第三章 药物代谢研究

葡萄糖醛 酸结合
活化的葡萄 糖醛酸
葡萄糖醛 羟基、羧基、 酸转移酶 氨基、巯基
对乙酰氨基酚、雌激素类、异丙 肾上腺素
硫酸化
活化的硫酸
硫酸转 移酶
羟基
磺胺、异烟肼、氨苯砜、氯硝西 泮
乙酰化
活化的醋酸
N-乙酰 转移酶
伯氨基
去甲肾上腺素、组胺、儿茶酚胺 类
甲基化
活化的甲基
甲基转 移酶
羟基
1．葡萄糖醛酸结合反应
第三章 药物的代谢研究
第一节 药物代谢方式及代谢后的活性变化
一．药物代谢方式
药物进入机体后主要以两种方式消除：一种是药物不经任何代谢而直接以原 型随粪便和尿液排出体外；另一种是部分药物在体内经代谢后，再以原型和代谢 物的形式随粪便和尿液排出体外。将药物的代谢和排泄统称为消除（elimination）。 药物的代谢(metabolism)，也称为生物转化(biotransformation)，是药物从体内消 除的主要方式之一。
乙酰水杨酸
（四）结合反应
药物的结合反应常常使其转化为无活性的代谢物，且极性增加，以便药物排
出体外，因此一般认为药物的结合反应是药物的重要的解毒途径之一。药物的结
合反应包括葡萄糖醛酸结合（glucuronidation）、硫酸化（sulfation）、乙酰化
（acetylation）、甲基化（methylation）、谷胱甘肽结合（glutathione conjugation）、
4．P450 酶具有多型性，它是一个超级大家族，每种哺乳动物至少有 30 种 以上的 P450 酶，由此可见 P450 酶系是由多种类型的 P450 酶所组成的一个庞大 家族；
5．P450 酶具有多态性（polymorphisms），即同一种属的不同个体间某一 P450 酶的活性存在较大的差异，可将个体按代谢速度的快慢分为快代谢型 RM（rapid
H3C O
CH3 COOH
葡萄糖醛酸转移酶
萘普生
2．乙酰化反应
H3C O
CH3 HO O
O
OH
OH
COOH
O
葡萄糖醛酸结合物
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O
C2H5
O
H2N
N H
N
N-乙酰基转移酶
O
C2H5
H3C
N H
N H
普鲁卡因胺
乙酰化代谢物
3．硫酸化反应
OH O
H3C
N H
对乙酰氨基酚
硫酸转移酶
O
H3C
N H
硫酸结合物
O OS
O OH
4．甲基化反应
OH
HO
NH2 甲基转移酶
H3 CO
OH NH2
HO
HO
去甲肾上腺素
甲基化代谢物
C2H5
N C2H5
二．药物经生物转化后的活性变化 一般来说，药物在体内经过代谢转化后，极性增加，这有利于药物的排泄。 但药物经生物转化后，其代谢物药理活性变化较为复杂，概括起来大致有下列几 种变化。 1．代谢物活性或毒性降低 多数药物经代谢转化后活性降低或失活，其代谢物的药理作用减弱或消失， 如去甲肾上腺素和氯霉素在体内代谢后失活；维拉帕米的 N-去甲基代谢物的活 性仅为母药的 20%；特非那定在体内代谢后毒性降低。 2．形成活性代谢物 许多药物在体内可以形成活性代谢物，其活性与母药相比大致有以下几种情 况：其一，代谢物活性小于母药，如维拉帕咪的代谢物去甲维拉帕咪的活性小于 母药；其二，代谢物的活性与母药相当，如普鲁卡因胺在体内被代谢为乙酰普鲁 卡因胺，两者均具有抗心率失常活性，且活性相当，只是两者的药动学行为发生 了改变；其三，代谢物活性大于母药，如氯雷他定的代谢物去羧乙氧基氯雷他定 的抗组胺活性大于氯雷他定，因此通过活性代谢物来寻找更为安全有效的药物是
3．P450 酶存在有明显的种属、性别和年龄的差异。其中以种属差异表现最 为明显，不同种属的 P450 同工酶的组成不同，因此药物在不同种属的动物和人 体内的代谢途径和代谢产物可能是不同的。这是由于 P450 在不同种属中的基因 表达上的差异所造成的，P450 酶在不同种属的动物和人体内的表达有质和量的 差异，因此不同种属的动物和人体内的 P450 酶的底物和产物的特异性及 P450 酶的活性可以不同。这是造成代谢种属差异的主要原因，因此我们不能用动物 P450 酶来代替人的 P450 酶进行研究。P450 酶的性别差异在大鼠体内表现最为明 显，现已发现雌雄大鼠体内的 P450 同工酶的组成有明显的质和量的差异，某些 药物在雌雄大鼠体内的主要代谢途径和代谢产物可能是不同的，因而造成其在雌 雄大鼠体内的毒性也存在明显的差异，这值得引起临床前药动学和毒理学研究的 重视。P450 酶在年龄上的差异主要表现为酶的量和活性方面；
