Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2020, 10(3), 270-278
Published Online March 2020 in Hans. https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/journal/acm
https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.12677/acm.2020.103043
Study Progress of Intracranial Germ Cell
Tumors
Xiaohong Gao1, Yaming Wang2, Mangmang Bai1*
1Yanan University Affiliated Hospital Neurosurgery, Yan’an Shaanxi
2Xuanwu Hospital Capital Medical University Neurosurgery, Beijing
Received: Feb. 27th, 2020; accepted: Mar. 13th, 2020; published: Mar. 20th, 2020
Abstract
Intracranial germ cell tumors (IGCTs) are uncommon tumours occurring in children and young adults with a tendency to appear in pineal, suprasellar and basal ganglia region. They are usually segregated into germinomas and nongerminomatous tumours (NGGCTs). The main clinical ma-nifestations of the tumors depend on their size and location. The diagnosis has been divided into clinical diagnosis and surgical biopsy pathology diagnosis. The tumor therapy regimen is mostly chemoradiotherapy and surgery. New tumor markers microRNA (MiRNA) may be potentially val-uable biomarkers in the diagnosis and evaluation of treatment of intracranial germ cell tumors in the future. Histopathology and molecular analyses are attempting to further specify the different IGCTs subtypes and are helping to direct the development of distinct therapeutic targets to im-prove treatment and prognosis. Here is to make a review of the current status and management in intracranial germ cell tumors
Keywords
Intracranial Germ Cell Tumors, Diagnosis, Therapy, MiRNA
颅内生殖细胞肿瘤研究进展
高晓红1，王亚明2，白茫茫1*
1延安大学附属医院神经外科，陕西延安
2首都医科大学宣武医院神经外科，北京
收稿日期：2020年2月27日；录用日期：2020年3月13日；发布日期：2020年3月20日
*通讯作者。
高晓红 等
摘
要
颅内生殖细胞肿瘤是一种好发于儿童及青少年的罕见肿瘤，常位于颅内松果体区、蝶鞍区和基底节区。组织类型通常分为生殖细胞瘤和非生殖细胞性生殖细胞肿瘤。临床表现与病变位置和大小相关。诊断分为临床诊断和活检病理诊断。治疗主要是放化疗和手术结合。新型肿瘤标志物MiroRNA (MiRNA)将来可能用于颅内生殖细胞肿瘤的诊断与治疗后评估。组织病理及分子病理的明确可为颅内生殖细胞肿瘤的分型及患者靶向治疗提供依据。本文对颅内生殖细胞瘤的发展现况及诊疗进展作一综述。
关键词
颅内生殖细胞肿瘤，诊断，治疗，MiRNA
Copyright ? 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/licenses/by/4.0/
1. 引言
颅内生殖细胞肿瘤(Intracranial germ cell tumours, IGCTs)在世界各地区发病率差异性大，在欧美国家中约占儿童和年轻人(男:女4~5:1)原发性中枢神经系统肿瘤的3%~5% [1]，而亚洲地区高达10%~15% [2] [3]
[4]。但美国的一项研究发现日本与美国IGCTs 的发病率基本一样，大约1/106 [5]。总体来说，男女发病率比例大约在3:1，松果体区GCTs 几乎全是男性(11.5:1)，而非松果体区男女比例大约1.9:1。IGCTs 主要发生在人体中线部位[6] [7]，最常见的发病部位是松果体区和鞍上区，其他可能发病部位包括丘脑、基底节区、三脑室等。在两个及以上部位同时发现病灶，则被称为双灶或多灶生殖细胞瘤，大约占生殖细胞瘤的8%。WHO [8]将IGCTs 分为生殖细胞瘤和非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤(non-germinomatous germ cell tumors, NGGCTs)，NGGCTs 包括畸胎瘤(成熟/未成熟)、胚胎性癌、绒毛膜癌、卵黄囊瘤和混合性生殖细胞肿瘤。在日本，生殖细胞肿瘤的亚型被分为预后良好、预后中等、预后不良三组[6]，预后良好组包括单纯生殖细胞瘤和成熟畸胎瘤；预后中等组，主要包括以生殖细胞瘤为主的混合型肿瘤，或畸胎瘤和未成熟畸胎瘤；而预后不良组，包括绒毛膜癌、卵黄囊瘤、胚胎性癌和由该组中任何亚型混合组成的肿瘤。IGCTs 患者的预后跟病理亚型及治疗方案的选择相关。分子生物学及基因的明确将为IGCTs 的靶向治疗提供研究依据。
2. 病因学
IGCTs 病因不明，人们普遍认为其来源为胚胎发育早期迁移受阻的原始生殖细胞[9]，日本Fukushima
[10]等学者通过全基因组甲基化谱，也同样证实生殖细胞瘤起源于原始生殖细胞。但也有证据表明，IGCTs 中的畸胎瘤可以由其它非原始生殖细胞产生，这表明其它生殖细胞肿瘤亚型也可能具有从非生殖细胞系发育而来的能力[11]。然而，近年研究显示，颅内生殖细胞肿瘤可能来源于颅内神经干细胞[12] [13]。这有可能推翻人们普遍接受的IGCTs 来源于原始生殖细胞。总之，目前IGCTs 病因仍不明了，仍需继续研究。
3. 临床症状
IGCTs 的发病高峰期在20岁左右，临床症状主要与病变位置和大小相关。
最常见的部位是松果体区(50%~60%)和鞍区(30%~40%) [14]。发生在鞍区的GCTs ，内分泌功能异常
Open Access
高晓红 等
最为常见，大多数患者存在尿崩症的症状，如多尿、烦渴，同时也会伴随着其他内分泌失调表现，比如生长缓慢、皮质功能减退、性早熟和甲状腺功能低下。肿瘤进一步向上生长压迫视觉通路而引起视力视野损害，肿瘤向后上生长压迫第三脑室可引起脑积水和颅高压。松果体区GCTs 往往很早出现颅高压症状，因肿瘤突入三脑室后部或阻塞中脑导水管，迅速引起阻塞性脑积水和颅高压，当肿瘤压迫四叠体上丘，可引起Parinaud 综合征[9]。值得注意的是，这个区域的肿瘤也可能出现内分泌功能异常，主要是性发育紊乱。丘脑基底节区的GCTs 主要症状为锥体束症。
4. 诊断
诊断是基于临床表现，肿瘤标记物，脑脊液细胞学和影像学(见表1)。对于无分泌的肿瘤，活检对于准确的组织学分型至关重要，可排除其他恶性肿瘤。诊断时可能出现软脑膜(30%)和脑室(10%)播散[14]。
Table 1. Major diagnostic tools for intracranial germ cell tumors
表1. 颅内生殖细胞肿瘤的主要诊断工具
GCT
肿瘤标志物 免疫组化肿瘤标志物 影像学
生殖细胞瘤
HCG, PLAP c-kit/CD117, OCT3/4, PLAP 脑部CT ；脑、脊髓MRI 、MRS NGGCTs
畸胎瘤
成熟 - -
未成熟 HCG, AFP - 胚胎癌
- CD30, CK, AE1/3 绒毛膜癌
HCG HCG 卵黄囊肿瘤 AFP AFP MRI = Magnetic Resonance Imaging; MRS = Magnetic Resonance Spectroscopy 。
4.1. 影像学
颅脑核磁共振扫描(Magnetic Resonance Imaging, MRI)是评估疾病严重程度的客观指标。在MRI 中，生殖细胞瘤实质性部分表现为稍长T1、短T2信号；囊性部分呈长T1、长T2信号为主。一般来说，生殖细胞瘤明显强化(见图1)。T1图像出现高信号，如出血，高蛋白液体或脂肪和囊性成分，提示NGGCTs 。畸胎瘤的不均匀性更强，大部分含有囊性成分，并在CT 扫描上大多伴有钙化[15]。通常基于影像学表现很难区分不同的组织学亚型。
(a) (b) (c) (d)
高晓红 等
(e) (f) (g) (h)
a~d 囊性部分呈长T1、T2信号为主，实性部分呈稍长T1、短T2信号；增强扫描实性病灶呈明显强化，囊性部分呈环样强化e~h 放化疗后3个月，影像学上完全缓解
Figutr 1. Germinoma magnetic resonance imaging of the brain
图1. 生殖细胞瘤 头颅核磁共振
