a 7 第一节 β-受体阻滞剂 β-adrenergic block agents β-受体的分布 β1 心脏 收缩↑ β2 血管和支气管平滑肌 舒张 器官可同时存在不同亚型 心房 β1:β2 为5:1 人的肺组织 β1:β2 为3:7 应用:抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛 a 8 b-受体阻滞剂分类 ①非选择性b-受体阻滞剂:同一剂量对b1和b2受体产生相似幅度的拮抗作用,如普萘洛尔, 纳多洛尔,吲哚洛尔及艾多洛尔 3 O 2 1 N H H OH . HCl S构型 (左旋体) 1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐, S﹥R 药用为外消旋体 a 21 理化性质 对热稳定,对光、酸不稳定 在酸性溶液中,侧链氧化分解 水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀 O N H HOH . HCl a Biblioteka Baidu22 体内代谢 体内代谢生成a-萘酚,再成葡萄糖醛酸甙排出 亦能经侧链氧化生成a-羟基-3-(1-萘氧基)-丙酸 O H ON O HH O O O H O H a 23 合成路线 a 25 内容小结 临床应用(抗高血压、抗心律失常、抗心绞痛) 分类及代表药 各类药物结构特点及作用特点 简单构效关系:基本结构类型、构型 重点药物:盐酸普萘洛尔(结构、命名、合成) a 26 第二节 钙通道阻滞剂 Calcium Channel Blockers 1964年正式用于临床 a 12 结构改造得超短效药物 优点:能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘 的副作用 艾司洛尔(Esmolol):血浆半衰期8min,用于室性心 律失常,急性心肌局部缺血 氟司洛尔,半衰期7min,作用强于艾司洛尔10~50倍 O 软药 O 引入易水解基团 O N H OH a 13 结构改造得长效药物(降压药) 心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞,都是通 过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播 许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于 离子通道,影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导 出现异常,就会产生许多疾病,尤其是心血管系统 疾病 成为药物尤其是心血管药物设计的靶标 a 27 离子通道(Ion Channel) 的生物学特性 20世纪50年代中期Black提出对冠心病治疗新思路 1956~1957年Black开始寻找和研究β受体阻滞剂 3,4-二氯异丙肾上腺素(DCI),拟交感活性较强 a 11 1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药 物丙萘洛尔。无内在拟交感活性,但有致癌倾向 进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺 类药物普萘洛尔。无内在拟交感活性,也无致癌倾向 ②选择性b1受体阻滞剂:如普拉洛尔,美托洛 尔和阿替洛尔 ③非典型的b受体阻滞剂:对α、β都有阻滞作 用如拉贝洛尔,卡维地洛 a 9 一、非选择性b-受体阻滞剂 特拮点抗: 作同 用一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的 代表药物:盐酸普萘洛尔 O N H HOH . HCl a 10 发现过程 1948年Ahlquist首次提出肾上腺素受体有α和β 两种亚型 栓素合成酶及凝血酶等 a 3 特点 种类繁多且更替快 作用机制复杂 作用靶点多 新型作用机制药物不断出现 涉及化学、生物学、药理学,较复杂 a 4 按药效分类 抗心绞痛药 抗高血压药 抗心律失常药 强心药 抗血栓药 调血脂药 止血药 ····· a 5 按作用机制分类 作用于受体(α、β、AngⅡ等)药物 作用于离子通道(钙、钠、钾、氯 等) 同 同时 作具用α1和β受体阻滞作用药物对降压有协 设 的计 药了物使同一分子兼具α1和β受体阻滞作用 用于重症高血压和充血性心衰 代表药:拉贝洛尔,塞利洛尔 a 17 拉贝洛尔结构特点 水杨酰胺衍 O 生物 HO 有两个手性中心,4个旋光异构体 NH2 * N H * H OH 侧链为取代丙胺 a 18 拉贝洛尔光活体与药理作用 第四章 循环系统药物 Circulatory system agents a 1 心血管活动的调节 神经系统(释放化学递质作用于相应受体) 内源性调节因子 酶 离子通道(心肌细胞膜上的一类糖蛋白) a 2 作用靶点 受体: α、β、AngⅡ等 离子通道:钙、钠、钾、氯等 酶: PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血 药物 酶抑制剂(PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、 血栓素合成酶及凝血酶等) a 6 按药效和作用机制分类 第一节 β受体阻断剂(高血压、心绞痛、心律失常) 第二节 钙通道阻滞剂(高血压、心绞痛、心律失常) 第三节 钠、钾通道阻滞剂(心律失常) 第四节 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受 体拮抗剂(高血压、心衰) 第五节 NO供体药物(心绞痛、心衰) 第六节 强心药 第七节 调血脂药 第八节 抗血栓药 第九节 其他心血管系统药物 吲哚洛尔Pindolol 每周只需服1-2次 O N H OH N H 纳多洛尔Nadolol 每日只需服一次 O N HO OH H HO 波吲洛尔opindolol 可产生96h作用 O N H OO N H 前药 化 普萘洛尔的羟肟衍生物,先 水解成酮,再还原成醇。用 于青光眼 O N NH OH 前药 a 化 14 非选择性β受体阻滞剂的缺点 R R体:有β阻滞作用 称为地来洛尔(Dilevalol),有旋光性, []-30.6° S R体:有α1阻滞作用 S S异构体和R S异构体无活性 药用(±) O NH2 HO * N H * H OH a 19 b受体阻滞剂的构效关系 芳基氧丙醇胺类和芳基乙醇胺类的基本结构 a 20 盐酸普萘洛尔 Propranolol Hydrochloride 是一类跨膜糖蛋白,能在细胞膜上形成亲水性孔 道,以转运带电离子 通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体 通过其开放或关闭,来控制膜内外各种带电离子 用于心律失常和高血压时,可发生支气管痉挛 会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复 使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制 a 15 二、选择性β1受体阻滞剂 主要为4-取代苯氧丙醇胺类化合物 4-酰氨基取代苯氧丙 醇胺类化合物 阿替洛尔 4-醚取代 美托洛尔 a 16 三、非典型b受体阻滞剂 单纯β-受体阻滞剂因血液动力学效应使外 周血管阻力增高,致使肢端循环发生障碍及 在治疗高血压时产生相互拮抗