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metabolizer）或强代谢型 EMs(extensive metabolizers)及慢代谢型 SM(slow metabolizer)或弱代谢型 PMs(poor metabolizers)。现已发现在人肝 P450 酶中 CYP1A1-3、CYP2C8-9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1 和 CYP3A3-4 均表现出明显的 多态性，其中以 CYP2D6 和 CYP2C19 的多态性最为典型，如由 CYP2C19 参与的 S美芬妥因的羟化代谢就表现出典型的多态性，即不同个体对 S-美芬妥因的羟化 代谢速度存在非常显著的差异，按代谢速度可以将人群分为两种类型即 EMs 和 PMs,前者的血药浓度明显低于后者，PMs 的 AUC 值显著升高，消除半衰期明显延 长。P450 酶的多态性主要是由于其基因缺陷所致，这种基因缺陷可能是由于遗 传变异所造成的。P450 酶的多态性不仅表现在同一种属的不同个体间，同时不 同种族间的代谢缺陷发生率也存在显著的差异，如 CYP2D6 在不同种族中的弱代 谢者的发生率就存在明显的种族差异，黄种人对异喹胍的代谢缺陷发（即弱代谢 者）生率为 1%左右，黑人的代谢缺陷发生率为 0～2%，而白种人的代谢缺陷发生 率高达 5～10%。
第二节 药物代谢部位和代谢酶
一．药物在肝脏的代谢及其代谢酶 肝脏是药物的主要代谢器官，它富含药物Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢所需的各种 酶，因此大多数药物进入体内后主要在肝脏进行生物转化。药物在体内首先在Ⅰ 相代谢酶的作用下被氧化、还原或水解，然后在Ⅱ相代谢酶的作用下与葡萄糖醛 酸、甘氨酸、硫酸等内源性的物质结合或经甲基化、乙酰化后，随尿液和粪便排 出体外。表 3-2 列出了肝脏中参与药物代谢的几种重要的Ⅰ相和Ⅱ相代谢酶。
Ⅰ相代谢反应，结合反应属Ⅱ相代谢反应。 （一）氧化反应 氧化是最为常见的药物代谢反应，可由肝微粒体酶或非微粒体酶催化。
1．微粒体酶催化的氧化反应 （1）O-脱烃基
H3C O
H N CH3
O
H N C CH3
HO
O
非那西丁
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NO2
(C H 3)2C H O O C
C O O(C H 2)2O C H 3
O
N N
OH
N OH
O NH2
CH3
H3C OH
CH3 COOH
O
O
N CH3
CH3
O S
N
Cl
N CH3
CH3
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CH3 NH2
苯丙胺
HO
COOH
HO
NH2
左旋多巴
2．非微粒体酶催化的氧化反应
HOH2C
CH2OH OH
N CH3
吡哆醇
（二）还原反应
1．微粒体酶催化的还原
O2N
OH OH
HN O CHCl2
6．P450 酶具有可诱导和可抑制性，一方面很多化学异物（其中包括药物） 可对 P450 酶产生诱导作用，使某些 P450 酶的量和活性明显增加。很久以前人们 就发现了这一现象，其中最典型的例子就是苯巴比妥可以诱导肝 P450 酶，从而 加速其自身的代谢，使其镇静、催眠作用减弱。另一方面，许多外源性的化学异 物包括许多药物可以选择性地抑制某些 P450 酶，使其活性明显降低，因而可以 抑制其对其它化学异物的代谢。
H3C
N
CH3
H
尼莫地平
OCH3
O C NH
H3C N
CH2CH2
恩卡尼 （2）N-脱烃基
O O CH3
N CH3
哌替啶
CH3
O
N CH3
OH H
普萘洛尔
CH3 H N
O CH3
N CH3 CH3
利多卡因
NO2
(CH3)2CHOOC
C O O(C H 2)2 O H
H3C
N H
CH3
OH
O C NH
H3C N
CH2CH2
O O CH3
N H
O
NH2
OH
CH3 H N
O
NH CH3
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（3）羟化
O H3C
O
N N
保泰松
N O NH2
卡马西平
CH3 H3C
CH3 COOH
布洛芬 （4）N-氧化
O
N CH3
CH3
苯海拉明 （5）S-氧化
S
N
Cl
N CH3
CH3
氯丙嗪 （6）脱氨氧化
H3C
O
有葡萄糖醛酸转移酶、谷胱甘肽-S-转移酶、磺基转移酶和乙酰基转移酶等。在
