膜性肾病治疗指南..

MMF单药治疗似乎是无效的
小样本研究提示与MMF+激素联合用药其疗效与氮芥+激素相当
Eknoyan G,et al. Kidney International Supplements .2012;2:139-274
小结
• 经典意大利方案的临床应用需要权衡其临床获益及潜在
风险（烷化剂毒性和激素不良反应）
• 环孢素A+激素较与环磷酰胺+激素有助提高IMN患者的总 体缓解率，但复发率较高 • MMF单药对膜性肾病缓解率低，联合激素疗效与氮芥相 当，不建议IMN的初始治疗单一使用MMF
新型治疗方案—他克莫司
• 机制：免疫抑制作用比环孢素强约100倍；稳定足细胞骨
架，减少蛋白尿 • 临床证据：
− 他克莫司单药治疗IMN缓解率高，快速降低蛋白尿水平，减少肾 脏恶化风险，并可避免激素治疗相关不良反应 − 他克莫司+激素用于难治性IMN缓解率高，显著降低蛋白尿水平
KDIGO肾小球肾炎指南推荐 IMN的初始治疗
7.3.1：推荐初次治疗采用口服和静脉注射糖皮质激素及口服烷化剂每月 周期交替治疗，疗程为6个月（1B） 7.3.2：建议初始治疗首选环磷酰胺，不用苯丁酸氮芥（2B） 7.3.3：推荐患者完成至少6个月的治疗后，如果肾病综合征未达到缓解不 能认为是治疗失败。但超过6个月不能缓解或者在6个月治疗过程 中，如出现肾功能恶化或出现肾病综合征相关严重的、致残的或可 能危及生命并发症等才能认为是治疗失败（1C） 7.3.4：如果患者没有大量蛋白尿（24h尿蛋白>15g），但有肾功能迅速恶 化（1-2个月内Scr增加１倍）时要考虑行重复肾活检（未分级） 7.3.5：根据患者年龄和eGFR调整环磷酰胺或苯丁酸氮芥的剂量（未分级） 7.3.6：建议持续每天口服烷化剂治疗也可能是有效的，但可能会有更大 的毒性，尤其是应用>6个月（2C）
FK506治疗肾病的可能机制 TRPC6与Synaptopodin途径
瞬时受体电位阳离子通道蛋白6 （TRPC6）在细胞膜上构成非 选择性阳离子通道，介导钙离子 内流 TRPC6蛋白活性增加是足细胞 损伤的主要病因之一，抑制其活 性可有效治疗足细胞病 体外研究证实FK-506可以抑制 TRPC6蛋白活性
• 经过至少６个月的降压和降蛋白尿治疗，观察期内，24h尿蛋白持续 超过4g，并且维持在基线水平50%以上，且无下降趋势（1B） • 存在与肾病综合征相关的严重、致残或威胁生命的临床症状（1C） • 在确诊后6-12个月内Scr升高≥30%，但估算eGFR不低于2530ml/min/1.73m2，且上述改变为非肾病综合征并发症所致（2C）
Winn MP. J Am Soc Nephrol 2008; 19(6):1071-5.
他克莫司治疗肾病的可能机制
FK506显著抑制膜性肾病 患者足细胞钙调磷酸酶的 表达，并增加足细胞骨架
蛋白synaptopodin的表
达
(ZH Liu, et al. 2010 ASN)
Nijenhuis T, Sloan AJ, Hoenderop JG, et al. Am J Pathol. 2011 Oct;179(4):1719-32.
Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274. Chinese Journal of Practical Internal Medicine. 2012;32(12):928-31.
