生物信息学（系统发生）
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第一章生物信息学引论
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1.1 引言
1.1.1 生物信息学概念
20世纪是科学技术迅速发展的世纪，物理和化学的发展使我们可以清楚地认识物质的组成，从分子、原子、电子等各层次上深入地了解微观世界，而天文技术、空间技术的发展则使得我们可以了解地球以外的客观世界，以电子信息技术为龙头的工业技术的飞速发展，使得我们可以不断地改造世界，甚至为人类更加舒适地生活创造新的世界。
生命科学在20世纪同样也得到了发展，生理学、细胞生物学、分子生物学等学科的发展使我们从器官、组织、细胞、生物大分子等各个层次认识了生命的物质基础。
生物与其他物质有本质的区别，生物并非只是物质的简单堆积，生物体的生长发育是生命信息控制之下的复杂而有序的过程。
目前，我们对生命的奥秘还不甚了解，对生命信息的组织、传递和表达还知之甚少。
既然这牵涉到信息的组织、传递和表达，我们就可以用信息科学的方法和技术来尝试认识和分析生命信息。
人类为了更深入地了解和认识自身，制定了宏伟的人类基因组计划。
人类基因组计划顺利实施，产生了大量的生物分子数据。
据权威机构统计，目前生物分子数据量每15个月翻一翻，生物分子数据发展的速度甚至超过了摩尔定律（即半导体芯片上的晶体管数量每18个月翻一翻）。
这些生物分子数据具有丰富的内涵，其背后隐藏着人类目前尚不知道的生物学知识。
充分利用这些数据，通过数据分析、处理，揭示这些数据的内涵，从而得到对人类有用的信息，是生物学家、数学家和计算机科学家所面临的一个严峻的挑战。
生物信息学就是为迎接这种挑战而发展起来的一门新型学科，它是由生物学、应用数学、计算机科学相互交叉所形成的学科，是当今生命科学和自然科学的重大前沿领域之一，也是21世纪自然科学的核心领域之一。
生物信息学（Bioinformatics）这个名词有许多不同的定义。
从字面上来看，生物信息学是将信息科学和技术应用于生物学。
生物信息学广义的概念是指应用信息科学的方法和技术，研究生物体系和生物过程中信息的存贮、信息的内涵和信息的传递，研究和分析生物体细胞、组织、器官的生理、病理、药理过程中的各种生物信息，或者也可以说成是生命科学中的信息科学。
生物信息学狭义的概念是指应用信息科学的理论、方法和技术，管理、分析和利用生物分子数据。
通过收集、组织、管理生物分子数据，使研究人员能够迅速地获得和方便地使用相关信息；通过处理、分析、挖掘生物分子数据，得到深层次的生物学知识，加深对生物世界的认识；在生物学、医学的研究和应用中，利用生物分子数据及其分析结果，可以大大提高研究和开发的科学性及效率，如根据基因功能分析结果来检测与疾病相关的基因，根据蛋白质
分析结果进行新药设计。
一般提到的"生物信息学"是就指这个狭义的概念，更准确地说，应该是分子生物信息学（Molecular Bioinformatics）。
生物信息学以计算机、网络为工具，采用数学和信息科学的理论、方法和技术去研究生物大分子，其研究重点主要落实在核酸和蛋白质两个方面，包括它们的序列、结构和功能。
生物信息学以基因组DNA序列信息分析作为出发点，破译遗传语言，认识遗传信息的组织规律，辨别隐藏在DNA序列中的基因，掌握基因调控信息，对蛋白质空间结构进行模拟和预测，依据蛋白质结构和功能的关系进行药物分子设计。
与生物信息学相关的概念还有计算分子生物学（Computational Molecular Biology），计算分子生物学主要研究分析方法，开发分析工具，促进生物分子数据的分析。
与生物信息学相关的另一个名词是生物计算（Biocomputing），生物计算特指用计算机技术分析和处理生物分子数据。
生物信息学的产生一方面是由于生物科学和技术的发展，另一方面是由于人类基因组计划的实施。
