常用口服降糖药物

1.5-2.0
格列吡嗪控释片
格列美脲 二甲双胍 格华止 罗格列酮 吡格列酮 阿卡波糖
20qd
8qd 850tid 2000qd 8qd,4bid 45qd 100tid
5-20qd
4qd 1000bid 2000qd 4bid 45qd 50tid 0.5-1.0 1.0-1.5
那格列奈
120tid
120tid
30 Michael T.et al. Clinical Medicine & Research 2003;1(3): 189-200
单一OHA作用方式、降糖优势局限
作用方式 类别 增加胰岛 磺脲类 素分泌 苯甲酸衍生物 代表药物 主要控制 HbA1 c 格列本脲 空腹血糖*** 1.52.0 餐后血糖* 瑞格列奈 餐后血糖*** 1.52.0 空腹血糖*
12
磺脲类的发展过程
第一代 -甲磺丁脲（D860) -氯磺丙脲（Diabenase) 第二代 -格列苯脲（优降糖）2.5mg/tab,最大剂量15mg/d -格列吡嗪（瑞易宁，美吡哒，康贝克，迪沙片）5mg/tab、 2.5mg/tab,最大剂量30mg/d -格列齐特（达美康）80mg/tab，最大剂量320mg/d -格列喹酮（糖适平）30mg/tab,最大剂量180mg/d 第三代 -格列美脲（亚莫利,万苏平）1mg/tab,2mg/tab,最大剂量8mg/d

27
噻唑烷二酮适用对象
各型糖尿病及糖尿病前期者 胰岛素抵抗较重者

28
副作用
转氨酶升高 体重增加 水肿

29
不同OHA “剂量-最大效果”一览表
药物 最大剂量(mg) 最大效果剂 量(mg) 降低HbA1c 幅度
格列本脲
诺和龙 格列吡嗪
10bid
4tid 20bid
10qd
4tid 10qd-bid

38
新型降糖药物
• 肠促胰素的发现：肠促胰素效应是指口服或静脉应用 葡萄糖后，血浆葡萄糖升高的幅度相似，但口服葡萄 糖后所致的胰岛素分泌量比较大。
• 肠促胰素效应导致胰腺B细胞在葡萄糖作用下的胰岛素 分泌量增加，估计进餐引起的胰岛素分泌约60%是由于 肠促胰素效应所致。 • 肠促胰素包括K细胞分泌的葡萄糖依赖性促胰岛素肽 （GIP）和L细胞分泌的胰高糖素样肽-1（GLP-1）。
14% p<0.0001
19% p<0.0001
16% p=0.016
43% p<0.0001
†
At 7.5 to <12.5 years
UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405–412.
3
血糖达标的共识
• 血糖达标对防治糖尿病血管并发症至关 重要
• DCCT Kumamoto，UKPDS
6
72% 58% 46%
72%
15%
血糖升高的原因及对策
胰岛素分泌不足－刺激胰岛素分泌 胰岛素分泌迟缓－延缓胃肠道糖吸收 周围胰岛素抵抗－抑制胰岛素抵抗 肝糖输出过多－减少肝糖输出

7
常用口服降糖药物的种类
• 磺脲类 • 非磺脲类促泌剂(格列奈类) • 双胍类 • 糖苷酶抑制剂 • 噻唑烷二酮类(格列酮类)

32
了解病史

诊断不明的一律不盲目用药，以 免低血糖症 有酮症倾向及缺氧可能者不用双 胍药，以防酮症或乳酸性酸中毒
33
有心、肺、脑血管、肝、肾疾病者 慎用强效磺脲药或双胍药，以防低 血糖或乳酸性酸中毒 妊娠妇女不用口服降糖药，这些药 物可通过胎盘，有引起胎儿畸形、 胎儿乳酸性酸中毒及新生儿低血糖 的可能性。但近年来国外有关于妊 娠糖尿病口服降糖药治疗的研究
13
格列奈类

苯甲酸或苯丙氨酸衍生物，非磺脲类胰岛 素刺激物 与磺脲药受体相同，但作用位点不同 作用机制及副作用同磺脲药，作用较快， 刺激胰岛素快速分泌相，抑制肝糖输出
14
格列奈类适用对象
2型糖尿病，有胰岛素分泌 血糖，尤其是餐后血糖较高者 体重较轻或正常者