4.2. 肿瘤标记物
IGCTs 所表达的肿瘤标记物可帮助诊断及鉴别诊断。目前主要检查血清和脑脊液的甲胎蛋白(α-fetoprotein, AFP)和人绒毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin, β-HCG)。然而，肿瘤标志物正常并不一定能排除IGCTs 的存在[16]。
肿瘤标志物AFP 和β-HCG 在诊断IGCTs 中的敏感性和特异性有限[17]。新型肿瘤标志物MiroRNA(MiRNA)将来可能用于IGCTs 的诊断与治疗后评估。MiRNA 一种大约含22个核苷酸的短链非编码RNA ，它通过翻译抑制和/或降解mRNA(信使RNA)来调节基因表达[18]。Palmer 等[19]在48 例组织样本中发现，恶性生殖细胞肿瘤同对照组相比，miR-376、miR-371~373和miR-302簇等8个MiRNA 过度表达，这种上调的表达不受患者年龄、组织亚型和肿瘤部位(卵巢、睾丸、性腺外)的影响，而在治疗后MiRNA 水平下降。根据上述研究我们推断MiRNA 将来可能应用于IGCTs 的诊断与治疗后评估。
4.3. 病理学及分子生物学
在组织学上，生殖细胞瘤是由大小一致的圆形或多边形细胞构成，呈巢团状分布(见图2)。生殖细胞瘤内含有合体滋养层细胞可引起HCG 升高。卵黄囊瘤一般表达AFP ，绒毛膜癌和胚胎性癌表达HCG 。畸胎瘤中可含有脂肪和钙化。成熟畸胎瘤属于良性病变，未成熟畸胎瘤属于恶变病变。混合性生殖细胞肿瘤指包含上述至少两种成分以上的混合成分。
Figure 2. Germinoma pathology (HE × 400)
图2. 生殖细胞瘤病理
(HE × 400)
高晓红等
免疫组化染色，生殖细胞瘤高表达c-kit/CD117，OCT3/4，PLAP。胚胎癌高表达CD30，CK，AE1/3。
绒毛膜癌高表达HCG，卵黄囊瘤高表达AFP [20] [21]。
研究表明IGCTs与KIT/RAS和AKT1/mTOR通路突变有关[22]。等臂染色体12p是睾丸生殖细胞肿瘤(80%)经常发生的染色体异常[23]，而在IGCTs中只有25%的报道[24]。有研究指出，在生殖细胞瘤中发现p14和c-kit基因异常[25]。分子生物学及基因的明确将为IGCTs的靶向治疗提供研究依据。
5. 治疗
IGCTs依据各病理亚型不同治疗方案略有差异(见表2)。IGCTs单纯依靠化疗，不进行放射治疗，患者的治疗效果差，而且远期复发率会大大增加[16][26]。化疗方案基于顺铂或异环磷酰胺时，尿崩症的发生率增高[27]。当患者接受放射治疗时，生存率显著提高[28]。虽然放射治疗具有较高治愈率，但远期带来的神经认知功能障碍和神经内分泌的后遗症，严重影响患者的生长发育和生存质量[16] [29]。
Table 2. Main treatments available for intracranial germ cell tumors
表2. 颅内生殖细胞肿瘤的治疗原则
IGCTs 治疗方式
生殖细胞瘤化疗，放疗，伽玛刀
NGGCT
畸胎瘤
成熟手术切除
未成熟化疗，放疗，手术切除，伽马刀，大剂量化疗后自体干细胞移植胚胎癌
绒毛膜癌
卵黄囊肿瘤
生殖细胞瘤通过放射治疗加辅助化疗在一定程度上可以达到治愈[29] [30]。研究显示，24例生殖细胞瘤患者接受低剂量放疗和化疗，包括卡铂、依托泊苷、异环磷酰胺在内的不同化疗药物，结果显示5年无进展生存率为96%，总体生存率为100% [16]。另一项研究表明，局部放疗联合化疗治疗无转移的生殖细胞瘤的生存率更高[31]。环磷酰胺是另一种正在研究的用于治疗生殖细胞瘤的药物，被认为是一种可行且耐受良好的附加治疗方案[32]。此外，治疗前和治疗后的神经心理和神经认知测试结果显示无显著差异[16]。值得注意的是，大多数生殖细胞瘤会沿脑脊液播散。因此，生殖细胞瘤的治疗从高剂量的全脑全脊髓照射发展到现在进行包括以铂剂为基础的化疗，接着对肿瘤瘤床和整个脑室系统进行强化放射治疗
[3]。口服依托泊苷也可用于常规化疗和放疗后生殖细胞瘤的姑息性治疗[33]。
只有20%~40%的NGGCTs仅通过放射治疗能得到有效控制，因此，在可能的情况下，除了手术切除外，还需要化疗和放射治疗[30] [34] [35]。NGGCTs患者，接受放射治疗前行化疗能使生存率提高到60%~70% [36]。治疗NGGCTs最有效的化疗药物包括卡铂、顺铂、依托泊苷、异环磷酰胺、紫杉烷类等
[36]。Masutani等报道使用卡铂或顺铂联合依托泊苷作为治疗中等预后NGGCTs的方案，但是即使使用
异环磷酰胺-顺铂-依托泊苷也不能改善NGGCTs的预后[6]。除了成熟畸胎瘤外，单纯的手术切除治疗NGGCTs是不足的[20] [34][36]。在美国和日本，手术切除在IGCTs治疗中占有很大一部分比例，在日本表现更加突出[5]。但是不同的是，在日本一般选择化疗和放疗结束后再行手术切除，而在欧美国家，手术切除时机选择在化疗和放疗之间[20]。未成熟畸胎瘤对顺铂化疗方案的反应通常较差，但为了获得更
高晓红等
好的疗效，仍需要化疗联合放疗，并在可行的情况下结合手术切除[37]。
在美国，NGGCTs的治疗通常选择全脑全脊髓放疗和对肿瘤瘤床的强化放射治疗[34]；而日本的治疗方案更倾向于在肿瘤部位和病灶周围局部区域使用放射治疗中等预后的NGGCTs，全脑全脊髓放疗被用来治疗预后较差的NGGCTs [6] [38]。欧洲的治疗标准是选择局部放射治疗对于非转移性NGGCTs [39]。研究发现，全脑全脊髓放疗可提高预后较差的NGGCTs的总体生存率，但需注意的是全脑全脊髓放疗的照射剂量应大于36 Gy，原发肿瘤部位照射剂量应大于54 Gy [40]。一些研究发现，在放化疗后行手术切除残余肿瘤可提高患者的生存率，认为手术在治疗NGGCTs中起着重要作用，尤其是对放化疗不敏感的NGGCTs患者[3] [41]。Kochi等[41]对11例NGGCTs患者进行化疗和全脑/全脑室放疗，并对肿瘤瘤床进行强化放疗，后再行手术切除残余肿瘤，总生存率达到91%。根据Delphi 共识[20]，NGGCTs的治疗应包括化疗和放疗，其中全脑全脊髓放疗专门用于治疗转移性IGCTs和手术切除有肿瘤残留的患者。
内镜下第三脑室造瘘术在治疗脑积水和获得肿瘤活检方面比常规开颅手术或脑室外引流具有更高的安全性和诊断有效性，且并发症少，死亡率低[11][42]。根据Delphi共识，在非紧急情况下，内镜下第三脑室造瘘术在治疗梗阻性脑积水方面优于其他手术治疗方案[20]。值得注意的是，内镜下第三脑室造瘘术存在一定的不足，手术可能造成穹窿损伤，获取肿瘤组织样本量少，尤其是对于肿瘤标记物阴性的NGGCTs患者[11]。
伽玛刀放射治疗是另一种正在进行研究的干预方法，可能为IGCTs的治疗带来益处。一项回顾性研究发现，在治疗6个月后松果体区肿瘤体积平均缩小约50%，39%的患者在治疗后1年肿瘤完全消失，明确诊断的IGCTs，3年和5年生存率分别为62.4%和54.5%，3年和5年的局部肿瘤控制率分别为88%和77.3% [41]。Huang等[37]发现伽玛刀放射外科治疗的NGGCTs患者，5年的生存率明显增加。伽玛刀放射治疗是否可作为IGCTs患者的常规治疗，还有待进一步研究。
干细胞治疗是治疗IGCTs的另一个正在研究的领域。使用高剂量化疗联合自体干细胞移植的目的主要消除或减少对儿童IGCTs的照射剂量，以减少远期并发症的发生[44]。Delphi共识[20]一致认为，对复发的恶性NGGCTs，应采用高剂量化疗，随后进行造血干细胞移植，并在可能的情况下进行手术和放疗。
6. 分子生物学和可能的治疗靶点
研究表明IGCTs与KIT/RAS和AKT1/mTOR通路突变有关[11] [22] [36]。目前已经有8种靶向针对KIT酪氨酸激酶抑制剂已经得到批准，可能对IGCTs患者带来潜在的益处；此外，司美替尼在针对KRAS 突变的非小细胞肺癌细胞的临床前试验中疗效明确[45]。另一种酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼已被建议用于IGCTs患者，可以对抗具有CBL突变的髓系白血病细胞系；然而，考虑到患者的多模态治疗方案，达沙替尼对IGCTs患者治疗获益的具体机制研究仍不清楚[45] [46]。
7. 预后
一项针对373名松果体区GCTs患者的研究报告显示，5年生存率为80%，高于松果体区其他肿瘤类型，不良预后与性别、年龄、NGGCTs亚型及是否接受行放射治疗显著相关[28]。与NGGCTs的生存率相比，生殖细胞瘤预后较好，甚至出现转移的患者的5年生存率和总体生存率大于90% [16] [36]。然而，一项对14名NGGCTs患者的研究发现，新式辅助化疗联合放射治疗后再行残余肿瘤全切除手术，5年总生存率达到93% [47]。Matsutani等[38]分析153例IGCTs患者，单纯生殖细胞瘤患者10年和20年生存率分别为93%和81%，成熟畸胎瘤和未成熟畸胎瘤患者10年生存率分别为93%和71%年，胚胎性癌，卵黄囊瘤，绒毛膜癌的3年生存率为27%。
高晓红等
8. 结论及未来方向
IGCTs是一组罕见的异质性恶性肿瘤，主要影响儿童和青少年。对生殖细胞瘤最有效的治疗方法是放射治疗加辅助化疗[11]。另一方面，NGGCTs最好的治疗方法是化疗和放射治疗后，再行肿瘤全切除；
对于成熟畸胎瘤单纯手术全切就可达到治愈。分子生物学的明确将进一步明确不同的IGCTs的亚型，有助于靶点治疗研究，以改善治疗和预后[11]。
参考文献
[1]Makino, K., Nakamura, H., Yano, S., et al. (2013) Incidence of Primary Central Nervous System Germ Cell Tumors in
Childhood: A Regional Survey in Kumamoto Prefecture in Southern Japan. Pediatric Neurosurgery, 49, 155-158.
