自身免疫性肝病的诊断和治疗

是一种病因不明的慢性胆汁淤积综合征，多发于 中青年男性， ＰＳＣ确切病因和发病机理尚不清楚。可 能是在遗传易感的背景下，环境因素诱发了免疫应答的 异常，导致胆管上皮或同时累及结肠上皮的慢性炎症， 最终造成胆汁淤积，而细胞毒性较强的疏水性胆酸会进 一步加重胆管损害。 ３．２ 临床特点
起病隐匿，２ ／ ３ 患者为男性，年龄大多在２ ５ ～４ ５ 岁，７５％合并溃疡性结肠炎，但溃疡性结肠炎仅２．５％～ ７ ． ５ ％合并ＰＳＣ，早期大多无症状，仅有Ａ Ｌ Ｐ升高，随 着病情进展，逐渐出现皮肤瘙痒，乏力，黄疸等症状， 肝脾肿大较ＰＢＣ更明显，可伴有肝区不适，疼痛，病程 较长者可有肝掌、蜘蛛痣等慢肝体征的表现。ＰＳＣ发展为 胆管癌的机率较普通人群高，据报道可达１０％～３０％，其 发生胰腺癌和结肠癌的机率亦高于普通人群［１０］。
知识／技能篇
自身免疫性肝病的诊断和治疗
Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ＆ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｈｅｐａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ
李蕴铷（北京地坛医院肝病科 １ ０ ０ ０ １ １ ） ＬＩ Ｙｕｎ－ｒｕ
李蕴铷（１ ９ ６ ７ － ），男， 副主任医师，主要从 事各类肝病的诊治研 究工作。
ＰＢＣ组织病理学特点为进行性、非化脓性、破坏 性胆管炎。具有诊断意义的改变为小叶间胆管的基底 膜变性坏死、炎细胞浸润，其周围有淋巴细胞聚集甚 至形成淋巴滤泡，可有非干酪样肉芽肿形成，最终小 叶间胆管消失。根据病情的进展病理可分为四期：胆 管炎期、胆管增生期、疤痕和纤维化期、肝硬化期。
继续医学教育 第 ２０ 卷第 ７ 期
自身免疫性肝病是以肝脏为相对特异性器官的免 疫病理损伤的一类自身免疫性疾病，主要包括自身免疫 性肝炎，原发性胆汁性肝硬化，原发性硬化性胆管炎， 及一些自身免疫性肝病的重叠综合征，既往认为少见， 随着对此类疾病认识的加深，发现临床中并不少见，现 简述如下。
１ 自身免疫性肝炎（Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ，ＡＩＨ） １．１ 概述
皮肤瘙痒可应用消胆胺治疗，８～２４ ｇ／ｄ，对大部 分病人有效；无效者可考虑应用利福平 １５ ｍｇ 每日２ 次；组织胺抑制剂睡前服用对于轻度瘙痒有用，鸦片受 体拮抗剂如纳洛酮等适用于对上述治疗无效者。所有药 物治疗无效时可考虑做血浆滤过。骨质疏松在ＰＢＣ中较 为常见，目前尚无特效治疗措施，对于绝经期妇女雌激 素替代治疗可改善骨质疏松。
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１．５ 诊断 国际自身免疫性肝炎小组（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｕｔｏｉｍ－
