第三章-酰化反应

体积小的短链的羧酸乙酯、甲酯更常用。 空间位阻效应，沸点低。
②醇结构的影响
醇作为被酰化物，其影响与前面所讲 的被酰化物活性影响因素一致
（4）应用特点
①羧酸甲酯或乙酯的应用：用高级醇置换低级醇。
OH HO
C CO2CH3
N
Na 110-120℃
CH3
OH C CO2
N
CH3OH
CH3
②活性酯的应用 i. 羧酸硫醇酯：
N
O R CO
N C
N H
O
CN H+
+
N CN H O
R C O-..
O R CO
R' O .. H
O
H +N C N H
（15）
O . R C O-..
例：
R
C
+
O
R'
+
N H
H H+
O R C OR'
CN H
ii. 用来提高醇反应活性的催化剂
N COOEt DEAD
N COOEt
偶氮二羧酸二乙酯;
O Py
EtO P OEt -HCl
Br
O
O
R'OH
R C O P OEt
OEt
RCOOR'
4. 酰氯为酰化剂
（1）反应通式
催化剂：Lewis酸、有机碱
（2）反应机理
①吡啶类碱的催化
吡啶类碱还能中和反应中产生的氯化氢
② Lewis酸催化
O R C Cl + AlCl3
O AlCl3 R C Cl
须用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯 电子效应
苯环上有给电子基团时，增加酰化反应的活性 苯环上有吸电子基团时，减小酰化反应的活性
立体效应：邻、对位的取代基影响较大
（4）应用特点 ① 酰氯为酰化剂 常用NaOH, Na2CO3, AcONa, Et3N, Py 等碱作为缚酸剂或催化剂
≤10℃
② 酸酐为酰化剂
i 诱导效应的影响 羰基的α位有吸电子基团的羧酸>α位无吸电子基团 的羧酸
ii 共轭效应的影响 不饱和脂肪羧酸、芳酸的酸性略强与相应的饱和 脂肪羧酸
iii 立体效应 与羧基相连的取代基体积越大，越不利于酰化反应。
② 醇结构的影响
i. 立体效应
与醇羟基相连的取代基体积越大，越不利于酰 化反应，反之，与醇羟基相连的取代基体积越 小，越有利于酰化反应。
分子内反应优先于分子间反应
2. 羧酸酯为酰化剂 (1)反应通式 (酯交换)
（2） 反应机理 ① 酸催化 增强羧酸酯的活性
② 碱催化 增强醇的活性
增强了醇 的亲核性
（3）影响因素 ① 羧酸酯结构的影响
i. R基团的影响 如a位有吸电子基团，将增强其活性
ii. R1基团的影响 R1OH酸性越强，其离去能力越强。酯的 酰化能力越强。
HO
OH + Ac2O H2SO4 AcO
OAc
r. t.
COOH
OH
H3C
CH3 H3C
CH3 (CF3CO)2O /PhH
+
r. t.
CH3
H3C
COO
CH3
H3C
第三节 氮原子上的酰化反应
活性：伯氨>仲胺；脂肪胺>芳胺；无位阻的胺>有位阻的胺
一、脂肪胺的N-酰化反应 1. 羧酸为酰化剂 （1）反应通式
① 质子酸催化
O RC
H O
RC O
O
OH
RC
RC
OH 或
O
RC
RC
O
O
② Lewis酸催化
O
RC BF3
O 或AlCl3
RC
O
O BF3
O
RC
RC
O或
O BF3
RC
RC
O
O
O RC
+ RCOOH
R1OH
RCOOR1+ H
O R C + RCOOBF3
R1OH
RCOOR1+ H
③吡啶类碱催化
(3) 影响因素 ① 酸酐结构的影响
PPh3
三苯基磷
R1
R1
R1
Ph3P HO
例：
DEAD
R2
RCOOH
R3
Ph3P O
RCOO
O
R2
R3
R3 R2
O
C
R
构型反转
OH DEAD/PPh3/PhCO2H
OCOPh
OH
K2CO3/MeOH
O
O
O
可以对光学活性的仲醇进行构型的转化
(4) 应用特点 ① 伯醇酯的制备
O
NH
HO
NO O
+
OH
OH
立体影响因素:甲醇＞伯醇＞仲醇＞叔醇、烯丙醇、苄醇
叔醇、烯丙醇、苄醇在酸性条件下容易脱去羟基，形成碳正离子。
C OH H
C OH2 -H2O
C
ii. 电子效应的影响
醇羟基的α位连有吸电子基团时，通过吸电子效应 使醇羟基氧原子上的电子云密度降低，从而减弱醇 的亲核性，降低活性。