https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1159/000358806
[2]Wong, T.T., Ho, D.M., Chang, K.P., et al. (2005) Primary Pediatric Brain Tumors: Statistics of Taipei VGH, Taiwan
(1975-2004). Cancer, 104, 2156-2167. https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1002/cncr.21430
[3]Foo, A.S., Lim, C., Chong, D.Q., et al. (2014) Primary Intracranial Germ Cell Tumours: Experience of a Single
South-East Asian Institution. Journal of Clinical Neuroscience, 21, 1761-1766.
https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1016/j.jocn.2014.01.021
[4]Makino, K., Nakamura, H., Yano, S., et al. (2010) Population-Based Epidemiological Study of Primary Intracranial
Tumors in Childhood. Child’s Nervous System, 26, 1029-1034. https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1007/s00381-010-1126-x
[5]Mccarthy, B.J., Shibui, S., Kayama, T., et al. (2012) Primary CNS Germ Cell Tumors in Japan and the United States:
An Analysis of 4 Tumor Registries. Neuro-Oncology, 14, 1194-1200. https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1093/neuonc/nos155
[6]Matsutani, M. (2001) Combined Chemotherapy and Radiation Therapy for CNS Germ Cell Tumors: The Japanese Ex-
perience. Journal of Neuro-Oncology, 54, 311-316. https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1023/A:1012743707883
[7]Lee, S.H., Jung, K.W., Ha, J., et al. (2017) Nationwide Population-Based Incidence and Survival Rates of Malignant
Central Nervous System Germ Cell Tumors in Korea, 2005-2012. Cancer Research and Treatment, 49, 494-501.
https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.4143/crt.2016.129
[8]Louis, D.N., Perry, A., Reifenberger, G., et al. (2016) The 2016 World Health Organization Classification of Tumors
of the Central Nervous System: A Summary. Acta Neuropathologica, 131, 803-820.
https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1007/s00401-016-1545-1
[9]Packer, R.J., Cohen, B.H. and Cooney, K. (2000) Intracranial Germ Cell Tumors. Oncologist, 5, 312-320.
https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1634/theoncologist.2000-0312
[10]Fukushima, S., Yamashita, S., Kobayashi, H., et al. (2017) Genome-Wide Methylation Profiles in Primary Intracranial
Germ Cell Tumors Indicate a Primordial Germ Cell Origin for Germinomas. Acta Neuropathologica, 133, 445-462.
https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1007/s00401-017-1673-2
[11]Huang X, Zhang R, Mao Y, et al. (2016) Recent Advances in Molecular Biology and Treatment Strategies for Intra-
cranial Germ Cell Tumors. World Journal of Pediatrics, 12, 275-282. https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1007/s12519-016-0021-2
[12]Tan, C. and Scotting, P.J. (2013) Stem Cell Research Points the Way to the Cell of Origin for Intracranial Germ Cell
Tumours. The Journal of Pathology, 229, 4-11. https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1002/path.4098
[13]Lee, S.H., Appleby, V., Jeyapalan, J.N., et al. (2011) Variable Methylation of the Imprinted Gene, SNRPN, Supports a
Relationship between Intracranial Germ Cell Tumours and Neural Stem Cells. Journal of Neuro-Oncology, 101,
419-428. https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1007/s11060-010-0275-9
[14]Echevarria, M.E., Fangusaro, J. and Goldman, S. (2008) Pediatric Central Nervous System Germ Cell Tumors: A Re-
view. Oncologist, 13, 690-699. https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1634/theoncologist.2008-0037
[15]Wu, C.C., Guo, W.Y., Chang, F.C., et al. (2017) MRI Features of Pediatric Intracranial Germ Cell Tumor Subtypes.
Journal of Neuro-Oncology, 134, 221-230. https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1007/s11060-017-2513-x
[16]Cheng, S., Kilday, J.P., Laperriere, N., et al. (2016) Outcomes of Children with Central Nervous System Germinoma
Treated with Multi-Agent Chemotherapy Followed by Reduced Radiation. Journal of Neuro-Oncology, 127, 173-180.
https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1007/s11060-015-2029-1
[17]Takami H, Fukuoka K, Fukushima S, et al. (2019) Integrated Clinical, Histopathological, and Molecular Data Analysis
of 190 Central Nervous System Germ Cell Tumors from the iGCT Consortium. Neuro-Oncology,21, 1565-1577.
https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1093/noajnl/vdz039.175
[18]Murray, M.J., Nicholson, J.C. and Coleman, N. (2015) Biology of Childhood Germ Cell Tumours, Focusing on the
高晓红等
Significance of microRNAs. Andrology, 3, 129-139. https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1111/andr.277
[19]Palmer, R.D., Murray, M.J., Saini, H.K., et al. (2010) Malignant Germ Cell Tumors Display Common microRNA Pro-
files Resulting in Global Changes in Expression of Messenger RNA Targets. Cancer Research, 70, 2911-2923.
https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1158/0008-5472.CAN-09-3301
[20]Murray, M.J., Bartels, U., Nishikawa, R., et al. (2015) Consensus on the Management of Intracranial Germ-Cell Tu-
mours. The Lancet Oncology, 16, e470-e477. https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1016/S1470-2045(15)00244-2
[21]Gao, Y., Jiang, J. and Liu, Q. (2014) Clinicopathological and Immunohistochemical Features of Primary Central
Nervous System Germ Cell Tumors: A 24-Years Experience. International Journal of Clinical and Experimental Pa-thology, 7, 6965-6972.
[22]Fukushima, S., Otsuka, A., Suzuki, T., et al. (2014) Mutually Exclusive Mutations of KIT and RAS Are Associated
with KIT mRNA Expression and Chromosomal Instability in Primary Intracranial Pure Germinomas. Acta Neuropa-thologica, 127, 911-925. https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1007/s00401-014-1247-5
[23]Bosl, G.J., Ilson, D.H., Rodriguez, E., et al. (1994) Clinical Relevance of the i(12p) Marker Chromosome in Germ Cell
Tumors. Journal of the National Cancer Institute, 86, 349-355. https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1093/jnci/86.5.349
[24]Sukov, W.R., Cheville, J.C., Giannini, C., et al. (2010) Isochromosome 12p and Polysomy 12 in Primary Central
Nervous System Germ Cell Tumors: Frequency and Association with Clinicopathologic Features. Human Pathology, 41, 232-238. https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1016/j.humpath.2009.07.017
[25]Schneider, D.T., Zahn, S., Sievers, S., et al. (2006) Molecular Genetic Analysis of Central Nervous System Germ Cell
Tumors with Comparative Genomic Hybridization. Modern Pathology, 19, 864-873.
https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1038/modpathol.3800607
[26]Robertson, P.L., Jakacki, R., Hukin, J., et al. (2014) Multimodality Therapy for CNS Mixed Malignant Germ Cell Tu-
mors (MMGCT): Results of a Phase II Multi-Institutional Study. Journal of Neuro-Oncology, 118, 93-100.
https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1007/s11060-013-1306-0
[27]Afzal, S., Wherrett, D., Bartels, U., et al. (2010) Challenges in Management of Patients with Intracranial Germ Cell
Tumor and Diabetes Insipidus Treated with Cisplatin and/or Ifosfamide Based Chemotherapy. Journal of Neu-ro-Oncology, 97, 393-399. https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1007/s11060-009-0033-z
[28]Al-Hussaini, M., Sultan, I., Abuirmileh, N., et al. (2009) Pineal Gland Tumors: Experience from the SEER Database.
Journal of Neuro-Oncology, 94, 351-358. https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1007/s11060-009-9881-9
[29]Wong, K., Opimo, A.B., Olch, A.J., et al. (2016) Re-irradiation of Recurrent Pineal Germ Cell Tumors with Radiosur-
gery: Report of Two Cases and Review of Literature. Cureus, 8, e585. https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.7759/cureus.585
[30]Claude, L., Faure-Conter, C., Frappaz, D., et al. (2015) Radiation Therapy in Pediatric Pineal Tumors. Neurochirurgie,
61, 212-215. https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1016/j.neuchi.2014.11.002
[31]Bouffet, E., Baranzelli, M.C., Patte, C., et al. (1999) Combined Treatment Modality for Intracranial Germinomas: Re-
sults of a Multicentre SFOP Experience. Societe Francaise d’Oncologie Pediatrique. British Journal of Cancer, 79, 1199-1204. https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1038/sj.bjc.6690192
[32]Malogolowkin, M.H., Krailo, M., Marina, N., et al. (2013) Pilot Study of Cisplatin, Etoposide, Bleomycin, and Esca-
lating Dose Cyclophosphamide Therapy for Children with High Risk Germ Cell Tumors: A Report of the Children’s Oncology Group (COG). Pediatric Blood & Cancer, 60, 1602-1605. https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1002/pbc.24601
[33]Fukuoka, K., Yanagisawa, T., Suzuki, T., et al. (2015) Malignant Transformation of Germinoma 14 Years after Onset:
Favorable Efficacy of Oral Etoposide. Pediatrics International, 57, 483-486. https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1111/ped.12559
[34]Frappaz, D., Conter, C.F., Szathmari, A., et al. (2015) The Management of Pineal Tumors as a Model for a Multidis-
ciplinary Approach in Neuro-Oncology. Neurochirurgie, 61, 208-211. https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1016/j.neuchi.2014.03.003 [35]Jinguji, S., Yoshimura, J., Nishiyama, K., et al. (2015) Long-Term Outcomes in Patients with Pineal Nongerminomat-
ous Malignant Germ Cell Tumors Treated by Radical Resection during Initial Treatment Combined with Adjuvant Therapy. Acta Neurochirurgica, 157, 2175-2183. https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1007/s00701-015-2614-2
[36]Dufour, C., Guerrini-Rousseau, L. and Grill, J. (2014) Central Nervous System Germ Cell Tumors: An Update. Cur-
rent Opinion in Oncology, 26, 622-626. https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1097/CCO.0000000000000140
[37]Huang, X., Zhang, R. and Zhou, L.F. (2009) Diagnosis and Treatment of Intracranial Immature Teratoma. Pediatric
Neurosurgery, 45, 354-360. https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1159/000257524
[38]Matsutani, M., Sano, K., Takakura, K., et al. (1997) Primary Intracranial Germ Cell Tumors: A Clinical Analysis of
153 Histologically Verified Cases. Journal of Neurosurgery, 86, 446-455. https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.3171/jns.1997.86.3.0446 [39]Calaminus, G., Frappaz, D., Kortmann, R.D., et al. (2017) Outcome of Patients with Intracranial Non-Germinomatous
Germ Cell Tumors-Lessons from the SIOP-CNS-GCT-96 Trial. Neuro-Oncology, 19, 1661-1672.
