性血管炎累及主动脉及其分支，好发于冠状动 脉，病变位置可以区别KD和其它血管炎综合征。

Ⅰ期，约1-9天，小动脉及其周围呈现急性炎性改变，有中性粒细胞、 嗜酸性粒细胞及淋巴细胞浸润，动静脉均受到累及，静脉损伤较少。 Ⅱ 期 ， 约 10-21 天 ， 大中小动脉全层血管炎，包括内、中、外膜均受到 炎性细胞浸润，伴水肿和坏死，弹力纤维和肌层断裂，血管脆性增加， 动脉壁无法承受其内部压力，特别是舒张压，导致动脉壁肿胀、变形， 严重时可形成血栓和动脉瘤。 Ⅲ 期 ， 约 28-31 天 ， 动脉炎症逐渐消退，血栓和肉芽形成，纤维组织增 生，内膜增厚，钙化，导致动脉部分或完全阻塞，动脉瘤进一步发展。 Ⅳ期，长达数年，病变逐渐愈合，心肌疤痕形成，阻塞的动脉可再通。
还特别侧重于尚未被临床试验认可的药物，例如在以前的准则中没
有被提到的新的治疗剂，如英夫利昔单抗（ IFX ）、环孢菌素 A （CSA），或甲氨蝶呤（MTX）。在此版本中，根据日本以及国内外 收集的数据，也明确提出风险/利益。

目前对于耐IVIG患者还没有一个能够被广泛接受的治疗。而且，即 使是同一种药物，不同患者的治疗方案也是不同的。因此，我们必