苄醇和烯丙醇分子中存在p-π共轭体系，亦使醇的 亲核性减弱，降低活性。
CH2CONH
S
CH2COCl +
N
S
O
CH2OAc
COOH
0oC, 2.5h
N O
CH2OAc
COOH
二、芳胺的N-酰化反应
（1）反应通式
存在p-p共轭，使N原子上的 电子云分散到苯环上，电子 去密度降低，亲核性减弱
须用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯
（4） 应用特点 ① 酰氯为酰化剂
② 酸酐为酰化剂
③ 活性酯为酰化剂
第四节 碳原子上的酰化反应
• 芳烃的C-酰化 • 羰基化合物a位的C-酰化
芳烃的C-酰化
• 包括两种形式：
– 直接酰化反应：酰化剂直接对芳烃的亲电酰 化的Friedel-Crafts反应，简称F-C酰化；
O RC
AlCl4
O RC
AlCl4
R1OH
RCOOR1 HCl AlCl3
（3）影响因素 ① 酰氯结构的影响 电子效应
活性：脂肪族酰氯>芳酰氯 羰基α位有吸电子的酰氯>羰基α位无吸电子的酰氯
空间效应 ② 催化剂的影响
有机碱： Py, Et3N,
无机碱： NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3
(4) 反应特点 ① 单一酸酐为酰化剂的酰化反应
常见 Ac2O, (CH3CH2CO)2O, (PhCO)2 O
例：
镇痛药安那度尔
② 混合酸酐为酰化剂的酰化反应 i. 羧酸-三氟乙酸混合酸酐
ii. 羧酸-磺酸混合酸酐
Py
RCOOH + R'SO2Cl
O RC
O R'SO2
O R C OR''
O
s o l v e n t O
催化剂包括质子酸或Lewis酸；溶剂包括醇类、醚 类、卤代烃类等。
（2） 反应机理
OR
R1
C
- H2O
OH
R1
C
-H OR
OH2
OH
R1 C OR O
提高收率：(1)增加反应物浓度；(2)不断蒸出反应 产物之一 ；(3)添加脱水剂或分子筛除水。
（3） 影响因素
① 羧酸结构的影响
② 活性磷酸酯类为催化剂的酰化反应
BDP 苯并三唑基 磷酸二乙酯
2. 羧酸酯为酰化剂 （1）反应通式
（2）反应机理
R
C
OR1
HNR2R3 R
O
HNR2R3
或其他碱
OR1
O
H NR2R3 - H
(3) 应用特点 ① 羧酸甲酯、乙酯的应用 羧酸甲酯、乙酯在N-酰化反应中应用较多，反 应一般在较高温度下进行。
（4） 应用特点
① 选择性酰化
i. 1, 2-二醇的酰化反应
OH OH +
O
Cl (CH3)2SnCl2 /K2CO3 r. t. 12h
ii. 非1, 2-二醇的酰化反应
OH H3C
O
OH +
H3C
Cl
N
collidine
- 40oC
② 仲醇的酰化
O N
N
N
N
OH
O N
Cl Cl
N CH3 HCl
Py /CH2Cl2
O N
N
Cl
N
N
O
N
N CH3
O
佐匹克隆
③叔醇的酰化 加入Ag+、Li+盐，提高收率
HMPA/AgCN COCl + (Et)3COH
COOC(Et)3
六甲基磷酰三胺(HMPA)
二、酚的O-酰化
（1）反应通式
酰氯 酸酐 （2）反应机理
（3）影响因素 酚结构的影响
p-π共 轭 ， 羟 基 氧 的 亲 核 性 降 低 ， OH 使 酚 羟 基 不 易 被 酰 化
第一节 酰化反应机理（亲电）
（1）单分子历程
酰化剂为酰卤、酸酐等强酰化剂时，反应 趋向单分子历程
（2）双分子历程---加成消去 羧酸、羧酸酯和酰胺的酰化反应按该历程进行
（3）酰化剂酰化能力强弱顺序
(A) 羰基碳原子的正电性越强，酰化能力越强 (B) Z的离去能力越强酰化能力越强。Z的离去
能力与其共轭酸HZ的酸性相一致。 (C) R1的空间位阻（取代基体积）越大，酰化
RCOOH + R1R2NH
RCONR1R2 + H2O
(2) 反应机理
OH R C OH
NR1R2
- H2O
O
R C NR1R2
由于胺具有碱性，可以与羧酸成盐
成盐后，胺的亲核性减弱。一般不宜用羧酸 为酰化剂对胺进行直接酰化
把羧酸转化为活性成分，酰化条件温和， 产率较高
（3）应用特点 ① DCC为催化剂的酰化反应
酰化反应
Acylation Reaction