https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1093/neuonc/nox122
高晓红等
[40]Kim, J.W., Kim, W.C., Cho, J.H., et al. (2012) A Multimodal Approach Including Craniospinal Irradiation Improves
the Treatment Outcome of High-Risk Intracranial Nongerminomatous Germ Cell Tumors. International Journal of
Radiation Oncology, Biology, Physics, 84, 625-631. https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1016/j.ijrobp.2011.12.077
[41]Kochi, M., Itoyama, Y., Shiraishi, S., et al. (2003) Successful Treatment of Intracranial Nongerminomatous Malignant
Germ Cell Tumors by Administering Neoadjuvant Chemotherapy and Radiotherapy before Excision of Residual Tu-
mors. Journal of Neurosurgery, 99, 106-114. https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.3171/jns.2003.99.1.0106
[42]Herrada-Pineda, T., Revilla-Pacheco, F. and Manrique-Guzman, S. (2015) Endoscopic Approach for the Treatment of
Pineal Region Tumors. Journal of Neurological Surgery Part A: Central European Neurosurgery, 76, 8-12.
https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1055/s-0032-1330958
[43]Li, W., Zhang, B., Kang, W., et al. (2015) Gamma Knife Radiosurgery (GKRS) for Pineal Region Tumors: A Study of
147 Cases. World Journal of Surgical Oncology, 13, 304. https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1186/s12957-015-0720-5
[44]Gardner, S.L. (2004) Application of Stem Cell Transplant for Brain Tumors. Pediatric Transplantation, 8, 28-32.
https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1111/j.1398-2265.2004.00202.x
[45]Wang, L., Yamaguchi, S., Burstein, M.D., et al. (2014) Novel Somatic and Germline Mutations in Intracranial Germ
Cell Tumours. Nature, 511, 241-245. https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1038/nature13296
[46]Osorio, D.S., Finlay, J.L., Dhall, G., et al. (2013) Feasibility of Dasatinib in Children and Adolescents with New or
Recurrent Central Nervous System Germinoma. Pediatric Blood & Cancer, 60, E100-E102.
https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.1002/pbc.24567
[47]Nakamura, H., Makino, K., Kochi, M., Ushio, Y. and Kuratsu, J. (2011) Evaluation of Neoadjuvant Therapy in Patients
with Nongerminomatous Malignant Germ Cell Tumors. Journal of Neurosurgery: Pediatrics, 7, 431-438.
https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.3171/2011.1.PEDS10433
项目名称：肿瘤干细胞的动态演进及干预研究首席科学家：刘强中山大学 起止年限：2012.1至2016.8 依托部门：教育部
一、关键科学问题及研究内容 拟解决的关键科学问题： 肿瘤干细胞的动态演进及干预研究。本项目将围绕“肿瘤干细胞的动态演进及干预研究”这一关键科学问题，选择造血和消化系统恶性肿瘤为研究对象，以肿瘤干细胞动态演进过程为切入点，通过体内外功能实验及临床标本验证“干性”及转移潜能调控中的关键基因，明确肿瘤干细胞演进的分子机制、关键调控分子和信号通路，探索靶向肿瘤干细胞演进过程的干预方法和手段，阐明肿瘤干细胞的演进过程及靶向干预肿瘤细胞动态演进过程的干预新模式。本研究将为肿瘤干细胞的动态演进模型及创新性靶标药物的临床应用提供充实的理论和实验依据，为攻克肿瘤开创新的突破口。 围绕拟解决的关键科学问题，本项目的主要研究内容是： 1. 肿瘤干细胞的起始与动态演进机制：本课题组将运用TEL-AML1及PML-RARα白血病相关模型，探索白血病干细胞的动态演进过程（白血病起源细胞→白血病前癌干细胞→白血病干细胞）：（1）TEL-AML1 相关白血病起始和发展过程中起源细胞、Pre-LSC和LSC的鉴定，以及这些干细胞动态演进的遗传和表观遗传调控机制；（2）PML-RARα相关白血病起始和发展过程中不同阶段的干细胞鉴定和动态演进机制。另一方面，本课题组还将探讨肝癌干细胞在肝癌发生发展过程（原发、复发及转移）中的动态演进过程。 2. 肿瘤干细胞“干性”的分子调控及临床意义：（1）应用新一代高通量测序技术，系统分析全基因组、全外显子组、转录组、表观遗传组、代谢组等变化，绘制造血和消化系统肿瘤干细胞异质性相关基因序列谱、表达谱和表观遗传学图谱，分析肿瘤干细胞“干性”相关的调控分子及关键信号通路；（2）运用小鼠模型等体内外功能实验对候选分子在肿瘤干细胞动态演进过程中的功能进行鉴定，并通过临床标本检验肿瘤干细胞动态演进模型的临床意义；（3）结合本课题组已有工作基础，展开肿瘤干细胞细胞周期、非对称分裂等分子调控方面的细致研究。 3. 肿瘤干细胞转移潜能获得的分子机制：肿瘤干细胞的“干性”决定着其转移潜能，EMT作为肿瘤转移的重要机制，与肿瘤干细胞的动态演进过程紧密关联，剖析二者之间的相互作用，将为寻找肿瘤发生及转移的靶点提供有力的理论基础：（1）
课程考核论文 课程名称：肿瘤干细胞的研究进展成绩：
肿瘤干细胞的研究进展 摘要：肿瘤干细胞是肿瘤中具有自我更新能力和分化潜能，能产生异质性细胞的细胞。本文简要阐述了肿瘤干细胞的来源、分离技术及鉴定，并对以肿瘤干细胞分化、临床应用前景和问题进行了综述。 关键词：肿瘤、干细胞、应用 肿瘤干细胞(cancer stem cells，CSC)理论认为，肿瘤组织中绝大多数细胞增殖能力有限，不能自我更新，不会导致肿瘤的复发、转移；CSC只占肿瘤细胞中的极少部分，却是肿瘤发生、发展的关键。CSC研究有可能阐明肿瘤的发生机制，使肿瘤治愈，从而引发肿瘤学领域的革命性变革，意义重大。本文拟就CSC 的起源和鉴定等作一简要综述。 一、肿瘤干细胞的来源 肿瘤干细胞起源目前有两种学说：(1)由于正常干细胞突变形成肿瘤干细胞；(2)一些已经开始分化的原始细胞或成熟细胞去分化变为幼稚细胞并具有分裂能力。Sell 认为恶性肿瘤的产生和发展是由于干细胞的分化受阻，而不是成熟细胞的去分化；干细胞是起始事件或“第一次打击”(即获得永生性)突变的靶标，干细胞本身具有永生性，只需获得异常增殖的突变即可；体细胞的突变不会形成肿瘤，是因为成熟细胞的半衰期短，一个正常细胞形成转化细胞至少需要几年至几十年，在促进事件或”第二次打击”(即获得异常增殖能力)，细胞通常早已死亡。尽管缺乏直接的实验证据，但也有研究人员认为CSC是正常SC同其他细胞融合的结果。因为骨髓细胞容易与其他类型的细胞发生融合，Marx等_6认为，Houghton等在胃上皮细胞观察到的骨髓细胞是骨髓细胞与上皮细胞融合所形成的。细胞融合因子CD 是乳腺癌干细胞的阳性标记，暗示CSC可能具有与其它细胞融合的能力。Bjerkvij等观察到在病理条件下，SC和已经出现肿瘤相关基因突变的细胞发生融合，这种融合后的细胞具有sC的特性。胚胎干细胞是指胚胎内细胞团或原始生殖细胞，具有发育全能性，在理论上可以诱导分化为机体内所有类型的细胞，在体外可以大量扩增、筛选、冻存和复苏而不会丧失其原有的特性。有研究人员认为肿瘤中存在一些具有增殖和分化潜能的细胞，该细胞与正常组织细胞有着相似的自我更新途径，可能是正常SC分化停滞的结果。Karoubi[8 研究证实肺腺癌与正常肺组织均表达共同的胚胎SC标记物OCT4A和OCT4B，提示CSC是胚胎SC起源的可能。 二、肿瘤干细胞的分离与培养 肿瘤干细胞的分离及体外培养是进行肿瘤干细胞生物特性研究的首要步骤。目前还没有很成熟或经典的分离方法，不少实验室通过各种不同的途径完成了这一工作，归纳起来主要是利用肿瘤干细胞表面分子标记物和生物特性实现
