107865-药物设计-05基于结构的药物设计

溶解度 log P 稳定性
生物性质
生物活性 毒性
生物转化 药物代谢
决定药物发挥药效的因素：
• 药物与受体的作用强度（亲和力） • 药物分子到达受体的数量
—— 最终取决于药物分子的各种性质和相应的 结构特征，这一关系可用SAR表示。
结构-性质相关（structure-property relationship, SPR） 主要研究它们之间的规律，特别是结构与生物活性的关系 ，简称构效关系(structure-activity relationships, SAR)
DHFR-MTX复合物
DHFR 受体空腔图
1、观察空腔表面的氨基酸残基；
25
2、受体-药物复合物中去除药物分子。
二、药物的结构与生物活性的关系(SAR)
药物的性质与其结构密切相关，结构决定着化合物的 内在性质、化学性质和生物性质等各种性质。
结构-性质相关：
内在性质
分子体积 电荷分布
分子 结构
26
理化性质 pKa
羧基
羰基 17
离子键（ionic bond, ion-ion bond） ——静电作用（electrostatic interaction)
羧基-铵基 18
偶极-偶极相互作用（dipole-dipole interaction） ——静电作用（electrostatic interaction)
•力场的总能量，即分子总能量为: 键合作用 + 非键作用
50
键合能的构成:
51
•力场的总能量，即分子总能量Etotal：
Etotal = Ec + Eb + Et + Ev + Eh + Ee + Ed
Ec 键的伸缩能 (compression energy) Eb 键角的弯曲能 (bending energy) Et 键的二面角扭转能 (torsional energy) Ev 范德华作用能（van de Waals energy） Eh 氢键作用能 (hydrogen bonding energy) Ee 静电作用能 (electrostatic energy) Ed 偶极作用能 (dipole energy) 52
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半经验计算法
（semiempirical methods） • 采用实验值拟合的经验参数，大大提高计算速度， 计算精度较差 • 从头计算法的软件有：MOPAC和AMPAC等
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（二）、分子力学(molecular mechanics) ，力场方法(force field method)
• 基于经典牛顿力学方程的一种计算分子的平衡结构 和能量的方法
1913年Bohr提出：原子中的电子 只能处于包含基态在内的定态上 ，电子在两个定态之间跃迁而改 变它的能量，同时辐射出一定波 长的光，光的波长取决于定态之 间的能量差——量子论
量子力学——研究微观粒子（电子、原子、分 子）运动规律的理论。它用波函数描写粒子的 运动状态，以薜定谔方程 确定波函数的变化规 律，并对各物理量进行计算
42
例： 沙奎那韦 Saquinavir（HIV-PR抑制剂）
43
第二节 CADD的基本理论和技术
理论计算
物理模型
研究对象
实验方法
实验结果
模拟计算
数值模拟结果
图形处理
图形显示
药物设计 44
一、三维结构的理论计算方法
理论计算方法
量子化学
分子力学
分子动力学
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（一）、量子化学(quantum chemistry)
半经验计算法
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从头计算法
（ab initio methods）
• 以基本物理常数以及元素的原 子序数，不借助于任何经验参数 ，求解薜定谔方程 (Schrōdinger Equation)
• 计算结果精度高，可靠性大，但是计算量极大， 消耗计算机时太多 • 从头计算法的软件有Gaussian，SPARTAN等
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3、药动基团 (kinetophore)
药物中参与体内药物的吸收、分布、代谢和排泄（ ADME）过程的基团，它本身不具有显著的生物活 性，决定着药物的药动学性质
药动基团通常是模拟自然界源自文库在的物质，比如氨基 酸、磷酸基、糖基等生物代谢基本物质，经化学键 与药效基团结合，使药物分子具易被转运的性质。 它可改变药物在体内的转运，或使作用定位化
H HOOC C
NH2
CH2CH2Cl N
CH2CH2Cl
32
沙可来新
O HN ON
H
CH2CH2Cl
O
N
CH2CH2Cl
嘧啶苯芥
4、活性构象 (active conformation)
药物为了与受体的结合部位结合而采取的构象
为了获知药物的药效基团，必须先认定它的活性构象
药物 计算 结构式
优势 认定 构象
19
诱导偶极作用（induced dipole interaction） ——静电作用（electrostatic interaction)
离子-诱导偶极作用（ion-induced dipole interaction) 偶极-诱导偶极作用（dipole-induced dipole interaction) 20
37
计算机辅助药物设计的作用
由经典的定量构效关系发展为三维定量构效关系 设计中浩繁的计算、数据的存储和处理、显示、预 测等，均由计算机来完成 将药物-受体作用可视化
38
计算机辅助药物设计的作用
先导化合物 的发现
39
先导化合物 的优化
计算机辅助药物设计 所依赖的理论和技术
生命科学
• 蛋白的纯化、表达 • 生物技术 • 受体结构和机制 • 筛选模型的建立 • 结构生物学 • 基因组学 • 后基因组学 • 蛋白组学
计算机辅助
计算机辅助药物设计的意义
指导有目的地开发新药，减少盲目性和偶然性 加快研制新药速度，节省人力、物力和财力
• 为研究者提供理论思维形 象化的表达，直观设计， 理解和解释实验结果 • 只是辅助性工具，仍需研 究者的经验判断和指导
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计算机辅助药物设计的意义
CADD entails the use of computational methods to develop novel bioactive agents that are effective in therapeutic treatment of various human ailments with minimal side effects.
