药物基因组学中的VIPs之CYP3A5基因介绍

⚫ CYP3A5诱导剂： 利福平
CYP3A5基因介绍
⚫ CYP3A5基因与其他CYP3A家族成员一起位于染色体7q22.1上，由9个外显 子组成，编码一个502个氨基酸的蛋白。
⚫ CYP3A5表达是高度多态的，有25个CYP3A5等位基因变体（等位基因编号 *1~ *9）。功能性CYP3A5由CYP3A5 * 1等位基因编码。CYP3A5*3 （rs776746）是最常见的和经充分研究的等位基因变体。研究最多的另外两 个CYP3A5等位基因是*6（rs10264272）和*7（rs76293380）。
⚫ CYPwk.baidu.comA5被认为是他汀类药物降脂反应差异的遗传决定因素，但结果并不一 致[Article PMID：19530969 ]。
CYP3A5其他重要变体（*6、*7）
⚫ CYP3A5*6 (rs10264272; 14690G>A) CYP3A5*6是一种无功能性等位基因，主要存在于非裔美国人人群中，在其 他人群中偶尔也会发现。CYP3A5*6导致CYP3A5选择性剪接(7外显子Gto-A过渡导致7外显子跳变)和蛋白截断，导致CYP3A5蛋白缺失。*6等位基 因在黑人受试者中比较常见(7-17%)，但在白人和亚洲人群中非常罕见。
VIPs名单
非常重要的药物基因（VIPs）分级及名单（2020年6月）
分级 一级
数量
基因
ABCB1, ABCG2, ACE, ADRB1, ADRB2, CACNA1S, CFTR,
COMT, CYP2A6, CYP2B6, CYP1C19, CYP2C8, CYP2C9,
34
CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, CYP4F2, DPYD, DRD2, F5, G6PD, GSTP1, HLA-B, MTHFR, MT-RNR1, NAT2, NUDT15,
⚫ 多项研究显示：CYP3A5 * 1携带者的他克莫司清除率高于其他基因型患者， 清除率*1 / *1 & *1 / *3＞ *3 / *3。一项最近的研究将基因型指导剂量与标 准方案进行了比较，结果表明可以更快地达到靶标浓度，但并未证明临床效 果有所改善[文章PMID : 20393454 ]。
⚫ 与具有至少一个野生型CYP3A5 *1等位基因的个体相比，来自与非功能性 CYP3A5 *3等位基因纯合的受试者的肝微粒体的总CYP3A对咪达唑仑的催化 活性（是CYP3A5和CYP3A4的底物）的总活性不到一半。
PTGS2, SCN5A, SLC22A1, SULT1A1, VDR
癌症基因 组
9 ABL1, ALK, BCR, BRAF, EGFR, ERBB2, KIT, KRAS, NRAS
https://www.pharmgkb.org/vips#tier0
CYP3A5简介
⚫ CYP3A5是重要的肝脏和肝外药物代谢酶，人类CYP3A亚家族CYP3A4， CYP3A5，CYP3A7和CYP3A43是促进药物消除的最通用的生物转化系统之 一。CYP3A4和CYP3A5共同构成了肝细胞色素P450的约30％，被P450氧 化代谢的药物中约有一半是CYP3A底物。CYP3A4和CYP3A5在肝脏和小肠 均有表达，CYP3A5是在肝外组织中表达的主要形式。
CYP3A5与药物的关系
⚫ CYP3A5底物： 阿普唑仑、胺碘酮、阿托伐他汀、丁丙诺啡、丁螺环酮、卡马西平、氯苯 那敏、西酞普兰、克拉霉素、克林霉素、氯吡格雷、环苯扎林、多奈哌齐、 红霉素、埃索美拉唑、乙炔雌二醇、非诺贝特、芬太尼、氟西汀、丙酸氟 替卡松、氟哌啶醇、氢可酮、氢吗啡酮、羟嗪、异维A酸、兰索拉唑、氯 雷他定、氯沙坦、洛伐他汀、甲羟孕酮、美洛昔康、哌替啶、米氮平、莫 达非尼、孟鲁司特、奥美拉唑、羟考酮、吡格列酮、黄体酮、丙氧酚、喹 硫平、沙美特罗、舍曲林、西布曲明、西地那非、辛伐他汀、他达拉非、 坦索罗辛、特拉唑嗪、曲马多、曲唑酮、维甲酸、华法林、唑吡坦、文拉 法辛、齐拉西酮、泮托拉唑、塞来昔布、地西泮。