肿瘤干细胞的研究进展 Researchprogressintumorstemcells 摘要： 肿瘤干细胞具有高度增殖和分化能力，但又不同于普通干细胞，此类干细胞还具有发展成为肿瘤的特性，已经成为抗肿瘤研究的靶细胞,肿瘤干细胞研究进展迅速,深入研究肿瘤干细胞的特性,对恶性肿瘤的诊断,治疗和预后评估具有重要意义。本文对肿瘤干细胞的起源、表面标志、肿瘤干细胞生长的微环境及其临床意义进行了阐述。 关键词：肿瘤干细胞干细胞肿瘤综述文献 Abstract: Cancer stem cells have the ability to proliferate and differentiate, but they are also different from common stem cells. This kind of stem cells also have the characteristics of tumor development. In this paper, we describe the origin of tumor stem cells, the surface markers, the micro environment of tumor stem cells and their clinical significance . Keywords:Tumor stem cellsStem cellsTumorOverview 一、前言 肿瘤干细胞是肿瘤中具有干细胞特性的一类细胞，既具备高度增殖能力与自我更新能力，也具备多向分化潜能的细胞，这部分细胞虽只占少部分，但却是肿瘤发生、发展的关键。肿瘤干细胞增殖过程中，通过不均一分裂，一个肿瘤干细胞分裂形成一个新的肿瘤干细胞和另一个可最终分化为包括肿瘤细胞在内的各种细胞的子细胞，其结果是维持肿瘤干细胞数目稳定并产生肿瘤。近几年来，肿瘤干细胞的研究已经成为热点，在多种肿瘤组织中发现并鉴定了肿瘤干细胞。目前国内肿瘤干细胞还处于基础研究阶段，国外肿瘤干细胞在实验研究方面已经取得了一定的进展，而且也在临床应用研究方面有一定的突破[1]。文章对肿瘤干细胞的起源、表面标志、与干细胞及肿瘤的关系及其临床意义进行了阐述。 二、肿瘤干细胞的起源
1950：将骨髓细胞移植到遭受致死剂量辐射的动物，发现能够挽救生命，重建骨髓造血免疫系统 1960：真正认识和了解人和哺乳动物干细胞始于20世纪60年代 1961：Till 和Mc Culloch 提出多能干细胞概念 1967：多纳尔–托马斯完成第一例骨髓移植，后于1990年获得诺贝尔医学和生理学奖 1980：造血干细胞移植成为治疗多种疾病的重要手段 1981：Evans等首次成功建立小鼠胚胎干细胞系 1981：胚胎干细胞（embryonic stem cell，ES细胞）的分离和培养首先在小鼠中获得成功 1988：美国科学家James Thomson分离出人类胚胎干细胞 1998：美国两个科研小组分别报告从胚胎和生殖脊成功建立人类胚胎干细胞系，使人类胚胎干细胞能在体外生长和增殖 同年，美国科学家在《美国科学院院刊》上报告：小鼠肌肉组织的成体干细胞可以“横向分化为血液细胞”。此后，世界各国科学家相继证实，包括人类的成体干细胞具有可塑性，从而掀起了全球成体干细胞研究高潮。干细胞研究进展被《科学》杂志评选为该年度世界十大科学成就之首。人类ES (hES)细胞建系获得成功，由此推动了干细胞研究的兴起。 2000： 日本把以干细胞工程为核心技术的再生医疗列为“千年世纪工程”之一，当年投资108亿日元；同年，全世界有10622例造血干细胞移植。 成体干细胞移植使糖尿病大鼠恢复正常 神经干细胞能够进入脑组织并修复脑损伤 角膜干细胞有助于恢复视力 发现成人骨髓干细胞形成肝细胞 成人骨髓干细胞可以在合适的条件下转化为神经细胞 成人骨髓干细胞可以在体外大规模培养 证实成人骨髓干细胞可以形成多种类型组织
中国生物工程杂志 Ch i n a Biotechnology ,2010,30(1):80284 肿瘤干细胞研究进展 于 欣 乔守怡 * (复旦大学生命科学学院遗传学研究所遗传工程国家重点实验室 上海200433) 摘要 肿瘤干细胞(cancer ste m ce l,l CS C)假说是近年来提出的关于肿瘤发生的新理论,在所有的肿瘤细胞中,可能只有一小部分细胞具有产生肿瘤并维持肿瘤生长和异质性的能力,目前已经在白血病、乳腺癌、脑癌等肿瘤组织中成功分离出了肿瘤干细胞,深入了解肿瘤干细胞的生物学特性、发展相应的鉴别方法以及特殊的治疗手段对癌症的临床治疗有着重要的意义。主要从肿瘤干细胞的概念、起源、鉴定分离方法、与正常干细胞的比较、比率以及与肿瘤转移的关系等方面进行了综述。关键词 肿瘤干细胞 干细胞 起源 比率 肿瘤转移 中图分类号 Q813 收稿日期:2009209214 修回日期:2009210229*通讯作者,电子信箱:s yqiao @fudan .edu .c n 治疗癌症的传统方法是通过手术切除、化疗、放疗等方法尽量去除已经存在的肿瘤细胞,但是在常规治疗后癌症的复发与转移仍然是在现今需要面对的严峻问题。肿瘤干细胞假说是近年来提出的一种新理论,为癌症的治疗方法提供了新的思路。肿瘤干细胞假说认为只有很小一部分细胞具有引起肿瘤发生、维持肿瘤生长、保持肿瘤异质性的能力。如果传统治疗忽略了这部分细胞,即使其他大部分肿瘤细胞都被消灭,但肿瘤仍然会面临着复发的可能。目前在这方面的研究还很少,深入了解肿瘤干细胞的生物学特性,发展出针对肿瘤干细胞的特殊治疗方法,对于癌症的治愈具有重大的临床意义。 1 肿瘤干细胞假说 肿瘤发生的原因普遍被认为是内在遗传物质与外在环境相互作用的结果,细胞生长的过程中,DNA 发生突变,可能会造成原癌基因激活,抑癌基因沉默,与凋亡相关的基因异常表达或沉默,导致细胞的生长、增殖或凋亡失去调控,从而生成肿瘤,进一步恶化后会发生癌变 [1] 。传统的观点认为所有的细胞都有可能积累这 样的突变,形成肿瘤细胞,这种可能性发生的概率是相同的。但近几年关于此问题研究人员提出了肿瘤干细胞假说:在所有的细胞中,只有很小一部分细胞具有形 成并维持肿瘤生长和异质性的能力,这一小部分细胞被称作肿瘤干细胞。 肿瘤干细胞假说最先是由M ac k ill op [2] 于1983年提出,他认为在所有的肿瘤中都可能存在着一小部分细胞具有类似干细胞的特殊功能。1997年Bonnet [3] 第一次在急性髓性白血病(acute myel oi d l eukae m ia ,A ML)中分离出了一类细胞表面抗原标记是C D34 +CD382 的细胞,数量约占AML 总细胞数量的0.2%,将这部分细胞移植至非肥胖型糖尿病/重症联合免疫缺陷小鼠(NOD /S CI D)后,会引起A ML 的发生,而将其他的A ML 细胞以更大的数量移植入NOD /S C I D 小鼠体内却不能引起A ML 的发生。以上结果表明这部分拥有CD34+CD382细胞表面抗原标记的AML 细胞可能是肿瘤干细胞,它们的细胞表面抗原标记与正常的造血干细胞类似,也暗示了A ML 中的肿瘤干细胞可能是来源于正常的造血干细胞。在此之后,研究人员使用了类似的实验方法,在乳腺癌[4] 、中枢神经系统癌 症[5] 、结肠癌 [627] 、前列腺癌 [8] 、胰腺癌[9] 、肝癌[10] 等实 体瘤中也鉴定出了肿瘤干细胞的存在,进一步证实了肿瘤干细胞假说。 2 正常干细胞同肿瘤干细胞的比较 2.1 正常干细胞 正常的干细胞是一类具有自我更新能力,并可以分化成为多种子代细胞的一类具有较长生命周期的特
国内外干细胞的研究进展 摘要：干细胞研究是近年来生物医学领域的热门方向之一，干细胞产业具有巨大的社会效益和市场前景，受到世界各国的高度重视。美国、欧盟、日本、韩国和中国在干细胞领域投入重金支持基础和临床研究，大力推动干细胞产业化发展。本文通过对比世界干细胞研究的热点领域，分析了中国在该学科取得的成绩和存在的差距，进一步提出了针对中国干细胞研究发展的政策建议。 关键词：干细胞，研究现状，前景与展望 Abstract: Stem cell research is one of the hot research fields in biomedicine nowada ys. Many countries attach importance to the stem cell industry because of the great s ocial benefits and market potential. USA,EU,Japan,Korea and China have increased the input of capital dramatically to promote the basic and clinical research of stem cel l as well as stem cell industry. By comparing the situation of stem cell research at ho me and abroad,we found that,in recent years,an obvious progress has been made in stem cell research, however, the gap between China andthe developed countries still exists. And further puts forward the policy suggestions in the development of stem c ell research in China. Key words：stem cells，research status，prospect 1、前言 20世纪90年代以来，随着细胞生物学技术的发展及体外分离、培养人胚胎干细胞的成功，干细胞经适当诱导分化可发育为不同类型的细胞、组织和器官，成为移植供体的新来源，作为“种子细胞”的干细胞可以通过细胞工程的方法在体外发育为各种特异性的细胞供移植和细胞替代所需，并可作为基因疗法的靶细胞用于治疗和研究。由于干细胞有广泛的应用前景，它已成为近年来医学和生物学领域研究的热点。 干细胞（stem cells）是人体及其各种组织细胞的最初来源，是一类具有自我更新、