上述的代谢反应中由 P450 酶所催化的Ⅰ相反应是药物在体内代谢转化的关键性 步骤，因为这一步反应常常是药物从体内消除的限速步骤，它可以影响到药物的 许多重要的药动学特性，如药物的半衰期、清除率和生物利用度等。
药物的代谢反应大致可以分为氧化、还原、水解和结合四大类型，前三者属
氯霉素
2．非微粒体酶催化的还原
Cl
OH
Cl
OH
Cl
H
水合氯醛 （三）水解反应
H2N
O
N H
C2H5 N
C2H5
普鲁卡因胺
CH3 O
H3CO HO
COOH O
HOH2C
CHO OH
N CH3
H2N
OH OH
HN O CHCl2
Cl
H
Cl
OH
Cl
H
COOH H2 N
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ห้องสมุดไป่ตู้
COOH O CH3
O
COOH OH
1．P450 酶是一个多功能的酶系，可以催化 60 种以上的代谢反应，它可作 为单加氧酶、脱氢酶、还原酶、过氧化酶、酯酶等而催化代谢反应，因此 P450 酶可以催化一种底物同时产生几种不同的代谢物；
2．P450 酶对底物的结构特异性不强，可代谢各种类型化学结构的底物，每 一种 P450 酶都有广泛的底物，既能代谢大分子底物，也能代谢小分子的底物；
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目前新药开发研究的一条重要线索。 3．形成毒性代谢物 有些药物在体内经代谢转化后可形成毒性代谢物。如对乙酰氨基酚在体内可
以形成具有肝毒性的中间代谢产物；磺胺噻唑的乙酰化产物溶解度降低，导致在 肾小管析出结晶，引起肾损害。
4．前药(prodrug)的代谢激活 有些药物本身没有药理活性，需在体内经代谢激活，才能发挥作用，称这种 药物为前体药物(prodrug)。前体药物一般是通过第Ⅰ相代谢反应被激活，再通过 第Ⅰ和第Ⅱ相代谢反应失活和消除。如环磷酰胺氧化为 4-酮环磷酰胺；甲基多巴 经脱羧和羟化变为α-甲基去甲肾上腺素；硫唑嘌呤经硫醚水解变为 6-巯基嘌梳 呤。前药的制备是药物结构转化规律的一种成功的应用，它可以提高药物作用的 选择性，降低药物的不良反应发生率，并可克服某些制剂的缺点。如抗帕金森氏 病药左旋多巴和抗高血压药甲基多巴，可迅速进入中枢神经系统的神经原，在那 里分别代谢为多巴胺和α-甲基去甲肾上腺素，发挥治疗作用，一方面提高了药物 作用的选择性，另一方面降低了两者的外周不良反应发生率。
药物在体内的生物转化主要有两个步骤：第一步称为Ⅰ相代谢反应，药物在 这相反应中被氧化、还原或水解；催化Ⅰ相反应的酶主要为肝微粒体中的细胞色
素 P450 酶(P450)，因此肝脏是药物生物转化的主要部位。第二步称为Ⅱ相代谢 反应，药物在这一相反应中与一些内源性的物质（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸 等结合或经甲基化、乙酰化后排出体外，催化Ⅱ相反应的酶有许多，其中主要的
氨基酸结合(aminoacid conjugation)及缩合反应(condensation)等。其中以葡
萄糖醛酸结合、硫酸化、乙酰化、甲基化反应较为常见，其代谢特点见表 3-1。
表 3-1 药物的主要结合反应特点
药物
反应类型
内源性反应物 催化酶
结合基团
萘普生、吗啡、奥沙西泮、可待 因、丙戊酸、普萘洛尔、劳拉西 泮
参与药物代谢的动物肝微粒体 P450 酶较为复杂，而人肝微粒体中参与药物 代谢的 P450 酶相对比较简单，主要有 CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP2E 和 CYP3A 五大类，其含量和特性见图 3-1 和表 3-3。
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A
2D6 30%
2C9/10/19 11%
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表 3-2 肝脏中参与药物代谢的主要的Ⅰ相和Ⅱ相代谢酶
Ⅰ相代谢酶
Ⅱ相代谢酶
细胞色素 P450 酶
葡萄糖醛酸转移酶
环氧化物水合酶
谷胱甘肽转移酶
水解酶
硫酸转移酶
黄素单加氧酶 （FMO）
乙酰转移酶（NAT）
醇脱氢酶
甲基转移酶 (MT)
醛脱氢酶
在肝脏中参与药物代谢的Ⅰ相和Ⅱ相代谢酶中以 P450 酶最为重要，它是一 种以铁卟啉为辅基的蛋白质，具有以下几方面的生物学特性：