传统治疗方案的临床疗效及安全性
• 意大利方案（ponticelli）
PR： 6M：26.7%
CR： 6M： 0
12M： 40%
12M：13.3% 贫血：6.7%
PR： 6M： 18.4% 12M： 30.5% Chan TM et al Nephrolo gy (n=9)：激素1M后+苯丁酸 总缓解率：66.7% 复发：16.7% “MMF对照组 治疗 IMN的高复发率明显降低了临床将其用于 IMN 治 氮芥 0.2mg/kg/d × 1M 2007 疗的热情。”——KDIGO指南 (Carlton) MMF(n=11)：2.0g/d+激素 总缓解率：63.6% 复发：28.6%
复发 后仅 重复 意大 利方 案1 次（ 2B）
烷化剂（1B）
至少6个月 无严重蛋白尿但出现 肾功能快速恶化 缓解
重复肾活检（未分级）
符合初始治疗标准，但不愿 接受糖皮质激素/烷化剂周期 治疗方案或存在禁忌的患者
治疗无效（2C） 起始治疗替代治疗（1C）
CNI联合泼尼松： 环孢素A：3。5-5mg/kg/d, bid， 他克莫司：0.05-0.075mg/kg/d, bid， 至少6M（1C）
KDIGO肾小球肾炎指南推荐 不推荐或建议的初始治疗方案
7.5.1：不推荐IMN的初始治疗单一使用糖皮质激素（1B）
7.5.2：不建议IMN的初始治疗单一使用MMF（2C）
Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.
KDIGO肾小球肾炎指南推荐 其他治疗推荐
– 1、3、5个月初应用甲基强的松龙0.5-1.0g静脉点滴x3天，然后口服小剂量激素 （0.4mg/kg.d）x27天 – 2、4、6个月口服苯丁酸氮芥0.2mg/kg.d（一般4mgtid）（或CTX2.5mg/kgd）×30天 – 整个疗程6个月 风险
获益 • • 预防CKD和ESRD 避免肾病综合征相关并 发症（血栓形成、动脉 粥样硬化形成加速）
• 80%的IMN成人患者表现为NS，其余表现为亚肾病性蛋白 尿 • 数据显示，约50％持续大量蛋白尿的患者最终发展为 ESRD • 完全或部分缓解的NS通常有较好的长期预后，因此，可 将持续缓解的肾病状态是评估治疗整体效果的可接受的替 代终点 治疗目标：改善肾病综合征、减少蛋白尿、保护肾 功能、预防并发症，提高患者的生活质量
7.4.3：若达到完全或部分缓解，且无CNI相关的肾毒性发生，建议在4-8 周内将CNI的剂量减至初始剂量的50%，全疗程至少12个月（2C）
7.4.4：CNI血药浓度应在初始治疗期间，定期及一旦出现不明原因的Scr 升高（>20%）时进行检测（未分级）
6 Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.
KDIGO肾小球肾炎临床实践指南 ——膜性肾病循证治疗
KDIGO肾小球肾炎指南推荐之 特发性膜性肾病（IMN）篇
Eknoyan G,et al. Kidney International Supplements .2012;2:139-274
KDIGO 肾小球肾炎指南推荐 膜性肾病（MN）的评估
5 Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.
KDIGO肾小球肾炎指南推荐 IMN初始治疗的替代方案：CNI治疗
7.4.1：推荐在满足起始治疗条件的IMN患者，对符合初始治疗标准、但 不愿意接受激素和烷化剂周期性治疗方案或存在禁忌证的患者， 推荐环孢素或他克莫司治疗至少6个月（1C） 7.4.2：建议CNI治疗６个月后未达到完全或部分缓解者，建议停用（2C）
ຫໍສະໝຸດ Baidu
7.2.2：对Scr持续>3.5mg/dl（>309μmol/L）（或 eGFR<30ml/min/1.73m2），且肾脏体积明显缩小（长径<8cm） 者，或同时存在严重或潜在的威胁生命的感染患者，建议避免 使用免疫抑制剂治疗（未分级）
Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.
部分缓解
率较高。
n=31
n=46
Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.
Goumenos DS, et al. Am J Nephrol 2007;27:226–231.