简述干细胞的形态特征及其研究进展 干细胞是一类具有自我复制能力的原始的未分化细胞，是形成哺乳类各组织器官的原始的多潜能的细胞。在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞。干细胞在形态上具有共性，通常呈圆形或椭圆形，细胞体积小，核相对较大，细胞核多为常染色质，并具有较高的端粒酶活性。根据它所处的发育阶段可以分为胚胎干细胞和成体干细胞。 胚胎干细胞的发育等级较高，是全能干细胞，而成体干细胞的发育等级较低，是多能干细胞或单能干细胞。干细胞的发育受多种内在机制和微环境因素的影响。目前人类胚胎干细胞已可成功地在体外培养。 干细胞的形态特征： 干细胞具有自我更新复制的能力，能够产生高度分化的功能细胞。 1 胚胎干细胞：胚胎干细胞当受精卵分裂发育成囊胚时，内层细胞团的 细胞即为胚胎干细胞。具有全能性，可以自我更新并具有分化为体内所有组织的能力。进一步说，胚胎干细胞是一种高度未分化细胞。它具有发育的全能性，能分化出成体动物的所有组织和器官，包括生殖细胞。 2 成体干细胞：成年动物的许多组织和器官，比如表皮和造血系统，具 有修复和再生的能力。成体干细胞在其中起着关键的作用。在特定条件下，成体干细胞或者产生新的干细胞，或者按一定的程序分化，形成新的功能细胞，从而使组织和器官保持生长和衰退的动态平衡。 3 造血干细胞：造血干细胞是体内各种血细胞的唯一来源，它主要存在 于骨髓、外周血、脐带血中。造血干细胞的移植是治疗血液系统疾病、先天性遗传疾病以及多发性和转移性恶性肿瘤疾病的最有效方法。 4 神经干细胞:理论上讲，任何一种中枢神经系统疾病都可归结为神经 干细胞功能的紊乱。脑和脊髓由于血脑屏障的存在使之在干细胞移植到中枢神经系统后不会产生免疫排斥反应。除此之外，神经干细胞的功能还可延伸到药物检测方面，对判断药物有效性、毒性有一定的作用。 5 肌肉干细胞:可发育分化为成肌细胞，可互相融合成为多核的肌纤维，形成骨骼肌最基本的结构。
干细胞研究进展(综述) Advances in the research of stem cells（LR） 【摘要】：干细胞是人体及其各种组织细胞的最初来源,具有高度自我复制、高度增殖和多向分化的潜能。干细胞技术是生物技术领域最具有发展前景和后劲的前沿技术，其已成为世界高新技术的新亮点，势将导致一场医学和生物学革命。干细胞研究正在向现代生命科学和医学的各个领域交叉渗透,干细胞技术也从一种实验室概念逐渐转变成能够看得见的现实。干细胞研究作为一门新兴学科已成为生命科学中的热点。本文对近几年来国内外对干细胞的研究现况作一综述。 【关键词】：干细胞因子帕金森病神经干细胞糖尿病 ABSTRACT：Stem cells are the body and cells of various tissues of origin, has high self replication, high proliferation and multilineage differentiation potential. Stem cell technology is the field of biotechnology has the most development prospect and potential of cutting-edge technology, it has become a new bright spot in the world of high-tech, will lead to a revolution in medicine and biology. The research of stem cell is to modern life science and medical fields intersection, stem cell technology from a laboratory concept gradually transformed to be able to see the reality. Stem cell research as a new discipline has become the hotspot of life science. Based on the domestic and abroad in recent years on stem cell research summarizes. Keywords:Stem cell factor Parkinson disease Neural stem cells Diabetes mellitus 干细胞技术最显著的特征就是能再造一种全新的、正常的甚至更年轻的细胞、组织或器官。由此人们可以用自身或他人的干细胞和干细胞衍生组织、器官替代病变或衰老的组织、器官，并可以广泛涉及用于治疗传统医学方法难以医治的多种顽症。 干细胞研究是一门新兴的学科,干细胞生物学研究与应用几乎涉及所有的生命科学和生物 医学领域。 一、目前干细胞的主要研究热点
[18]Herbst RS,Mullani NA,Davis DW ,et al .Devel opment of bi ol ogic markers of res ponse and assess ment of antiangi ogenic activity in a clinical trial of human recombinant endostatin [J ].Clin Oncol,2002,20:3804. [19]Batchel or TT,Sorencen AG,Tomas o E,et al .AZ D2171,a Pan - VEGF recep t or tyr osine kinase inhibit or,nor malizes tumor vascula 2ture and alleviates ede ma in gli oblast oma patients [J ].Cancer Cell,2007,11:83-95. (编校:张志明 肿瘤干细胞的研究进展 时岚,赵玫,黄常志 Advances of cancer stem cells SH ILan,Z HAO Mei,HUANG Chang -zhi D epart m ent of
E tiology and Carcinogenesis,Cancer Institute /Hospital,Chinese A cade m y of M edical Science,B eijing 100021,China . 【Abstract 】More and more evidences show the cl ose relati onshi p bet w een tu mor genesis and abnor mal devel opment of stem cell .This ne w model f or cancer will have significant revelati on f or the way we study and treat cancer .Thr ough targeting the cancer ste m cell,the therap ies f or treating cancer are likely t o i m p r ove .【Key words 】cancer;ste m cell;therapy Modern Oncol ogy 2009,17(04:0785-0787【指示性摘要】近年来随着对肿瘤研究的不断深入,以及对干细胞了解的日益加深,越来越多的证据显示肿瘤与干细胞有着密切的关系,肿瘤可能是干细胞在异常微环境中差异分化的结果,并提出了肿瘤干细胞(tu mor stem cell,TSC 的学说。本文综述了肿瘤干细胞的发现、特点,以及在肿瘤的诊断、治疗和预后判断中的作用,旨在为肿瘤发生发展研究及干细胞在肿瘤治疗方面的应用提供理论依据。【关键词】肿瘤;干细胞;治疗【中图分类号】 R730.231【文献标识码】A 【文章编号】1672-4992-(200904-0785-03 20世纪后半叶,分子生物学的飞速发展大大深化了人们 对生命本质的理解,也把对肿瘤的认识推进到了前所未有的高度。尽管如此,人们对癌症的本质以及如何控制这一恶疾的认识却仍未产生质的飞跃,若干推论仍属假想。在肿瘤研究的历史中,肿瘤细胞的起源问题已经成为一个争论激烈的话题。越来越多的研究表明肿瘤可能通常起源于正常干细胞的转化,因此,近年来一种“肿瘤干细胞(tu m or ste m cell,TSC ”或“肿瘤起始细胞(tu mor -initiating cell,TI C ”的全新概念被提出,并引起人们的广泛关注。对肿瘤干细胞的研究将会对肿瘤的研究领域和肿瘤的治疗产生深远的影响,本文对近年来肿瘤干细胞的研究情况做一综述。1肿瘤干细胞的概念 对于肿瘤干细胞的名称现在有许多不同的说法,如肿瘤干细胞、致瘤细胞、致瘤癌细胞、肿瘤起源细胞等,不过随着
