生物标志物共识
引言
神经内分泌肿瘤是相对少见的肿瘤。一些患者因过多分泌的激素而表现相应的临床表现，例如胰岛素瘤和胃泌素瘤。前肠神经内分泌肿瘤可产生各种具有生物活性的物质，从而产生多样的临床综合征。中肠神经内分泌肿瘤（小肠及胰腺）也可产生生物活性的产物，称之为功能性肿瘤。非功能性肿瘤不表现为激素相关的临床综合症，但可产生局部症状，如梗阻、出血、肝衰竭等。
神经内分泌肿瘤发病率逐渐升高。由于神经内分泌肿瘤管理的地域差异性，目前尚缺乏规范化的诊治标准。美国NCCN会议于2007年召开，讨论了临床所面临的问题及需求。
背景
本次会议达到10条共识，主要围绕用于早期诊断和治疗监测的肿瘤血清学标志物进行讨论。尽管影像学方法的发展，早期诊断仍是尚未解决的问题。神经内分泌肿瘤的治疗有赖于病理诊断，然而通过病理预测肿瘤的恶性程度具有一定的局限性，因为病理基于生物多样性的组织学特征。病理分级包括核分裂象和
ki-67指数。神经内分泌肿瘤预后因神经内分泌肿瘤病理的异质性而难以准确估测。NENs的5年生存率波动于15%到95%之间，很大程度上取决于肿瘤的原发部位、分级及肿瘤进展程度。
神经内分泌肿瘤患者的治疗方法多样，包括放射性核素、生长抑素类似物、免疫治疗（干扰素）、细胞毒性药物、靶向药物等。由于治疗的昂贵价格及相关毒副作用，监测肿瘤对治疗的反应指导临床选择尤为重要。肿瘤的监测手段主要依靠影像学，然而NEN是相对惰性的肿瘤，尽管靶向药物的联合应用，仍然难以
实现完全缓解（OR）。由于RECIST标准对于神经内分泌肿瘤具有一定的局限性，因此迫切需求寻找有效的生物标志物用于评估神经内分泌肿瘤生物活性及治疗反应。
一些功能性神经内分泌肿瘤（例如胰岛素瘤、胃泌素瘤及VIP瘤），生物标志物可预测肿瘤的活性，但应用范围局限。如表1.目前临床上最常用的生物标志物是CgA，然而目前尚缺乏统一的标准，且受实验室抗体的差异制约。血清CgA 的敏感性是60-90%，而特异性不足50%。血清CgA的监测受许多因素影响，如肾衰、心脏疾病及应用PPI等。
)
5-HIAA可在血中及尿中监测，可作为中肠类癌综合征的生物标志物。尿5-HIAA需要严格的饮食控制，对预后信息提供有限。
方法（略）
结果
对107个问题进行了讨论，最终88（82%）个问题达到共识。
，
背景N 共识NET的生物标志物的敏感性和特异性不满足临床需求17 95%
敏感性是否应>80% 17
。100%
特异性是否应>90% 14 78% 阳性预测值是否应>80% 14 81%
阴性预测值是否应>80%
，
1376%
生物标志物样本收集应考虑安全性及简便性18 100% 静脉血是最简易的样本来源16 88% ^
是否必须收集肿瘤组织标本15 未达共识生物标志物应作为人群筛查项目17 否，89%
循环生物标准物应提供多种信息17
—100%
0型代表肿瘤自然病程，对治疗有用17 100% 1型代表干预影响，对NET有用15 100%
2型代表临床终点，是NET的核心
-
1583%
2型比1更重要未达共识2型比0更重要未达共识—
0，1，2型生物标志物是理想的17 100% 生物标志物与正确诊断相关14 78%
预测治疗有效性的生物标志物很重要12
{ 72%
NET生物标志物用于量化肿瘤负荷程度有用未达共识提供多重信息（超过一种信息）15 83%
那些信息应该包含
—
肿瘤增殖13 76% 肿瘤分泌未达共识#
肿瘤转移14 78% 肿瘤恶性生物学行为16 94%
肿瘤良性生物学行为15
￥83%
目前生物标志物可提供多重信息14 否78% 可产生假阳性和假阴性的情况应说明17 95%
血液标本采集条件应说明
；
17100%
诊断
循环生物标志物对诊断是必要的13 否75% '
循环生物标志物对诊断是有用的17 100% 能否用于确定肿瘤原发部位15 否82%
生物标志物应肿瘤类型特异性相关15
、81%
目前生物标志物对所有NET诊断有用13 否76% 是否应用于区别功能性和非功能性13 76%
与肿瘤负荷相关|
未达共识
与肿瘤分级相关16 否89% 可区别低度恶性和高度恶性肿瘤15 否83% ：
支气管肺NETs
GEP-NENs生物标志物足够13 否76%
是否存在支气管肺特异性生物标志物16
·
否87%
敏感性满足需求16 否93％特异性满足需求16 否93%
应用
，
是否应用于肿瘤诊断16 88% 是否应用于肿瘤治疗监测17 100% ；
是否对确定治疗反应有用15 83% 是否对应用于确定手术效果15 83%
是否应用于评估肿瘤残余病灶的恶性程度16
-89%
是否应用于监测微小病灶15 83% 是否应用于定义治愈15 86%
是否应用于预测复发
…
17100%
是否应用于反应预后17 100% 影像
^
影像是测量治疗反应的最佳手段16 89% PET-CT最有用未达共识
CT,MRI应作为常规手段16
：88%
PET-CT是最敏感的检查14 82% 影像作为治疗反应评估手段准确未达共识
不同中心通过影像学监测疾病有差异
~
1482%
RECIST标准对NET适用13 不：76% 影像学比循环生物标志物更有效未达共识！
循环生物标志物是影像学很好的辅助手段17 100% 目前生物标志物与影像具有一致性13 否76%
理想手段同时包含生物标志物和影像学17
& 95%
组织化学
诊断NET组化CgA有用17 95%
组化其他标志物有用
（
1583%
组化其他标志物对诊断有用17 100% 组化其他标志物对预后有用未达共识。
组化其他标志物对靶向治疗有用未达共识NSE有用15 否82%
胰抑制素有用16
'
否88%
PHH3比核分裂像评价增殖更有效未达共识美国与欧洲Ki67检测相同未达共识
Ki67在不同实验室有差异
^
1694%
Ki67在不同观察者有差异16 89% Ki67应人工测量13 否76% …
Ki67应眼测法14 否78% Ki67应图像分析16 89%
一个肿瘤Ki67均一18
"
否100%
