广东医学2019年4月第40卷第7期Guangdong Medical Journal Apr.2019,Vol.40,No.7•885•
非小细胞肺癌免疫治疗不良反应及疗效预测
指标研究进展
周茜茜，王森舟
青海大学附属医院肿瘤内科(青海西宁810000)
【摘要】肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，每年有150万人死于肺癌传统的治疗方案有手术、放
疗及化疗.随着当代技术的进步，继分子靶向治疗后，又掀起了免疫治疗的新热潮，然而免疫治疗费用昂贵，
且有效率不超过45%,故如何预测患者治疗效果筛选优势人群尤为重要，且作为新发展的治疗手段，需要了
解更多免疫治疗可能带来的不良反应.本文主要对目前发现的可能有预测作用的指标及报道的不良反应作
一阐述
【关键词】非小细胞肺癌；免疫检查点抑制剂；预测指标；不良反应
【中图分类号】R734.2；R979.1【文献标志码】A
DOI：IO.13820/j.enki.gdyx.20185003
肺癌是当代中国发病率、病死率最高的恶性肿瘤"其中非小细胞肺癌(non small cell lung canc・er,NSCLC)是最常见的病理类型，占80%~ 90%[2多数患者确诊时已为晚期，失去手术机会，放化疗成为主要治疗手段，但效果欠佳NSCLC 标准含餉双药化疗有效率仅为25%-35%,5年生存率约为5%,中位生存期8~10个月"7,对于表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGER)基因突变患者，口服靶向治疗药物，总生存期有所提高，但患者多在9~13个月产生耐药导致病情进展⑷。随着分子生物学、免疫学研究的发展，免疫治疗为当代肺癌患者提供了新的治疗方法。1免疫治疗概述
免疫治疗分为主动免疫和被动免疫''，主动免疫治疗的关键是抗原识别，要求机体有完整的免疫系统，它包括以下3种类型：强化免疫细胞功能的细胞因子，抗原依赖性疫苗(包括细胞疫苗、分子疫苗及基因疫苗)，以及非抗原依赖性的调节T细胞功能的药物.被动免疫是指通过体外免疫活性物质，不通过机体免疫系统而起到治疗作用，包括抗肿瘤单克隆抗体及过继免疫治疗匚研究发现影响肿瘤免疫治疗的因素中，以肿瘤微环境中调节性细胞(Tregs细胞)所介导的免疫抑制作用较为突出，针对细胞负性调控分子的单克隆抗体为肺癌的治疗带来新的突破,故我们现在所说的免疫治疗特指狭义意义的免疫治疗即免疫检查点(check point)的治疗目前研究火热的免疫治疗靶点主要有细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotixic T-lymplioeyte associated protein4,CTI.A-4)、程序性死亡受体-1(programmed death receptor-1,PD-1)及程序性死亡配体-1(progiammed death ligand-1,PD-LI)0激活的T淋巴细胞会表达CTLA-4,与同时表达于T细胞表面的B28分子竞争抗原提呈细胞(antigen presenting cell,APC)细胞上的B7分子，抑制CD28 .与B7分子结合，从而向胞内传递抑制信号，抑制T 细胞的活化，降低其杀伤功能、PD-1表达于活化的T细胞、B细胞、树突状细胞及髓系细胞，PI)-L1是其主要配体，它可以在A PC细胞和肿瘤细胞上表达，当PD-I与配体PD-L1结合时，会通过抑制细胞毒性T细胞反应来避免抗肿瘤活性，而PI)-1、PD-L1抑制剂可破坏这种抑制信号重新激活细胞毒性T细胞",见图1。
2NSCLC的免疫治疗
既往认为肺癌作为一种免疫原性较弱的恶性肿瘤，难以通过免疫治疗获益，但多种研究成果为其免疫治疗提供了依据:⑵。CheckMate-017,Keynote-010等[13"14：试验奠定了免疫靶向抑制剂用于二线NSCLC的治疗地位，Keynote-024['51试验证明了Pembrolizumab可用于NSCLC的一线治疗目前FDA批准的治疗NSCLC的有作用于CTLA-4的Ipilimumab,分别作用于PD-1的Nivolumab x Pembrolizumab,PD-L]的Atezolizumab等。CTLA—4单独使用时效果不理想，一般需要与其他药物联合使用E,目前应用于NSCLC治疗的主要是PI)-1/ PD-L1抑制剂，
在使用免疫检查点抑制剂时，会有独特的不良反应，被称为免疫相关不良事件①〕，它可以发生在全身的任何器官，包括结肠、肺、肝脏、内分泌系统或
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Tumor
cell o图1CTLA-4PD-1/PD-LI抗体的作用机制一山
肾Mo PD-1/PD-L1抑制剂在NSCLC的in期临床试验"中显示，使用Nivolumab时不良反应发生率为32%~58%,而使用Pembrolizuinab时不良反应发生率为29%,使用免疫抑制剂时主要的不良反应包括皮肤表现（如皮疹和瘙痒）、甲状腺功能减退和肺炎。Khunger等'17比较了PD-1和PD-L1抑制剂之间的肺炎的发生率，收集了19个临床试验，（12个PD-1抑制剂,n=3232,7个PD-L1抑制剂，n=l806）,与使用PD-L1抑制剂相比，PD-1抑制剂更易发生肺炎（3.6%vs 1.3%,P=0.001）。
除了上述常见不良反应外，还有相关文献报道的罕见并发症，有助于对免疫治疗的不良事件有更深入的了解。与免疫检查点抑制剂治疗相关的自身免疫性糖尿病（diabetes mellitus,DM）是极其罕见的Godwi n等报道了第1例肺癌患者在一线使用化疗失败后给予Nivolumab治疗，在2个疗程后，患者突然出现高血糖和糖尿病酮症酸中毒.在这之后Semper等发现在患者使用免疫抑制剂时引发了心肌炎。Abe等㈤报道了1例复发性肺腺癌患者使用Nivolumab治疗，在服药后4d,患者出现静坐不能，病情难以控制并逐渐恶化，且通过影像学及脑脊液细胞学检查均未发现可能引起神经病变的原因“3疗效预测指标
即使报道称免疫治疗疗效显著，但有效率不超过45%免疫检查点抑制剂的应用虽然为肺癌的治疗带来了新的曙光，但面对巨额的费用及众多不良反应，当代精准医学，如何筛选优势人群，通过何种方式预测治疗效果尤为重要：CheckMate-017'"研究表明，在鳞癌患者中，使用Nivolumab治疗，无病进展生存期（progression-free survival, PFS）、总生存期]overall survival,OS）均优于多西他赛，疗效与PD-L1的表达多少无关。CheckMate-227[2"同样表明在突变负荷高的肿瘤患者中无论PD-L1的表达水平如何，免疫治疗与化疗相比明显延长PFS而Sepesi等心"认为PD-IJ可以作为免疫治疗疗效预测指标。他们纳入了113例可手术切除的I期NSCLC,数据显示PD-L1表达＜4.7%的患者OS要好于〉4.7%的患者（P=0.001）。在巨噬细胞中P1）-L1表达＜6.3%的患者预后也明显好于〉6.3%的患者（P=0.005）。在肿瘤细胞及巨噬细胞中PD-L1均低表达的患者，5年OS为94%。相反，在肿瘤细胞及巨噬细胞中PD-L1均高表达的患者,5年OS为20%,证明PD-L1在肿瘤细胞及