其实，早在20世纪50年代生物信息学就已经形成萌芽，20世纪70年代就已经产生生物信息学的基本思想，但是生物信息学的真正发展则是在20世纪的90年代，在人类基因组计划的推动下，生物信息学才得以迅猛发展。
人类基因组计划产生的生物分子数据是生物信息学的源泉，而人类基因组计划所需要解决的问题则是生物信息学发展的动力。
1.1.2 生物分子信息
生物体是一个复杂的系统，生命过程是一个极端复杂的过程，需要物质和能量的支持。
生物体同时也是一个信息系统，该系统控制着生物的遗传、生长和发育。
所有的信息都存贮在生物体内的遗传物质中。
在生命科学的研究中，人们已经逐渐认识到，不仅需要用物理、化学和生物学方法研究生命的物质基础、能量转换、代谢过程等，还需要用信息科学方法研究生命信息特别是遗传信息的组织、复制、传递、表达及其作用，否则难以理解生命的工作机制，难以揭示生命的奥秘。
从生物学的观点来看，细胞是生命的基本单位，而从信息科学的观点来看，细胞则是存贮、复制和传递遗传信息的系统。
生物系统通过存贮、修改、解读遗传信息和执行遗传指令形成特定的生命活动，促使生物体生长发育，产生生物进化。
从信息学的角度来看，生物分子是生物信息的载体，生物信息学主要研究两种载体，即DNA分子和蛋白质分子。
生物分子至少携带着三种信息，即遗传信息、与功能相关的结构信息、进化信息。
DNA是遗传信息的载体。
DNA的核苷酸序列上存储着蛋白质的氨基酸序列编码信息，存储着基因表达调控的信息，存储着遗传信息。
遗传信息存储在DNA四种字符组成的序列中，生物体生长发育的本质就是遗传信息的传递和表达。
因此，可以说DNA序列包含着最基本的生命信息。
存储在DNA中的信息使无活力的分子组织成有功能的活细胞，进而构成能进行新陈代谢、生长和繁殖的生物体。
人们已经认识到遗传信息的载体主要是DNA[在少数情况下核糖核酸（RNA）也充当遗传信息的载体]，控制生物体性状的基因是一系列DNA片段。
一方面，DNA通过自我复制，在生物体的繁衍过程中传递遗传信息。
另一方面，基因通过转录和翻译，使遗传信息在生物个体中得以表达，并使后代表现出与亲代相似的生物性状。
在基因表达过程中，基因上的遗传信息首先通过转录从DNA传到RNA，然后再通过翻译从RNA传递到蛋白质。
基因控制着蛋白质的合成，从基因的DNA序列到蛋白质序列存在着一种明确的对应关系，而这种对应关系就是我们所知道的第一遗传密码。
蛋白质分子在生物体内执行着各项重要任务，如生化反应的催化、营养物质的输运、信号的识别与传递等。
蛋白质的功能多种多样，但是必须注意一点，即蛋白质功能取决于蛋白质的空间结构。
要了解和掌握蛋白质的功能必须首先分析蛋白质的结构，对于其它生物大分子也一样。
因此，蛋白质结构是一种重要的生物分子信息。
然而，蛋白质结构决定于蛋白质的序列（这是目前基本共认的假设），蛋白质结构的信息隐含在蛋白质序列之中。
作为信息的载体，DNA分子和蛋白质分子都打上了进化的烙印。
通过比较相似的蛋白质序列，如肌红蛋白和血红蛋白，可以发现由于基因复制而产生的分子进化证据。
比较来自于不同种属的同源蛋白质，即直系同源蛋白质，可以分析蛋白质甚至种属之间的系统发生关系，推测它们共同的祖先蛋白质。
生物分子信息具体表现为DNA序列数据、蛋白质序列数据、生物分子结构数据、生物分子功能数据等。
序列数据、结构数据是非常直观的，但是功能数据却是多变复杂的，如关于蛋白质功能的定性描述、蛋白质之间的相互作用描述、基因表达数据、代谢路径、调控网络等。
在所有类型的数据中，序列是最基本的数据，而且也是目前最多的数据。
对生物分子数据及其关系的概括见左下图。
遗传信息从DNA序列向蛋白质序列的传递是人类已经基本了解的第一部遗传密码，然而蛋白质序列与蛋白质结构也存在着一定的对应关系，蛋白质序列决定蛋白质结构，因此有人将从蛋白质序列到蛋白质结构的关系称为第二部遗传密码。
