P-糖蛋白与多药耐药的关系

P-糖蛋白与多药耐药的关系

田庆锷张慧李玛琳*

昆明医学院省天然药物药理重点实验室昆明 650031 摘要本文对P-糖蛋白的结构与功能

为抗多药耐药的研究提供参考P-糖蛋白, 多药耐药

中图分类号 A 文章编号

该肿瘤对未接触过的机制各异的多种抗肿瘤药也具有交叉耐药性的现象

靶点本身的量和质以及靶点和药物之间的相互作用

涉及到药物作用靶标如拓扑异构酶改变损伤修复增强细胞增殖速率变化这些机制常可同时存在且不同机制间常相互影响

旨在为抗肿瘤MDR的药物研究和应用提供参考

定位于细胞膜

相对分子量为170 ku, 故又名P-170ÿһ²¿·Ö¶¼ÓÐÁù¸ö¿çĤÇøºÍÒ»¸öºËÜÕËá½áºÏÓò½üÖÊĤ²àµÄµÚ6和第8跨膜区具有膜转运功能

1.2 P-gp的生理功能

P-gp在正常人体细胞内也可表达而具有一定的生理功能在真核生物中ABC 转运子(ATP-binding cassette transporter)具有运输

通道功能P-gp对内源性或外源性物质的吸收排泄均起关键性作用Sun J等也证实

肾对外源性物质的排泄等活动[5]

ÔÚÈËÀà»ùÒò×éÖÐ而啮齿类由mdr-1P-gp是定位于染色体7q21上的mdr-1基因编码的产物

而mdr-2基因表达产物没有将亲脂类药排出胞外的功能Haus-Cohen M等[7]也证实可将细胞内不溶于水的毒性物质泵出胞外

2.2 P-gp与 MDR

经大量研究证实Bleiber G等[8]认为

但在治疗前mdr-1基因多态性并不影响细胞对药物的转运和病情的发展

mdr-1基因被诱导而扩增一般认为药泵功能当耐药细胞置于含抗癌药的体液中同时其ATP结合点连上ATP

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Chen Bo等[11]研究发现

产生MDR

ÔÚ¶Ô¾-»¯Áƺó²¡Çé½øÒ»²½¶ñ»¯µÄ°×Ѫ²¡ºÍÈéÏÙ°©µÄÑо¿Öз¢ÏÖ

Yoshikawa M[4]与Marzolini C等[13]认为

P-gp是ABC转运子主要成分

此外］还发现

甚至食物和药物赋型剂也影响P-gp介导的MDR的药物分布和疗效

该发现为肿瘤耐药与凋亡耐受之间在分子水平建立了有机的联系P-gp可延迟凋亡级联反应

自由基并不抑制MDR 肿瘤细胞发生caspase非依赖型凋亡

3. P-gp多药耐药的药物逆转

逆转MDR的药物通常称为(chemosensitizer, CS)

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3.1 破坏P-gp多药耐药机制

针对P-gp多药耐药机制逆转MDR

×Ïɼ´¼ÀàÐÞÊÎÎïÈçSB-T-1213 SB-T-1102等可明显减少其对P-gp的结合[14]»·°ûËØA

ɳ¶ûÍþÐÁ(salvicine)在下调mdr-1基因和P-gp表达的同时还显示出其启动凋亡和解除凋亡抑制的双重作用[14]ÈçÒÑÔÚÁÙ

´²Ó¦ÓõÄHMBA和新近发现的以SAHA为代表的部分蛋白脱乙酰酶抑制剂对MDR 肿瘤细胞显示出较强的非caspase依赖型凋亡诱导作用[14]

(4)许多药物通过多条途径起作用如PKC 抑制剂金雀异黄素既可抑制P-gp 的药物外排功能同时又经caspase依赖和非依赖机制诱导凋亡[14]

ÒÔÒÖÖÆÆä»îÐԺ͹¦ÄÜ

ÈçP-gp特异性抗体MRK16与环孢素联用在K562/ADM细胞能增强VCR和ADR 的抗癌作用

3.3 其他

采用人工合成或载体表达的反义核酸从而在转录或翻译水平特异地抑制mdr基因的表达将mdr基因引入骨髓造血祖代细胞

保护骨髓

4. 结束语

深入研究P-gp的结构与功能及其与MDR的关系

从而进一步提高抗肿瘤药物的疗效

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