15
格列奈类
• 那格列奈 nateglinide 唐力 120mg/tab,推荐剂量120mg tid,最大 剂量540mg/d • 瑞格列奈 Repaglinide 诺和龙 0.5mg/tab,1mg/tab,2mg/tab,每次 最大剂量4mg,日最大剂量16mg 孚来迪 0.5mg/tab
苯丙氨酸衍生物 那格列奈 餐后血糖*** 0.51.0
减轻胰岛 双胍类 素抵抗
TZD类 延缓葡萄 AGI类 糖吸收
二甲双胍 空腹血糖*** 1.02.0
罗格列酮 空腹血糖** 阿卡波糖 餐后血糖** 1.01.5 0.51.0
31
口服降糖药使用参考
了解病史 了解现状 了解药性 因人而异 因时而异 因药而异
常用降糖药物
1
内
容
• 血糖达标的意义
• 常用口服降糖药物
• 新型降糖药物简介
2
UKPDS
35
HbA1c每降低1%的收益
心衰
†
任一糖尿病 白内障 微血管病变 心肌梗死 摘除术 相关终点
0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 -40
周围血管病变
相对危险下降 ( %)
21% p<0.0001 37% p<0.0001

GLP-1半衰期很短，且需要注射 致力于研究GLP-1受体激动剂或长效GLP-1 类似物 二肽基肽酶-IV (dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV）是一同源二聚体的跨膜丝氨 酸蛋白酶，能迅速降解GLP-1及GIP，并对 体内多种激素进行灭活
41
GLP-1相关药物
• 艾塞那肽（百泌达）：美国礼来公司出品，是 胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体的一种激动剂,可 模拟人体自身激素GLP-1的功能。
39
胰高糖素样肽-1(GLP-1)作用
葡萄糖依赖性增加胰岛素的合成和分泌 抑制胰升糖素过度分泌，减少肝糖生成 促进胰岛D细胞分泌生长抑素，后者抑制 胰升糖素的分泌 刺激胰岛Ｂ细胞增殖和分化，抑制凋亡， 增加胰岛Ｂ细胞数量，延缓功能下降 抑制食欲及摄食,延缓胃内容物排空

40
二肽基肽酶（ DPP-IV）
25
噻唑烷二酮类药物：TZD
• 罗格列酮（文迪雅、太罗），4mg/tab,最大剂量 8mg/d. • 吡格列酮（艾汀、瑞彤、卡司平），15mg/tab,最 大剂量45mg/d
26
作用机制
为PPAR－γ 激动剂。在多种水平降低机体 胰岛素抵抗，增强胰岛素的敏感性 增强组织摄取和氧化葡萄糖，增加糖原和 脂肪的合成，减少糖原分解和肝糖输出， 降低血糖和血浆游离脂肪酸，减轻对B细胞 的“糖毒性”和“脂毒性”作用

19
双胍药适用对象
各型糖尿病，食欲较为旺盛者 体重较重者 年龄不太大，无乳酸增高之虞者

20
副作用
乳酸性酸中毒：降糖灵剂量大， 老年，或者有心、肺、肝、肾病 变及缺氧者易发生 消化道反应：食欲下降、恶心、 呕吐、腹泻等 肝、肾损害：肝、肾功不全者

21
葡萄糖苷酶抑制剂

结构类似于葡萄糖，与葡萄糖苷酶结合 活性强于葡萄糖，竞争性抑制该酶活性 能阻止葡萄糖自多糖链或双糖的断裂， 延缓糖类的吸收，主要降低餐后血糖
• 二甲双胍 metformin（降糖片、格华止、迪 化糖锭、美迪康），250mg/tab 、500mg/tab、 850mg/tab,最佳降糖剂量1.5-2.0g/d
• 苯乙双胍(降糖灵),25mg/tab,最大剂量 150mg/d • 服用方法：餐中或餐后服用
18
作用机制
抑制食欲及肠壁对葡萄糖的吸收， 餐前服用为佳 加强外周组织摄取葡萄糖和无氧酵 解，抑制组织呼吸，生成乳酸 抑制肝和肾的糖异生作用 不刺激胰岛素的分泌，但能增强胰 岛素与其受体的结合及作用，即一 定的胰岛素增敏作用
• UKPDS结束后的5年随访，EDIC
• 目前的血糖控制状态与ADA、IDF所设
定的治疗目标差距甚大
4
中国糖尿病患者血糖控制 现状不容乐观
HbA1c分布情况
<6.5% (11.5%)
>7.5% (38.6%)
6.5-7.5% (49.9%)
国外医学，内分泌学分册, May 2005, Vol 25,(3): 174-8 5
8
各类口服降糖药物作用机理
格列奈类
促进胰岛细胞分泌胰岛素
噻唑烷二酮类
增加骨骼肌细胞摄取葡萄糖， 减少脂肪组织中的脂肪分解
磺脲类
促进胰岛细胞分泌胰岛 素
糖苷酶抑制剂
延缓肠道碳水化合物吸收
9
GLP = glucagon-like peptide Adapted from Cheng and Fantus. CMAJ. 2005;172:213–226
空腹血糖较高表明胰岛素显著不足， 立即用口服降糖药或应用胰岛素 血糖甚高说明空腹及餐后胰岛素分泌 均严重缺乏，应采用胰岛素治疗
36
急性应激
有感染、糖尿病酮症酸中毒、拟行 较大手术或慢性病急性发作者，应 采用胰岛素疗法
37
慢性并发症