ｍｕｎｅ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｇｒｏｕｐ，ＩＡＩＨＧ）于１９９９年修订了ＡＩＨ 诊断标准［４］。实际临床工作中，根据病人的性别，生化 检查，高γ球蛋白（或高ＩｇＧ）自身抗体阳性及肝病理 学特点，在除外病毒性、酒精性、药物性等所致的肝 损伤，是不难做出Ａ Ｉ Ｈ诊断的，评分系统主要应用于 那些不典型病例的诊断，有研究显示此评分系统的敏 感性较高，可达９７％～１００％。儿童ＡＩＨ的诊断较成人 略有不同，由于儿童自身抗体水平较成年人低，故任 何水平的自身抗体阳性，再加上其他必要的条件，即 可诊断Ａ Ｉ Ｈ，但需要强调的是无论成人还是儿童单独 的自身抗体，无论水平高低，都不能作为诊断ＡＩＨ的 唯一条件。 １．６ 治疗
单独大剂量皮质类固醇激素和小剂量皮质类固醇 激素联合硫唑嘌呤是最常用的治疗方案，无论哪种方案 都需随时监测药物的副作用，并及时调整治疗方案。治 疗终点是指经治疗出现下述情况而停止治疗：病情明显 缓解；不完全应答；出现药物毒性反应；治疗失败。熊 去氧胆酸（Ｕ Ｄ Ｃ Ａ ）虽在某些临床试验中显示可改善 ＡＩＨ生化指标，但一项随机对照研究显示其治疗ＡＩＨ是 失败的。
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２．５ 免疫学特点 Ｐ Ｂ Ｃ 病人免疫球蛋白的升高以Ｉ ｇ Ｍ 为主，血清
Ａ Ｍ Ａ 阳性是Ｐ Ｂ Ｃ 诊断的特征性的免疫标志。Ｐ Ｂ Ｃ 病人 的Ａ Ｍ Ａ 通常呈现为高滴度（＞１ ∶４０ ），低滴度（＜ １ ∶４ ０ ）Ａ Ｍ Ａ 阳性对Ｐ Ｂ Ｃ 诊断并无特异性，Ｐ Ｂ Ｃ 病例 ＡＭＡ 阳性检测的特异性和敏感性均超过９ ５ ％ ，常在出 现临床症状前已阳性。约有５ ０ ％的Ｐ Ｂ Ｃ 病例Ａ Ｎ Ａ 和 Ｓ Ｍ Ａ 阳性，核周型和核点型的Ａ Ｎ Ａ 阳性对Ｐ Ｂ Ｃ 诊断有 重要意义。 ２．６ 治疗
高γ球蛋白血症和血ＩｇＧ升高是其病免疫学特点之 一，但并非所有病人均存在；自身抗体阳性是诊断ＡＩＨ 的重要依据，但其诊断价值远不如Ａ Ｍ Ａ 在Ｐ Ｂ Ｃ 诊断中 的价值。这些自身抗体主要包括抗核抗体（ Ａ ｎ ｔ ｉ － ｎｕｃｌｅａｒ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ＡＮＡ），抗平滑肌抗体（Ｓｍｏｏｔｈ Ｍｕｓｃｌｅ Ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙ，ＳＭＡ），抗肝肾微粒体抗体
肝移植术是ＡＩＨ所致的终末期肝病最佳也是最有效 治疗方案。接受肝移植的患者的５年和１０年生存率可达 ７５％和９６％，具有良好的长期存活率和生活质量，大部 分病人的高γ球蛋白血症和自身抗体阳性在移植１年后 消失。但２０％ＡＩＨ患者有术后复发，复发的ＡＩＨ一般较 轻，极少导致肝硬化和移植物失败，且免疫抑制剂较易 控制［５］。
２ 原发性胆汁性肝硬化（Ｐｒｉｍａｒｙ Ｂｉｌｉａｒｙ Ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，ＰＢＣ） ２．１ 概述
ＰＢＣ是一种慢性、以炎症和肝小叶间胆管进行性 阻塞为特征的自身免疫性肝病，最终导致肝硬化，在 普通人群的发病率约为１．９１～２．５１／１０万。以女性多 见，男女比例为１∶８～１０，发病高峰在５０岁左右，２５ 岁以下极为少见。发病机制不明，可能与遗传、环 境、免疫等因素有关，常伴有其他自身免疫性疾病， 如Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ 综合征，Ｒａｙｎａｕｄ’ｓ 综合征，自身免 疫性甲状腺炎等。 ２．２ 临床特点