第一部遗传密码已被破译，但是，对于密码究竟处于DNA序列的哪些区域还了解得不全面，对密码的转录过程还不清楚，对大多数DNA非编码区域的功能还知之甚少，对DNA遗传语言还有待于进一步探索。
对于第二部密码，目前则只能用统计学的方法进行分析。
无论是第一部遗传密码，还是第二部遗传密码，都隐藏在大量的生物分子数据之中。
生物分子数据是宝藏，生物信息数据库是金矿，等待我们去挖掘和利用。
与一般信息相比，生物分子信息具有明显的特征。
首先，生物分子信息数据量大，例如DNA序列以千兆碱基（Giga base，Gb）为单位。
随着信息处理技术进入现代生物学研究领域，随着互联网在全球的贯通，各种生物信息学数据库迅速发展，生物分子数据积累速度成倍增长。
其次，生物分子信息复杂，既有生物分子序列的信息，又有结构和功能的信息，既有生命本质信息，如基因，又有生命表象信息，如基因表达信息。
生物分子信息另一个重要的特征是，生物分子信息之间存在着密切的联系，例如，基因序列与蛋白质序列之间的关系，生物分子序列与结构之间的关系，结构与功能之间的关系，基因变异与疾病之间的关系。
对于生物分子信息，靠人工难以完成数据处理和分析的任务，更谈不上发现隐藏在这些信息之中的内在规律。
同时，对于生物分子信息，仅靠某一学科的专家，也无法进行分析研究，因此，在生物信息学研究领域中，要求生物学家、数学家和计算机科学工作者协力合作，发展新的分子生物学计算理论和方法，运用先进的计算机技术收集、集成和分析处理生物信息。
1.1.3 生物信息学的研究目标和任务
揭示生物分子数据的内涵是生物信息学的长远目标。
生物分子数据具有深刻的内涵，数据之间存在着复杂的联系，这些数据中蕴涵着丰富的生物学知识和生物学规律。
生物信息学的发展将揭示生物分子信息的本质，使人类彻底了解、掌握遗传信息的编码、传递及表达，从而加快人类了解自身的进程。
目前生物信息学的主要任务是研究生物分子数据的获取、存贮和查询，发展数据分析方法。
主要包括三个方面。
第一是收集和管理生物分子数据，使得生物学研究人员能够方便地使用这些数据，并为信息分析和数据挖掘打下基础。
生物分子数据来自于生物学实验，应用信息
学技术收集和管理这些数据，将各种数据以一定的表示形式存放在计算机中，建立数据库系统，并提供数据查询、搜索和数据通讯工具。
第二是进行数据处理和分析。
通过数据分析，发现数据之间的关系，认识数据的本质，进而上升为生物学知识。
并在此基础上，解释与生物分子信息复制、传递和表达有关的生物过程，解释在生物过程中出现的信息变化与疾病的关系，帮助发现新的药物作用目标，设计新的药物分子，为进一步的研究和应用打下基础。
生物分子信息处理流程见图1.2。
目前生物信息学的主要研究对象是DNA和蛋白质。
在DNA分析方面，着重分析DNA序列中的基因信息及基因表达调控信息，分析基因表达数据，分析基因之间的相互作用关系，比较不同种属的基因组，研究基因组中非编码区域的生物学功能。
在蛋白质分析方面，着重分析蛋白质序列与蛋白质结构及功能之间的关系，预测蛋白质的结构和功能，研究蛋白质的进化关系。
生物信息学的研究第三个方面是开发分析工具和实用软件，解决具体的问题，为具体的生物信息学应用服务，例如，开发生物分子序列比较工具、基因识别工具、生物分子结构预测工具、基因表达数据分析工具等。
随着生物技术特别是分子生物学技术的发展，目前已经积累了大量的生物信息学数据，表1.1列出了目前已经得到的各类数据量及生物信息学对各类数据处理的基本任务。
生物分子数据类型的不断增多及数据量的不断膨胀促进了生物信息学的研究与应用。
生物信息学研究成果不断涌现，各种生物信息源如雨后春笋层出不穷，而各种生物信息分析算法和工具也日益更新。
数据源数据量生物信息学任务
DNA序列
3000万条序列
400.0 亿个碱基分离编码与非编码区域识别内含子与外显子基因产物预测
基因功能注释
基因调控信息分析
蛋白质序列100万条序列