糖尿病肾病≥IV期者（临床肾病）， 不用双胍或长效、强效磺脲药，建议 使用胰岛素 眼底病变≥Ⅲ期者（软性渗出，或背 景性中期），宜采用胰岛素治疗

43
44
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
相对于血脂、血压、血糖控制更不理想
the Steno-2 study
80 Individuals achieving treatment goals (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 HbA1c < 6.5% Total Triglycerides Systolic Diastolic cholesterol < 150 mg/dL BP BP < 175 mg/dL < 130 mmHg < 80 mmHg Gaede P, et al. N Engl J Med 2003; 348:383–393.

34
了解现状
年龄：年长者血糖不太高时慎用强 磺脲药，不用降糖灵 体重：肥胖者应主要控制饮食、减 轻体重，首选使用双胍药，症状较 显著者方使用磺脲药；消瘦或体重 正常而且血糖偏高者宜用磺脲药或 格列奈类药

35
血糖及饮食


未经饮食控制，血糖不太高者，可先 单纯饮食控制 2-4周观察效果
2型糖尿病，有胰岛素分泌者 血糖，尤其是空腹血糖较高者 体重较轻或正常者

11
副作用
低血糖症：最常见也最危险 体重增加：未及时调整饮食和运动者 消化道反应：偶有，中毒性肝炎少见 皮肤过敏反应：不常见，较轻 血细胞减少：偶见


神经系统反应：头晕、视力模糊、共 济失调等，也不常见
16
那格列奈快速恢复胰岛素分泌的第一时相
给药 80
瑞格列奈
胰岛素 的变化 40
(µU/ml)
60
20 0 –20
–60 –30 0 30
那格列奈 对照
60 90 120 150 180 210
时间(分钟)
1761
Dunning BE. Diabetes 1999;48(Suppl 1):446.
双胍类

在肠内吸收很少
22
葡萄糖苷酶抑制剂适用对象


各型糖尿病
餐后血糖较高者 IGT
23
副作用


阿卡波糖服用初期有腹胀、排气多等 消化道症状，坚持服用或减量可减轻
患者发生低血糖时需要纠正时，应使 用葡萄糖
24
糖苷酶抑制剂
• 阿卡波糖（拜糖苹、卡博平），50mg/tab，最大 剂量300mg/d • 伏格列波糖（倍欣），0.2mg/tab． • 米格列醇（奥恬苹），50mg/tab．
• 利拉鲁肽：丹麦诺和诺德公司出品，是人胰高 糖素样肽-1(GLP-1)的类似物，与天然GLP-1分子 结构相比有一个氨基酸差异，并增加了一个16 碳棕榈酰脂肪酸侧链，与天然人GLP-1有95％ 同源性，保留了天然GLP-1的功效。 • 注射给药。
42
DPP-IV抑制剂的作用
降糖新药：DPP-IV 抑制剂，如西格列汀 （捷诺维，默克公司）、维格列汀（诺华 公司） 保护内源性GLP-1免受DPP-IV的迅速降解， 使血清GLP-1水平升高，导致葡萄糖刺激 的胰岛素分泌增加 低血糖的风险小，不增加体重
经典的磺脲类
• 作用机制：通过与β-细胞 膜结合开始一系列生化反应， 最后导致胰岛素释放。使患 者已经减少的β-细胞增加胰 岛素的分泌量。效果依赖于 残存的β-细胞活性 。
[Ca2+]
i
磺脲类药物和胰岛B细胞上磺脲受体特异性结合
胰岛素 ATP/ADP
+
Ca2+钙通道
去极化 K-ATP-通道
+
10
磺脲药适用对象