干细胞研究进展消息 干细胞是人体及其各种组织细胞的最初来源, 具有高度自我复制、高度增殖和多向分化的潜能。干细胞研究正在向现代生命科学和医学的各个领域交叉渗透, 干细胞技术也从一种实验室概念逐渐转变成能够看得见的现实。干细胞研究已成为生命科学中的热点。介于此, 本刊将就干细胞的最新研究进展情况设立专栏, 为广大读者提供了解干细胞研究的平台。 干细胞专题近期国外干细胞研究进展 Geron抗癌药GRN163L选择性瞄准癌症干细胞据美国BussinessWire 1月10日报道称, 杰隆(Ge-ron)发表临床前研究数据显示, 其端粒酶抑制剂药物imetelstat (GRN163L)在小儿科神经肿瘤当中可选择性瞄准癌症干细胞, 这一发现为儿童肿瘤的临床试验提供了支持。该研究发表于2011年1月1日的Clinical Cancer Research杂志上。近年来有关端粒酶抑制的研究日益增多, 成为癌症治疗的一个热点方向, GRN163L是此类药物开发中最前沿的一个候选药物。2002年3月, Geron从Lynx Therapcutics获得了用GRN163和GRN163L两种化合物的核心专利。早期研究显示, GRN163对十四种不同癌症细胞均表现出有意义的端粒酶活性抑制作用, 它可以抑制黑色素瘤等细胞的生长。因脂质修饰物GRN163L更易进入细胞发挥端粒酶抑制作用, 后续临床前及临床试验均为GRN163L。2005年, FDA同意GRN163L在患慢性淋巴细胞白血病患者的临床实验。2007年, Geron公司开始GRN163L单独治疗多发性骨髓瘤的I期临床试验。2008年开始了GRN163L治疗乳腺癌的I期临床试验。同年12月, Geron发布了有关GRN163L治疗再发的和难治的多发性骨髓瘤的暂时性临床试验数据。2009年, Geron发布了Geron163L对抗癌症干细胞的实验活动, 包括非小型细胞肺癌、乳癌、胰脏炎、前列腺癌、小儿科神经肿瘤。公司发表Geron163L治疗乳癌的假定癌症干细胞与胰脏炎症系数据。数据显示, 在以Geron163L治疗后, 人类乳癌细胞MCF7的假定干细 胞数量与自我再生的能力大幅减弱。目前Geron163L正处于临床II期试验中。(来源: 生物谷2011-01-11)Cell Stem Cell: iPS细胞具更高基因畸变频率加州大学圣地亚哥分校医学院及斯克里普斯研究所的干细胞科学家领导的跨国研究团队, 记录了在人类胚胎干细胞(hESC)和诱导功能干细胞(iPSC)系中特殊的基因畸变, 研究结果在1月7日的Cell Stem Cell上发表。该公布的发现强调了需要对多能干细胞进行频繁的基因检测以保证其稳定性和临床安全性。该研究的第一作者, 加州大学圣地亚哥分校再生医学系的路易斯·劳伦特博士认为, 人类多能干细胞(hESC和iPSC)比其他类型细胞有更高的基因畸变频率。最令人吃惊的是, 与其他非多能干细胞样本相比较, 观察到hESC的基因扩增和iPSC的缺失方面出现的频率更高。人类多能干细胞在人体内具有发展成其他类型细胞的能力, 可成为细胞替换治疗的潜在来源。斯克里普斯研究员再生医学中心主任珍妮·罗伦教授谈到, 由于基因畸变常常与癌症相关联, 免受癌症相关的基因突变对于临床使用的细胞系来说至关重要。研究团队确认了在多能干细胞系中可能发生突变的基因区域。对于hESC而言, 可观察到的畸变大多是靠近多潜能相关基因区域的基因扩增; 对于iPSC而言, 扩增主要涉及细胞增殖基因及与肿瘤 抑制基因相关的缺失。传统的显微技术, 如染色体组型分析可能无法检测到这些变化。研究组使用一种高分辨率的分子技术, 称为“单核苷酸多态性(SNP)”, 能观察到人类基因组里一百多万个位点里的基因变化。 劳伦特说, 我们惊喜地发现在较短时间培养中的基因变化, 例如在体细胞重编程为多能干细胞的343过程以及在培养中细胞的分化过程。我们不知道这会有怎样的影响, 如果有的话, 这些基因畸变都会对基础研究或者临床应用的结果产生影响, 对此应当深究。劳伦特总结到, 该研究结果解释了有必要对多能干细胞培养进行经常性的基因监控, SNP分析仍不失为人类胚胎干细胞和多能干细胞日常监控的一部分, 但是这一结果提醒我们应当予以重视。(来源: 中国干细胞网2011-01-12)美用胚胎干细胞制造出血小板美国先进细胞技术公司的实验证明, 使用人类胚胎干细胞研制出的血小板可修复实验鼠的受损组织, 人类未来有望源源不断地
牙髓干细胞 1牙髓干细胞概念 牙髓组织位于牙齿内部的牙髓腔内，是牙体组织中唯一的软组织。2000年Gronthos[1]等通过对人牙髓细胞的研究，发现了一种与骨髓间充质干细胞有着极其相似的免疫表型及形成矿化结节能力的细胞，细胞中形态呈梭形，可自我更新和多向分化，有着较强的克隆能力。这些由牙髓组织中分离出的成纤维状细胞就称为牙髓干细胞(Dental Pulp Stem Cells,DPSCs)。现在普遍认为牙髓组织中具有形成细胞克隆能力和较强增殖能力的未分化间充质细胞即DPSCs[2]。 2牙源性干细胞 至今，已从人类牙齿相关组织中分离和鉴定出7种干细胞: (1)牙髓干细胞(dental pulp stem cell,DPSC)[1]，来自恒牙牙髓；张巍巍等[3]以人牙髓干细胞为种子细胞与PLGA支架材料在体外进行复合培养，表明PLGA 有利于于牙髓干细胞的粘附与增值。Lindroos等[4]得到DPSC与其他间充质源性干细胞具有相似的表面标志物和骨相关性的标志物的结论，支持DPSC在硬组织再生方面的可能性。从成人第三磨牙牙髓中分离的DPSC在适宜的条件下可诱导分化为有功能活性的神经细胞，并在基因和蛋白水平表达神经组织专有的标志物[5]，为治疗神经系统方面的疾病提供了新的途径。DPSCs不表达成牙本质细胞特征性蛋白DSP、DMP，则表明DP-SCs尚处于未分化状态[6]。我国学者通过对根髓和冠髓进行比较时发现：DPSCs 存在于全部牙髓之中,在根髓中的密度更高[7]。 (2)人类脱落乳牙牙髓干细胞(stem cell from the pulp of human exfoliated deciduous teeth, SHED),来自儿童脱落乳牙的牙髓;Miura等[8]研究发现，正常脱落的乳牙牙髓中的细胞经培养会表现出成纤维细胞样生长，其增殖率和群体倍增数均比骨髓基质干细胞(BMMSC)、DPSCs高，于是首次提出了SHED的概念。Shen YY等[9]发现SHED在体外培养过程中可以表达成骨细胞的标志，如RUNX-2、OCN、BSP，表明SHED在体外可以分化为成骨细胞;将SHED与人类牙齿切片复合后，在体外培养或是植入免疫缺陷小鼠皮下，均表达成牙本质细胞分化的标志( DSPP，DMP-1，MEPE)[10]。一系列实验表明SHED在体内只能诱导宿主细胞分化为成骨细胞[11]，而其自身无法分化为成骨细胞，但在体外培养过程中却可以分化为成骨细胞。SHED 可能还具有参与机体的免疫调节等功能[12]。李丽文[13]等用不同密度接种培养DPSCs,计算细胞产量、倍增次数, 观察细胞形态、检查克隆形成率和钙结节形成能力的方法得到，1.5～3cells/cm2低密度接种培养DPSCs 有利于细胞快速扩增,扩增后的细胞保持较高的增殖和分化潜能。SHED 的增殖能力、克隆形成效率和钙结节形成能力均优于DPSCs。 (3)根尖乳头干细胞(stem cell from the apical papilla,SCAP)[14,15]，来自牙根发育未完成的根尖乳头；Abe等[16]从人年轻第三磨牙根末端分离根尖周牙乳头，并采用酶消化法从中分离出细胞进行研究，结果发现这种细胞在低密度下培养时，
干细胞论文关于干细胞的论文干细胞研究进展论文： 造血干细胞移植患者心理问题分析及护理【摘要】目的探讨造血干细胞移植患者的心理问题及心理护理要点。方法通过对8例造血干细胞移植患者从预处理开始至转出层流室病房期间（21~56 d）进行心理问题分析，及时做好心理疏导。结果患者心理状况良好，配合治疗，取得满意效果。结论造血干细胞移植的复杂性，较长的治疗期，及可能产生的各种问题，都会直接影响到患者对治疗的信心、也影响移植顺利进行和成功，因而在临床护理中，心理护理极其重要，护理人员在任何情况下均应以自己饱满的情绪感染患者，使患者树立信心，减轻或消除其焦虑、恐惧、淡漠、依赖的心理。 【关键词】造血干细胞移植；心理问题；心理护理 心理护理是指医护人员在与患者的交往中，通过医护人员的语言、行为、态度、表情和姿势等，改变患者的心理状况和行为，促进其疾病的转归和恢复［1］。造血干细胞移植为患者提供了生存的机会，但同时也给患者带来了一系列的心理压力，往往存在许多心理问题，直接影响到移植的顺利进行和疾病的康复，需要医患双方共同应对。因此，密切观察分析患者的心理问题，做好患者的心理护理极为重要。现将护理体会介绍如下。
1 临床资料 我科在2001年11月至2010年6月期间，行造血干细胞移植8例，其中男5例，女3例，年龄20~46岁。确诊为急性粒细胞性白血病5例，恶性淋巴瘤3例。移植方法：自体造血干细胞移植5例，同胞造血干细胞移植3例。 2 产生心理问题的原因分析 2.1 患者自身认知评价体系不同的患者对同一刺激情景会产生不同的心理反应［2］。迟钝者对应激视而不见，情绪反应轻；敏感者对应激性刺激很敏感，容易出现内心不安、焦虑。焦虑与性别、年龄、经济状况、教育程度有密切的关系。年轻、女性、文化程度低和经济状况差等患者，接受移植时焦虑情绪较严重。（该组患者学历：大学1例，高中文化2例，小学5例）。 2.2 环境因素患者在预处理期由普通病房转入无菌层流洁净室，由于空间小，机器噪音吵、娱乐工具少、饮食受限、无菌条件的要求，以及中心静脉导管插入后的限制等，一时难以适应环境，容易产生心理应激。 2.3 造血干细胞移植相关的并发症预处理阶段大剂量化疗和干细胞移植可发并发许多严重的并发症［3］包括感染、出血性膀胱炎、移植物抗宿主病、间质性肺炎及神经系统的并发症等，给患者带来严
干细胞研究进展及应用前景展望 摘要： 干细胞是一类具有自我更新能力的多向分化潜能细胞，在一定条件下可以分化为多种功能的组织和器官，具有重要的理论研究意义和临床应用价值。近年来的研究成果不仅揭示了许多有关细胞生长发育的基础理论难题，也在创伤修复、神经再生、抵抗衰老、糖尿病、帕金森氏症、老年痴呆、白血病、肿瘤等疾病的治疗方面显示了巨大的应用潜力，是应用生物学进入一个崭新的领域。 关键词： 干细胞；分化；诱导性多能干细胞；糖尿病；肿瘤；伦理争议； 正文： 1.干细胞 在人类生命形成的开始，单个受精卵可以分裂发育形成不同的组织和器官，并通过进一步分裂分化，形成生命个体。在成体细胞中，大部分高度分化的细胞则失去了再分化的能力，而特定组织正常的生理代谢或病理损伤也会引起组织或器官的修复再生，这种具有在分化能力的细胞，即为干细胞。 干细胞（Stem Cells，SC）是一类具有自我更新能力的多向分化潜能细胞，在一定的条件下，它可以分化成多种功能的器官组织。这些细胞呈圆形或椭圆形，体积较小，核质比大，具有较强的端粒酶活性，因此具有较强的增殖能力。 干细胞是一种未充分分化、尚不成熟的细胞，其再生各种组织器官和人体的潜在功能，吸引着越来越多人的眼球。 2.干细胞的研究历史 干细胞的研究被认为起始于二十世纪六十年代，加拿大科学家James E. Till和Ernest A.McCulloch发现并命名造血干细胞之后。 60年代，几个近亲种系的小鼠睾丸畸胎瘤的研究表明，其来源于胚胎干细胞，确立了胚胎癌细胞是一种干细胞； 1968年，Edwards 和Bavister 在体外获得了第一个人卵子； 1978年，第一个试管婴儿Louise Brown 在英国诞生。 1981年，Evan, Kaufman 和Martin从小鼠胚泡内细胞群分离出小鼠ES细胞，建立了小鼠干细胞体外培养条件，将干细胞注入上鼠，能诱导形成畸胎瘤。 1984-1988年，Anderews 等人从人睾丸畸胎瘤细胞系Tera-2中产生出多能的、克隆化的胚胎癌细胞，克隆的干细胞在视黄酸的作用下分化形成神经元细胞和其他类型的细胞。 1992年，Reynolds和Richards先后在成年鼠的纹状体和海马中分离出神经干细胞。