（Ｌｉｖｅｒ／ｋｉｄｎｅｙ Ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ Ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙ １ ， 抗 ＬＫＭ－１）和抗可溶性肝细胞抗原抗体（Ａｎｔｉ－ｓｏｌｕｂｌｅ Ｌｉｖｅｒ Ａｎｔｉｇｅｎ Ａｎｔｉｂｏｄｙ， ＳＬＡ），其他自身抗体阳性 亦有助于ＡＩＨ的诊断，如抗线粒体抗体（Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ Ａ ｕ ｔ ｏ ａ ｎ ｔ ｉ ｂ ｏ ｄ ｉ ｅ ｓ ，Ａ Ｍ Ａ ），抗中性粒细胞胞浆抗体 （Ｐｅｒｉｎｕｃｌｅａｒ Ｓｔａｉｎｉｎｇ Ａｎｔｉｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ Ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｐＡＮＣＡ） 等。
Ｕ Ｄ Ｃ Ａ 是目前Ｆ Ｄ Ａ 唯一批准的治疗Ｐ Ｂ Ｃ 有效的药 物，推荐剂量为１３～１ ５ ｍ ｇ ·ｋｇ －１ ·ｄ －１，分２ ～３ 次服 用。目前认为熊去氧胆酸治疗ＰＢＣ的机理主要有以下三 个方面：促进胆汁分泌、抗肝细胞及胆管上皮细胞凋亡 及免疫调节作用。一项大样本随机对照研究结果显示可 有效的降低患者的生化指标，并可推迟肝移植时间和降 低死亡率，长期服用ＵＤＣＡ是安全的，仅少数有体重上 升，脱发，腹胀，腹泻等轻微不良反应［７］。秋水仙碱在 改善病人的生化指标方面亦有效，但疗效低于ＵＤＣＡ， 如服用ＵＤＣＡ一年效果欠佳，可加用秋水仙碱。最近一 项临床荟萃分析显示秋水仙碱可有效降低肝硬化并发症 的发生，从而延缓肝移植的时间［８］。甲氨喋呤被作为免 疫抑制剂来来自百度文库疗ＰＢＣ，但其疗效尚待进一步评估，仅用 于上述两类药物治疗一年无效的患者，其本身的疗程不 要超过１年。Ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ被证实在改善ＰＢＣ组织学和生 化指标方面有效，但其加重骨质疏松的副作用却限制其 应用，水飞蓟素已被证实无效。
美国肝病学会（Ａ Ａ Ｓ Ｌ Ｄ ）２ ０ ０ ０ 年发表的Ｐ Ｂ Ｃ 诊断 程序为［６］：（１）对于血清ＡＬＰ升高且无其它解释（Ｂ超 检查胆道系统正常）者，应测定Ａ Ｍ Ａ ；（２ ）如果胆 汁淤积的生化改变（Ａ Ｌ Ｐ、γ－ＧＴ 升高）且无其它解 释，同时ＡＭＡ ≥１∶４０ ， 则应诊断为ＰＢＣ ；（３）如 果血清ＡＭＡ ≥１ ∶４０ ， 但血清ＡＬＰ 正常， 则应每年 复查；（４ ）对于血清Ａ Ｌ Ｐ 升高无其它解释（Ｂ 超检查 胆道系统正常）者，如果血清Ａ Ｍ Ａ阴性，则应做抗核 抗体、抗平滑肌抗体及免疫球蛋白检查，同时应做肝 活检。 ２．４ 病理学特点
ＡＩＨ是以肝脏炎症反应为主的自身免疫性疾病，目 前病因不明。临床以肝脏界面炎，汇管区浆细胞浸润， 高γ球蛋白和自身抗体阳性为主要特点。在北欧白种人 中平均年发病率为１．９／１０万；我国尚无类似的流行病学 资料。 １．２ 临床特点
女性多见，男女比例为１∶３．６，可发生于任何年龄 组，欧美报道以３０岁以前为主，日本报道以５０～５９岁多 见。发病成多样性，亚洲资料显示６％～１３％以急性肝 炎起病；６％～１３％以慢性肝炎起病；１３％～３８％无明 显症状。临床表现无特异性，主要为纳差，乏力，黄 疸，可伴有发热，关节痛，皮疹。病情严重的患者可很 快发展为肝硬化。生化检查显示以肝细胞损伤为主，可 有谷草转氨酶（ＡＳＴ）／谷丙转氨酶＞１，黄疸的特点为 肝细胞性黄疸，胆管损伤所致的碱性磷酸酶（ＡＬＰ）， γ谷氨酰转肽酶（γ－ＧＴ）常不升高或轻度升高。 １．３ 免疫学特点