MMF单药对膜性肾病缓解率低， 联合激素疗效与氮芥相当
作者 来源 给药方案 MMF(n=15)：2.0g/d+ACEI Dusso l B et al Am J Kidney Dis 2008 对照组(n=17)：ACEI CR： 6M：6.7% 疗效 12M：6.7% 安全性 贫血：13.3%
因不良反应导致停药率(%)
环孢素A治疗IMN的疗效评价
病例对照研究 77名IMN患者
完全缓解
与环磷酰胺+MP比较， CsA+MP有助提高IMN患 者的总体缓解率，但复发
缓解率(%)
CsA+MP vs 环磷酰胺 未缓解 “早期非对照研究显示环孢素A治疗IMN可获初期益处，但复发率高” +MP ——KDIGO指南 随访48个月
7.6：抵抗初 7.6.1：建议抵抗糖皮质激素和烷化剂治疗方案的IMN患者使用CNI治 始治疗方 疗方案。（2C） 案的IMN 7.6.2：建议抵抗CNI治疗方案的IMN患者使用糖皮质激素和（或）烷 化剂治疗方案（2C） 7.7：成人IMN 7.7.1：IMN所致肾病综合征复发者，建议重新使用与初始治疗相同的 所致肾病 方案（2D） 综合征复 7.7.2：对采用６个月糖皮质激素和（或）烷化剂为初始治疗方案者， 发的治疗 若出现复发，建议该方案仅可再使用1次（2B） 7.8：儿童IMN 7.8.1：建议按成人治疗IMN的推荐方案（2C） 的治疗 7.8.2：建议糖皮质激素和（或）烷化剂交替方案最多仅用1个疗程 （2D） 7.9：IMN的预 7.9.1：表现为肾病综合征的IMN患者，如血清白蛋白显著降低 防性抗凝 （25g/L），并伴有其他血栓危险因素，建议口服华法林预防 治疗 性抗凝。（2C）
烷化剂
• • • • 激素 • • • • 向心性肥胖（如满月脸、水牛背） 骨质疏松风险（如股骨头坏死） 糖脂代谢紊乱 感染风险…… 严重机会性感染 性腺毒性 出血性膀胱炎（环磷酰胺） 膀胱癌、骨髓增生异常、白血病……
•
延长生命；提高生活质 量
环磷酰胺与氮芥治疗IMN的缓解率相当， 不良反应较低
环磷酰胺 氮芥
治疗6个月蛋白尿总缓解累计率分别为 82% vs 93% （氮芥 vs 环磷酰胺）
P=0.16
87例IMN患者，随机对照研究，比较氮芥与环磷酰胺的疗效及安全性 • 均联合甲泼尼松龙治疗6个月，至少随访1年 • 静脉甲泼尼松龙1g，3d，口服强的松0.4mg/kg/d，6M，@1,3,5M • 氮芥：0,2mg/kg/d，30d，@2,4,6M • 环磷酰胺：2.5mg/kg/d，30d，@2,4,6M Claudie Ponticelli et al. JASN 1998:9:444-50.
他克莫司单药治疗膜性肾病的随机对照研究
他克莫司单药治疗膜性肾病缓解率高达94%
获得缓解的概率(%) 他克莫司组
他克莫司单药治疗显著缩短缓解时间
对照组
月
多中心、前瞻性对照研究，48例活检证实膜性肾病伴肾病综合征患者，分组治疗，随访30月： • 他克莫司组（n=25）：起始剂量：0.05mg/kg/d，前6个月目标谷浓度5-10ng/ml, 后调整至2-5ng/ml • 对照组（n=23）：保持原有ACEI/ARB等治疗
复发
未缓解
停用CNI
缓解，且无CNI肾毒性
在4-8周内将CNI剂量减至初始剂 量的50%，继续治疗至少12个月
（2C）
（2C） 复发 Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.
IMN治疗的临床实践与思考
2018/10/6
IMN的疾病特点及治疗目标
Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.
IMN治疗流程图
MN
继发性MN： 自身免疫性疾病、感染性疾病、 恶性疾病、药物或毒性和其他(如 糖尿病等)
特发性MN （符合免疫机制剂治疗标准） 初始治疗（1C） 意大利方案：糖皮质激素/
7.1.1：对经肾活检病理检查明确为MN的患者进行适当的进一步检查以 排除继发性因素（未分级）
Eknoyan G,et al. Kidney International Supplements .2012;2:139-274
KDIGO肾小球肾炎指南推荐 成人IMN免疫抑制剂的治疗时机
7.2.1：推荐仅在临床表现为肾病综合征，并至少具备以下条件之一的 患者，才考虑糖皮质激素和免疫抑制剂治疗：