酰化反应的定义
在有机物分子结构中的碳、氮、氧或硫等原子上导 入酰基的反应称为酰化反应。
酰化剂
被酰化物
Y= C 烃 N胺 O醇 S 硫醇
产物
酮（醛） 酰胺 酯 硫醇酯
X
酰卤（酰氯、酰溴）
酸酐
Z=
酰化剂
OH
OR
NH2 NHR NR2
羧酸 酯
酰胺
用途
◆ 酰基作为药效基团 ◆ 改变药物的理化性质、降低毒副作 用、改善药物的体内代谢、提高疗效等 ◆ 羟基、胺基等基团的保护
羰基的α位有吸电子基团，亲电性增强
② 催化剂的影响
i. 酸类催化剂 质子酸：H2SO4, p-TsOH, HClO4 Lewis酸：BF3, ZnCl2, AlCl3, CoCl2
ii. 碱类催化剂
Et3N, AcONa
吡啶 对二甲氨基吡啶 4-吡咯吡啶
③反应溶剂的影响 ④反应温度的影响
在较低的温度下滴加酸酐，再缓慢升到室温反应， 或者加热至回流。
O R C NR1R2 + HCl
缚酸剂：碱
可以促进反应的进行 避免酸HCl与被酰化物R1R2NH结合降低其亲核性
① 有机碱作缚酸剂
吡啶类有机碱不仅可以作为缚酸剂，还具有催化作用
NH2 +
O Py
Cl 0oC
O N H
② 无机碱作缚酸剂
NaOH, Na2CO3, NaOR
H2N
S
NaOH/ H2O /acetone S
NHCbz O
S
N CH2OAc
CO2CH2COPh
ii. 羧酸-碳酸混合酸酐
ROOH ClCO2R1 Et3N
OO R C O C OR1
OO R C O C OR1 R2NH2
RCONHR2
R1OH
CO2
4. 酰氯为酰化剂 （1） 反应通式
(2) 反应机理
(3) 应用特点
O +
R Cl
R1R2NH
O
O
R C + RCOOH
O
HNR1R2
RC
NR1R2 H
-H
O R C NR1R2
(3) 应用特点 ① 单一酸酐的应用
② 混合酸酐的应用 i. 羧酸-磷酸混合酸酐
CH COOH NHCbz
H2N O
O
S
EtO P OEt
N CH2OAc
CO2CH2COPh
CN r. t. 24h
H C CONH
COOH 1)DEAD/PPh3 O2N r.t., 1h
NO2
O CO
O NH
NO O
OH OH
② 仲醇酯的制备
OH +
薄荷醇
COOH
DEAD/PPh3/THF 55℃，10h
NO2
③ 叔醇酯的制备
H3CO
CH2COOH
OH
N
DCC/ZnCl2
H
H3CO
CH2COOC(CH3)3 N H
④ 内酯的制备 同一分子结构中如果同时存在羧基和羟 基，两者的位置合适（可以形成稳定的 环）可以分子内酰化成内酯
能力越弱
常见酰化剂酰化能力强弱顺序
（4）被酰化物的活性 被酰化物的亲核性越强越易被酰化
亲核性
碱性 碱性越强，亲核性越强 RNH2>ROH>RH
空间位阻 位阻越小，亲核性越强
第二节 氧原子上的酰化反应
一、醇的O-酰化反应 1. 羧酸为酰化剂（酯化反应 ）
（1）反应通式
R 1 C O H + H O R C a t . R 1 C O R + H 2 O
O
R C + + R'SO2OH
.. R''OH
碱性条件下反应，适用于对酸敏感的醇：叔醇、丙炔醇、烯丙醇。
HO
TsCl
AcO
+ AcOH Py
Ph + HOOC OH
TsCl NO2 Py
Ph OOC
NO2
iii. 羧酸-磷酸混合酸酐
O EtO P OEt
Br
O PhO P OPh
N3
R-COOH
③ 催化剂的影响
i. 用来提高羧酸反应活性的催化剂 (a) 质子酸
(b) Lewis酸
(c) Vesley法 以强酸型离子交换树脂加硫酸钙为催化剂 特点：催化能力强，收率高，条件温和
(d) DCC法
N,N'-二环己基碳二亚胺 N,N'-dicyclohexylcarbodiimide
O
RHale Waihona Puke C OH +为什么不酰化羟基
② 活性酯的应用 头孢吡肟
3.酸酐为酰化剂 （1）反应通式
(2) 反应机理 ①无催化
OO + HNR1R2
ROR
O O
R OCR
HNHR1R2
O R C NHR1R2
H
+ RCOO
O -H
R C NHR1R2
②质子酸催化
O RC
H O
RC O
O
OH
RC
RC
OH 或
O