药物基因组学中的VIPs
(Very Important Pharmacogenes， VIP)
CYP3A5基因
VIP简介
非常重要的药物基因(Very Important Pharmacogenes， VIP)
1. 通常VIP要么在许多药物的代谢中发挥作用(如CYP2D6)，要么包含可能 导致严重药物反应的变异(如HLA-B)。
科普
CYP1、2、3家族约占总肝P450含量的70%，其中CYP3A约占总肝 P450的30%，CYP2约占20%，CYP1A2占13%，CYP2E1占7%， CYP2A6占4%，CYP2D6占2%。在大量的组织内，包括小肠、胰、脑、 肺、肾上腺、肾、骨髓、肥大细胞、皮肤、卵巢及睾丸均发现有其他的 肝细胞色素P450。
RYR1, SLC19A1, SLCO1B1, TPMT, TYMS, UGT1A1,
VKORC1
二级
ADH1A, ADH1B, ADH1C, AHR, ALDH1A1, ALOX5, BRCA1,
25
CYP1A2, CYP2A13, CYP2E1, CYP2J2, GSTT1, HMGCR, KCNH2, KCNJ11, NQO1, NR1I2, P2RY1, P2RY12, PTGIS,
⚫ CYP3A5*3（ rs776746 ）是最常见的无功能变体。其序列在rs776746位点 为G，而CYP3A5*1在此位置为A。在此位置由A变为G会在内含子3中产生一 个隐蔽的剪接位点，导致mRNA的选择性剪接。插入到内含子3的选择性剪接 的异构体有，它会改变阅读框，导致提前终止密码子，从而产生无功能蛋白。 CYP3A5*3/*3基因型被认为是CYP3A5非表达者。
一级
二级 癌症基因组
有大量证据支持其在药物基因组学中的重要性的基因。当一个新基 因与CPIC临床指南的建议相关联时，它们将被添加到一级VIPs中。
在药物基因组学中支持其重要性的证据有限的基因。
肿瘤药物基因组学中重要的基因。随着新的证据和癌症治疗手段的 出现，新的基因可能会被添加到癌症基因组列表中。
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⚫ CYP3A5*7 (rs76293380; 27131-27132insT) CYP3A5*7是一个插入多态性，位于密码子345/346之间，导致读码框移位。 这种转移在348 (D348)位置引入了一个提前终止密码子，导致蛋白被截断， 蛋白无功能。CYP3A5*7在非洲人群中出现的频率约为8%，但在白人或亚 洲人群中未发现。
⚫ 下图显示了CYP3A5*3选择性（可变性）剪接。SV1 mRNA包含外显子3B, SV2 mRNA包含外显子3B和4B, SV3 mRNA包含外显子3B, 4B和5B，缺失了 6外显子。
CYP3A5*3变体对底物代谢速率的影响
⚫ 与具有CYP3A5表达基因型（CYP3A5 * 1 / * 1和* 1 / * 3）的人比，未表达 CYP3A5的人（例如* 3 / * 3）代谢某些CYP3A底物的速率更快。
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下期分享CYP2D6
2. 到2020年6月，PharmGKB根据多个来源维护了一份VIPs名单，包括美 国食品和药物管理局(FDA)的生物标志物名单、临床药物遗传实施联盟 (CPIC)和药物基因组学研究网络(PGRN) 的名单。
3. 随着时间的推移，很明显，支持这些VIPs的证据有了很大的变化。2020 年6月，PharmGKB对其进行了证据评估，将VIP名单分为三级：
⚫ CYP3A5 *3的频率在不同人群中差异很大。在白种人群中 *3等位基因频率约 是0.82-0.95，非裔美国人中约0.33，日本人中约0.85，中国人中约0.65，墨 西哥人中约0.75；东南亚人（不包括日本和中国）中约0.67，太平洋岛民约 0.65和西南美洲印第安人约0.4。
CYP3A5*3介绍