序列比较
多重序列比对
识别保守的序
列模式
进化分析
大分子结构2.5 万个结构
二级结构、空间
结构预测
三维结构比对
蛋白质几何学
度量
表面和形态计
算
分子间相互作
用分析
分子模拟
基因组1300个基因组
（其中大量是病毒
和微生物基因组）
标注重复序列
基因结构分析
系统发生分析
基因与疾病的
连锁分析
基因组比较
遗传语言分析
基因表达海量
基因表达模式
相关分析
基因调控网络
分析
表达调控信息
分析
掌握互联网上各种生物信息学数据库以及相关软件的使用技术已成为生物学和医学研究人员的迫切需要。
尤其是分子生物学的三大核心数据库—GenBank核酸序列数据库、SWISS-PROT 蛋白质序列数据库和PDB生物大分子结构数据库，不仅是全世界分子生物学和医学研究人员获取生物分子的序列、结构和其他信息的基本来源，而且是发表自己序列或结构测定结果的重要媒体。
围绕这三大核心数据库还有众多面向各种特定应用的衍生数据库和分析软件，这些数据库分别从不同角度、以不同方式对各类生物信息学数据进行归纳、总结和注释，而各种分析软件为挖掘这些数据提供了有力的工具。
1.1.4 生物信息学的研究意义
生物信息学研究是从理论上认识生物本质的必要途径，通过生物信息学研究和探索，可以更为全面和深刻地认识生物科学中的本质问题，了解生物分子信息的组织和结构，破译基因组信息，阐明生物信息之间的关系。
基因序列到蛋白质序列的三联密码关系是众所周知的，也是非常简单、非常确定的，然而，基因调控序列与基因表达之间的关系、蛋白质序列与蛋白质结构之间的关系则是未知的，也一定是非常复杂的。
破译和阐明生物信息的本质将使得人类对生物界的认识跨越一个新台阶。
生物信息学的出现将改变生物学的研究方式。
传统的生物学是一门实验科学，传统分子生物学实验往往是集中精力研究一个基因、一条代谢路径，手工分析完全能够胜任。
然而，随着分子生物学技术的发展，已经出现一些高通量的实验方法，如基因芯片，利用基因芯片一次可以获取上千个基因的表达数据。
生物学已经从一次只分析一个生物分子的时代跳跃到同时分析成千上万个生物分子的时代。
对于高通量的实验结果，必须利用计算机进行自动分析。
因而，在高通量实验技术出现的时代，生物信息学必然要介入生物学研究和实验。
再者，从生物分子数据本身来看，各种数据之间存在着密切的关系，如DNA序列与蛋白质序列、基因突变与疾病等，这些联系反映了生物学的规律。
但是，这些关系可能是非常复杂的，是我们未知的，是简单的多元统计方法难以分析的。
对于这些复杂的关系，必须运用现代信息学的方法去分析，去研究。
因而，随着分子生物学研究的深入，必然需要生物信息学。
另外，现在全世界每天都会产生大量的核酸和蛋白质序列，不可能用实验的方法去详细研究每一条序列，必须首先进行信息处理和分析，去粗取精，去伪存真。
通过预处理，发现有用的线索，在此基础上进行有针对性、有明确目的的分子生物学实验。
因而，生物信息学在指导实验、精心设计实验方面将会发挥重要的作用。
科学家预言：生物信息学将是21世纪生物学的核心。
生物信息学研究在医学上也有重要的意义。
通过生物信息学分析，可以了解基因与疾病的关系，了解疾病产生的机理，为疾病的诊断和治疗提供依据。
研究生物分子结构与功能的关系将是研制新药的基础，可以帮助确定新药作用的目标和作用的方式，从而为设计新药提供依据。
揭示人类及重要动植物种类的基因的信息，继而开展生物大分子结构模拟和药物设计，是当今国际上正在迅速发展的自然科学领域最重大的课题之一，这方面的研究不仅对认识生物的起源、对认识生物遗传、发育与进化的本质有重要意义，而且将为人类疾病的科学诊断和合理治疗开辟全新的途径，还可为动植物的物种改良提供坚实的理论基础。
第二章生物信息学的生物学基础
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2.1 细胞