非键作用
bt c
（三）、分子动力学(molecular dynamics)
原子在某一时刻由于运动而其坐标发生变化。以原 子的牛顿运动方程计算每一原子的位置、作用力和 加速度，按照分子瞬时运动状态，模拟分子运动的 过程。
计算机模拟的柔性 分子低能构象
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构象空间搜寻方 法
与受体
活性 结合 药效
构象
构象
抽提 药效 基团
33
活性构象认定方式：
（1） 刚性类似物法——引入外加环，限制键旋转；
（2） 分子模型法——分析每一活性化合物的可能构象，比较 各化合物构象的共同点，该构象为潜在的活性构象。 34
5、药效构象 (pharmacophoric conformation)
drug design
36 间接药物设计
直接药物设计
四、计算机辅助药物设计
Computer-Aided Drug Design Computer-Assisted Drug Design Computerized Drug Design in silico Drug Design
利用计算机的计算、逻辑判断、图形显 示等功能进行合理药物设计
药物-受体相互作用方式
相互作用力契合 空间形状契合 诱导契合
母性 (齐诺) 10
1、配体-受体的诱导契合(induced-fit)
在药物-受体相互作用时，具有柔性或可塑性 的受体结合部位受药物的诱导而发生构象的变 化，产生可逆的、互补性的契合。
手-手套模型
11
2、药物-受体相互作用力的类型和性质
作用类型
共价键
分 子 间 引 力静
电 作 用
范德华力 疏水键 氢键 离子键 离子-偶极键 偶极-偶极 诱导偶极
12
键能(KJ / mol) 140-800 0.3-1.9 3.4 4-30 20-40 ~2 0.5 ＜0.5
有效半径(nm) 键长
0.2-0.4 0.2-0.4 0.25-0.35 0.5-1.0 0.5-1.0 0.2-0.4 ~ 0.5
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量子化学是一门以量子力学的基本原理和方法来研究 化学问题的学科。它从微观角度对分子的电子结构、成键 特征和规律、各种光谱和波谱以及分子间相互作用进行研 究，并藉此阐明物质的特性以及结构和性能的关系等
量子化学可计算出分子的各种参数，比如分子结构、电 子结构、系统总能量和各个轨道的分子信息
从头计算法
范德华力(van der Waals force, VDW)
Drug
Binding Site
13
Hydrophobic region
疏水键（hydrophobic bond）
14
氢键（hydrogen bond）
羟基
氨基
15
氢键（hydrogen bond）
酰氨基 16
氢键（hydrogen bond）
SAR对于设计新药具有重要意义，为有效地研究药物作 用规律以及合理地设计新药可提供理论根据和实际指导 27 ——基于结构的药物设计
还有：
构毒关系（structure-toxicity relationships, STR） 构动关系（structure-pharmacokinetics relationships, SKR） 构代关系（structure-metabolism relationships, SMR）
应用化学
• 复杂化合物合成 • 不对称合成 • 微量合成 • 微量分析 • 天然物分离鉴定 • 结构化学 • 组合化学
理论化学
• 量子化学 • 分子力学 • 分子动力学
病因和靶点的确认 化合物分析制备
分子模建
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计算机科学
• 数值计算 • 逻辑判断 • 数据库技术 • 计算机图形学 • 人工智能 • 自动化技术
基于结构的药物设计 Structure-based drug design
8
第一节 基本概念
一、受体理论和药物-受体相互作用
受体：能识别和结合生物活性物质，并产生生物效应 内源性活性调节物与受体的相互作用是维持机体机能 的基本生理学机制 外源性药物可以作用在受体而干预生理生化作用 受体激动剂（agonist）：药物与内源性物质一样，产 生相似的生物作用 受体拮抗剂（antagonist）：药物与受体结合后阻碍 了内源性物质与受体结合，而导致生物作用的抑制 9
药物分子与受体结合时所采取的实际构象。
35
三、基于结构的药物设计的策略
基于结构的药 stru物ct设ur计e-based drug design
基于配基结构的药 liga物nd设st计ructure-based
drug design
基于受体结构的药 rece物pto设r 计structure-based
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H HOOC C
NH2
CH2CH2Cl N
CH2CH2Cl
沙可来新
O HN ON
H
CH2CH2Cl
O
N
CH2CH2Cl
嘧啶苯芥
阿片类止痛药的骨架型药效基团 30
2、毒性基团 (toxicophore)
在一些药物中，如果药效基团所产生的生物效应 为毒性反应，该基团为毒性基团 毒性基团往往存在于病原体（微生物或癌细胞） 的化学治疗药物中，毒性的选择性越好，则药物 越安全 其他类药物应避免有毒性基团或能在体内经转化 生成毒性基团，即潜在的毒性基团的存在
研究STR，SKR和SMR，可在设计药物的同时，对药物的 毒性、动力学性质和代谢性质加以考虑 ——基于性质的药物设计
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1、药效基团（pharmacophore或biophore）
指一系列生物活性分子所共有的、对药物活性起 决定作用的结构特征 能被受体所识别、与受体受点结合起关键作用的 药物分子的分子片段及其三维空间位置的排布， 当与受体受点结合后，产生特定的生理活性 具有类似结构的化合物往往有着相近的药理作用
3、立体因素对配体-受体结合的影响
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4、受体结合部位
受体基团(receptophore)，受点或结合部位(binding site)—— 受体中含有的与配体发生分子间相互作用而结合的部位 22
受体-配体的诱导契合
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例: 吗啡-阿片受体作用模型图
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从二氢叶酸还原酶(dihydroflate reductase, DHFR) -甲氨蝶呤(Methotrexate, MTX)复合物获取受体空腔