颅内生殖细胞肿瘤化疗 作者档案：张俊平首都医科大学三博脑科医院神经肿瘤化疗科主任，肿瘤学博士，国内首位神经肿瘤化疗博士后，哈佛大学神经肿瘤化疗临床fellow 一、概述 颅内生殖细胞肿瘤是起源于原始生殖细胞的肿瘤。这类肿瘤包括良性和恶性，除成熟性畸胎瘤以外，其他类型生殖细胞肿瘤皆属于恶性。颅内生殖细胞肿瘤可分为两大类：生殖细胞瘤和非生殖细胞瘤的生殖细胞肿瘤。颅内生殖细胞肿瘤占所有颅内肿瘤的2%-3%，亚洲发生率比西方国家高。好发儿童、青少年和年轻成人，70%发生在10-24岁，男多于女，最常见的部位是鞍区和松果体区。颅内生殖细胞肿瘤对化疗和放疗较敏感，临床或病理诊断后，先进行化疗，化疗后再放疗，可降低放疗剂量，减轻放疗对患者垂体内分泌功能及生长发育等的影响；化放疗后残留病灶或含有畸胎瘤成分的病灶需手术切除。不同病理类型预后不同。 二、临床表现 临床表现取决于肿瘤侵犯的部位：松果体区肿瘤由于压迫中脑导水管导致进行性的脑水肿和颅内高压。鞍区肿瘤由于压迫视交叉，可引起双颞侧偏盲，视力下降；肿瘤侵犯脑垂体，可导致垂体功能减退、尿崩症等。基底节肿瘤，可致对侧肢体偏瘫。分泌人绒毛膜促性腺激素的肿瘤可出现颅内出血引起急性颅内高压。肿瘤侵犯下丘脑可出现体重增加或下降，生长缓慢、内分泌改变、性早熟或青春期延迟。肿瘤压迫中脑四叠体，产生双眼上视困难，瞳孔光反射迟钝或消失。 三、诊断 1、临床诊断: 根据血清和脑脊液肿瘤标记物（甲胎蛋白和人绒毛膜促性腺激素）升高或脑脊液细胞学阳性、松果体区和鞍区部位的肿瘤和临床表现可做出颅内生殖细胞肿瘤的临床诊断。临床诊断后可进行试验性化疗或试验性放疗。 2、立体定向活检或手术明确病理诊断。 四、治疗 1、成熟畸胎瘤：外科手术切除可获得治愈。 2、纯生殖细胞瘤：化疗和放疗都极其敏感。成人可仅进行全中枢加局部瘤床放疗。由于全中枢（全脑和脊髓）放疗对儿童和青少年影响较大，可能出现智力下降、生长迟缓、内分泌功能失常、视力下降、第二肿瘤等副作用，儿童和青少年纯生殖细胞瘤需先行化疗（通常4周期），局限型纯生殖细胞瘤化疗后进行
干细胞研究进展与应用综述 摘要: 本综述通过举例，简要阐述了近年来干细胞研究进展以及干细胞的应用情况。 关键词：胚胎干细胞；成体干细胞；应用 前言： 干细胞是人体及其各种组织细胞的最初来源,具有高度自我复制、高度增殖和多向分化的潜能。干细胞研究正在向现代生命科学和医学的各个领域交叉渗透,干细胞技术也从一种实验室概念逐渐转变成能够看得见的现实。干细胞研究己成为生命科学中的热点。同时，干细胞的研究对人类的疾病的治疗等也有着其绝对的重要意义。 1干细胞的分类及其研究进展 干细胞（stem cell）是机体内存在的一类特殊细胞，具有自我更新及多向分化潜能。能根据来源的不同，干细胞可分为胚胎干（embryonic stem cell，ES）细胞、诱导性多潜能干（induced pluripotent stem cells，iPS）细胞及成体干（adult stem cell）细胞。不同种类的干细胞具有各自的优势和不足。胚胎干细胞是由胚胎内细胞团或原始生殖细胞经体外培养而筛选出的细胞，具有发育全能性，理论上可以诱导分化为机体中200多种细胞。成体干细胞是存在于已经分化组织中的未分化细胞，能够自我更新并特化形成该类型组织的多能细胞。 1.1ES 细胞胚胎干细胞是指当受精卵分裂发育成囊胚时内细胞团的细胞，发育等级较高，可以分化为人体的所有体细胞，是全能干细胞。ES 细胞是目前研究最广泛、最成熟的干细胞体系。自2009 年起，全球共批准了3项人ES（hES）细胞的临床试验，标志着hES 细胞向临床应用迈出了重要的一步。然而，hES 细胞临床应用面临的一个瓶颈问题是免疫排斥反应。体细胞核移植（SCNT）技术能够制备携带患者基因型的hES 细胞，可解决免疫排斥的难题。2013 年，美国Mitalipov 研究团队将人类皮肤成纤维细胞核移植到供体去核卵细胞中，成功建立了SCNT 的hES 细胞[1]，标志着治疗性克隆又向前迈出关键性的一步。然而，hES 细胞建系必须摧毁人类早期胚胎，故存在剧烈的伦理学争议。此外，hES 细胞来源的分化细胞移植到体内存在发展为肿瘤的潜在风险。 1.2iPS 细胞2006 年Yamanaka 实验室利用Oct3/4、Sox2、Klf4、c-Myc 4 种因子将鼠成纤维细胞重编程为诱导多功能干细胞，标志着一种新型类胚胎干细胞的问世。PsCs 诱导的本质是使终末分化的细胞重新获得多能干细胞相似的调控网络和表观遗传学特征,迄今,已建立了大鼠[2, 3]、人[4, 5]、猪[6, 7]、猴[8]、兔[9]和绵羊[10]的iPSs细胞系,并证实具有ES细胞的发育全能性。采用体细胞重编程技术可从患者自体细胞获得的iPS 细胞，这不但可解决免疫排斥的难题，而且避免了hES 细胞和SCNT 研究存在的伦理学争论。近年来，采取非整合的病毒载体、mRNA 转染、小分子化合物化学诱导等方法均可将体细胞重编程为iPS 细胞[2,3]。这些技术的改进既可避免肿瘤形成和DNA与宿主整合的相关风险，又可降低iPS 细胞的制备成本，使得大规模制备自体干细胞成为可能。Yamanaka 带
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2020, 10(3), 270-278 Published Online March 2020 in Hans. https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/journal/acm https://https://www.doczj.com/doc/d37498917.html,/10.12677/acm.2020.103043 Study Progress of Intracranial Germ Cell Tumors Xiaohong Gao1, Yaming Wang2, Mangmang Bai1* 1Yanan University Affiliated Hospital Neurosurgery, Yan’an Shaanxi 2Xuanwu Hospital Capital Medical University Neurosurgery, Beijing Received: Feb. 27th, 2020; accepted: Mar. 13th, 2020; published: Mar. 20th, 2020 Abstract Intracranial germ cell tumors (IGCTs) are uncommon tumours occurring in children and young adults with a tendency to appear in pineal, suprasellar and basal ganglia region. They are usually segregated into germinomas and nongerminomatous tumours (NGGCTs). The main clinical ma-nifestations of the tumors depend on their size and location. The diagnosis has been divided into clinical diagnosis and surgical biopsy pathology diagnosis. The tumor therapy regimen is mostly chemoradiotherapy and surgery. New tumor markers microRNA (MiRNA) may be potentially val-uable biomarkers in the diagnosis and evaluation of treatment of intracranial germ cell tumors in the future. Histopathology and molecular analyses are attempting to further specify the different IGCTs subtypes and are helping to direct the development of distinct therapeutic targets to im-prove treatment and prognosis. Here is to make a review of the current status and management in intracranial germ cell tumors Keywords Intracranial Germ Cell Tumors, Diagnosis, Therapy, MiRNA 颅内生殖细胞肿瘤研究进展 高晓红1，王亚明2，白茫茫1* 1延安大学附属医院神经外科，陕西延安 2首都医科大学宣武医院神经外科，北京 收稿日期：2020年2月27日；录用日期：2020年3月13日；发布日期：2020年3月20日 *通讯作者。