各种生物体之间存在着差异，这种差异是由基因组所决定的。
尽管各种生物体的基因组不一样，但是，所有的生物体都具有一种共同的成分——细胞。
细胞是组成生物体的基本单位，细胞活动是生物活动的基础，细胞是生物体的遗传控制中心。
无论是多么复杂的生物，一切生命活动都是发生在细胞中的，生命的各种活动，如生长、发育、遗传等，都是在细胞基础上实现的。
根据细胞内有无细胞核，可以将细胞分为两类，一类是原核细胞，如细菌、蓝藻的细胞。
另一类是真核细胞，如酵母细胞。
原核细胞比真核细胞小，没有细胞核，结构也简单的多。
核酸与蛋白质是细胞内重要的物质。
核酸是细胞内的遗传物质，它们为细胞中的其它成分编码，编码信息一般贮存在DNA长链上。
对于真核生物，DNA主要聚集在染色质上。
有些病毒将遗传物质贮存在RNA上。
蛋白质是细胞生物功能的执行者。
作为酶，蛋白质可以大大加快细胞内各种化学反应的速度。
蛋白质还有很多其他的功能，如蛋白质可以进行细胞内外物质的运输，蛋白质在细胞内可以充当结构支撑物，蛋白质也是免疫系统的关键。
细胞与细胞以及细胞与外界环境不断进行着物质交换和信息传递，这些都依赖于存在于细胞表面的或跨膜的蛋白质。
这种物质交换和信息传递的分子基础在整个生命世界也是高度一致的。
在后面一节中，我们将详细介绍蛋白质。
下面简述一个细胞的主要构成部分。
细胞膜和细胞壁。
细胞膜又称质膜，它是细胞的表面边界，其主要构成物质是磷脂分子，而磷脂是一种双亲分子，其中拥有磷酸基团的一端亲水，而拥有脂肪酸长链的另一端疏水。
从结构上看，细胞膜由双层磷脂构成，两层磷脂分子都是疏水端向内，亲水端向外。
这样可以保护水和其他物质，防止其流失。
当然，细胞有特殊的通道与外界进行物质交换。
细胞膜最重要的特性之一是半透性，即有选择地允许物质通过扩散和主动运输等方式出入细胞，从而保证细胞的正常代谢。
细胞膜有许多功能，例如与外界进行物质交换，接受外界传导信号等。
植物细胞在细胞膜之外还有细胞壁，它是无生命的结构，其组成成分是细胞分泌的产物，其功能是保护细胞。
细胞核。
细胞核是真核细胞的特征，所有真核细胞都具有细胞核。
细胞核包含以染色质形式而存在的遗传物质。
染色质上有处于不同构象的DNA长链，这些DNA长链被核蛋白所包裹。
一层核膜包围着细胞核，使之与细胞的其他部分分离。
细胞核在细胞的代谢、生长和分化中起着重要的作用，它是细胞的控制中心。
细胞核内的核仁是随细胞分裂周期性产生和消失的圆形小体，核仁的中心是核仁组织区的特定DNA片段，这是一些转录rRNA的基因。
核仁实际上是rRNA 合成、加工以及装配成核糖体亚单位的场所。
此外，细胞核内还有核骨架和核液等。
细胞质和细胞器。
在细胞膜与细胞核之间是透明、粘稠的胞质胶状聚集体。
对于原核生物，细胞质包含一个细胞的所有物质；对于真核生物，细胞质包含除细胞核之外的所有物质，包括各种细胞器。
主要的细胞器有线粒体、叶绿体（植物细胞特有）、内质网、高尔基体以及溶酶体等，细胞质还含有核糖体、细胞质骨架、液泡等。
线粒体是细胞中的能量加工厂，是细胞呼吸和能量代谢的中心，它含有细胞呼吸所需要的各种酶和电子传递载体，可以将各种养料的潜能转化成细胞实现各种活动所需的能量。
叶绿体是植物细胞特有的一种能量转换器，它是进行光合作用的中心。
内质网是细胞内的一个复杂的膜系统，具体说是由细胞内囊腔和细管彼此相连所形成的管道系统，它是蛋白质和脂肪合成的场所。
高尔基体是细胞内物质交换的中心，是细胞各种分泌物的最后加工和包装的场所。
溶酶体的功能是消化从细胞外吞入的颗粒和细胞本身产生的碎渣，溶酶体内含有许多水解酶，可催化蛋白质、多糖、脂类以及DNA和RNA等大分子的降解。
核糖体是由蛋白质和RNA组成的复合物，它是蛋白质分子的合成场所。
真核生物细胞中普遍存在由蛋白质纤维组成的三维网架结构，即由微管、微丝和中间纤维构成的细胞质骨架。
微管与构建细胞壁、细胞定形、细胞内物质运输、信息传递及细胞的运动密切相关，微丝。