５０ ％～６ ０ ％患者在诊断ＰＢＣ 时无明显不适，但其 中１／３患者２～４年后开始出现症状，乏力和皮肤瘙痒是 多数患者的首发症状，乏力与肝脏的严重程度无关， 瘙痒常成为病人最为痛苦的症状之一，可发生于局 部，也可全身瘙痒，常于夜间，出汗时等较重，确切 机制不明，随着病情进展，黄疸常缓慢加深。其他的 症状包括高脂血症，骨质疏松，营养缺乏，脂溶性维 生素缺乏等，终末期可出现腹水，上消化道出血，肝 性脑病等。 ２．３ 诊断要点
免疫抑制剂是治疗ＡＩＨ最主要的治疗方法，符合下 列三项之一者即为治疗的适应证：（１ ）Ａ Ｌ Ｔ ≥１ ０ Ｕ Ｌ Ｎ ；（２ ）Ａ Ｌ Ｔ ≥５ Ｕ Ｌ Ｎ 且γ球蛋白≥２ Ｕ Ｌ Ｎ ； （３）组织学显示有桥接坏死或多小叶坏死。未达到上 述标准应根据病人的不同情况选择个体化治疗方案。对 于静止性肝硬化，单独汇管区炎症，药物不能耐受和重 度血细胞减少症患者则不宜治疗。活动型肝硬化患者， 如无免疫抑制剂禁忌证亦是治疗的对象。
肝移植是ＰＢＣ后期肝衰竭唯一治疗有效的选择，１ 年和５年生存率为９２％和８５％，移植后ＰＢＣ症状完全消 失，但Ａ Ｍ Ａ 仍呈阳性，Ｐ Ｂ Ｃ 在移植后３ 年和１ ０ 年的复发 率为１５％和３０％［９］。
３ 原发性硬化性胆管炎（Ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ Ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ， ＰＳＣ） ３．１ 概述
界面炎和汇管区浆细胞浸润是ＡＩＨ 肝组织学重要特 点，但并非特异，缺少浆细胞浸润也不能除外ＡＩＨ的诊 断，但肝组织的活检对ＡＩＨ的诊断是非常必要的，它有以 下益处：有助于ＡＩＨ的诊断；判断肝损伤和肝纤维化的程 度；除非酒精性脂肪肝外，Ｗｉｌｓｏｎ病，血色病，慢性乙型 和丙型肝炎，药物等所致的肝损伤；与Ｐ Ｂ Ｃ 和Ｐ Ｓ Ｃ 相鉴 别，或判断是否存在ＡＩＨ 与ＰＢＣ 和ＰＳＣ 重叠综合征。
Ａ Ｎ Ａ是一个传统的诊断ＡＩＨ 的自身抗体，６７ ％ 的Ａ Ｉ Ｈ 患者呈Ａ Ｎ Ａ 单独阳性（１ ３ ％）和／ 或Ｓ Ｍ Ａ 阳 性（５４％），常被作为Ⅰ型自身免疫性肝炎的标志性 抗体，ＡＮＡ 在肝细胞中的靶抗原尚不清楚。ＡＮＡ 并非 ＡＩＨ的特异性抗体，很多疾病，如全身性系统性红斑 狼疮，干燥综合征、类风湿性关节炎以及桥本甲状腺 炎、药物等均可有Ａ Ｎ Ａ 阳性。Ｓ Ｍ Ａ 的主要靶抗原为 Ｆ－ 肌动蛋白，８ ７ ％Ａ Ｉ Ｈ患者呈单独Ｓ Ｍ Ａ阳性（３３％ ） 和合并ＡＮＡ阳性（５４％）［１］， ＳＭＡ 亦非特异性抗体， 其诊断价值有赖于其他临床表现。 抗ＬＫＭ－１ 是Ⅱ型 自身免疫性肝炎的标志性抗体，在诊断及其鉴别诊断 中起着非常重要的作用，Ｌ Ｋ Ｍ － １ 的靶抗原是Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ６ （Ｐ４５０ ⅡＤ６）［２］，它是一种药物代谢酶，可代谢多种 药物，少数丙型肝炎患者血清中也可出现Ｌ Ｋ Ｍ － １ 。 ＳＬＡ是Ⅲ型自身免疫性肝炎的标志性抗体，其靶抗原 是肝细胞浆内一种可溶性的５０ＫＤ蛋白分子，可能是一 种转运核蛋白复合物［３］。 １．４ 病理学特点