免疫系统

TH2
IgM IgG
药物或化学物诱导贫血、 溶血性贫血；输 血小板减少症和粒细胞 血反应；血小板 减少症 减少症和粒细胞 减少症 血清疾病综合征 红斑狼疮；肾小 球肾炎；类风湿 性关节炎 接触性皮炎；抑 制排斥反应
Ⅲ 免疫 复合 物型 Ⅳ 迟发 型
TH2
IgM IgG /
TH1 TD
使用某些药物或暴露于 化学物后出现的接触性 皮炎

抗核抗体的类型略有不同
• 特发性系统性红斑狼疮以肾脏和中枢神经系统并 发症为主 • 而在药物狼疮却没有这些表现

药物狼疮的症状通常在停药后自动消失
1．甲基多巴



用药个体免疫系统的靶位是血小板和红细胞 可检测到抗血小板抗体 可检测到红细胞抗体
2．肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺
表现为系统红斑狼疮样综合征 可检测到对DNA的抗体 对肼屈嗪和异烟肼的研究显示，抗原决定 簇是髓过氧化物酶，使用这些药物的个体 产生的免疫球蛋白抗髓过氧化物酶。 普鲁卡因胺所致过敏者，DNA呈现对普鲁卡 因胺抗原决定簇。
外周
脾 淋巴结 扁桃体
淋巴组织
中枢免疫器官
骨髓 胸腺：驯化T细胞
外周免疫器官
淋巴结 滤过和净化作用 免疫应答场所 储存和过滤作用 脾
免疫应答
分泌体液因子，合成补体
黏膜相关淋巴组织 ：局部免疫作用
免疫细胞
固有免疫的组成细胞

吞噬细胞 自然杀伤细胞(NK细胞) 树突状细胞 DC NKT细胞 T细胞 B细胞
Ⅱ型超敏反应示意图
非那西丁所导致免疫性溶血的机制
非那西丁
对氨苯乙醚 高铁血红蛋白
血红蛋白氧化偶联 红细胞膜蛋白修饰
红细胞被机体免疫系 统识别为外源性物质
免疫性溶血性贫血
3．Ⅲ型反应(免疫复合物介导的过敏反应)
形成大量免疫复合物 免疫球蛋白IgM和IgG有关 如对青霉素和磺胺剂过敏 反应涉及的疾病有血清病、结缔组织病等 最易损伤的靶部位是肺、关节、肾脏血管等
可以导致免疫介导的疾病 （超敏反应、自身免疫）
免疫增强 稳态 免疫抑制 无作用
可以导致对疾病的易感性增强
免疫ห้องสมุดไป่ตู้节的可能结果
（一）免疫抑制 1.概念 药物对免疫系统的一个或多个组分损害， 引起免疫功能的低下 2.毒性表现 感染性疾病发生增加；肿瘤发生
3.免疫抑制的治疗药物 免疫抑制剂 环磷酰胺（CYP） 糖皮质激素 硫唑嘌呤（AZA） 环孢素A（CsA） 雷公藤甲素

降低巨噬细胞的吞噬和处理能力 降低淋巴细胞识别抗原的能力 减少淋巴母细胞增殖 诱发淋巴细胞凋亡 加快血中淋巴细胞移行至血中的速度 抑制炎症因子生成
治疗量抑制细胞免疫、大剂量干扰体液免疫
硫唑嘌呤
抑制嘌呤生物合成



免疫活性细胞在抗原刺激后的增殖期需要嘌呤 类物质 嘌呤拮抗剂抑制DNA的合成，从而抑制淋巴细 胞的增殖 阻止抗原敏感淋巴细胞转化为免疫母细胞
经典的免疫抑制剂，应用于风湿性疾病、 同种异体移植排斥反应
环孢素A
骨髓毒性少见，但肝肾毒性大 选择性地抑制T细胞活化 临床应用： 防治器官移植排斥反应；自身免疫 性疾病
雷公藤甲素
临床应用：
抗氧化、抗类风湿、抗老年性痴呆症、抗癌
毒性机制：
通过激活抑制性T细胞（Ts）而抑制T淋巴细胞活 性及B淋巴细胞产生抗体
Ⅲ型超敏反应示意图
4．Ⅳ型反应(迟发性过敏反应)
细胞免疫介导的炎症，没有抗体与补体的参与。 需要预先与药物接触及T细胞敏化，发生较为缓慢。 6～8小时出现炎性反应，24～48小时得到缓解。 其过程为：T淋巴细胞受抗原刺激后，转化为淋巴 母细胞，并进一步增殖分化成为致敏淋巴细胞。 致敏淋巴细胞释放淋巴毒素和巨噬细胞移动抑制 因子(MIP)、趋化因子、致炎因子等多种淋巴因子， 引起炎症反应。 常见于与药物接触导致的皮炎，以甲醛、三硝基 酚、镍、松节油、染发剂等引起的过敏性皮炎。
特异性T细胞活化发挥免疫效应
非特异性和特异性免疫应答的基本特征
二、药源性免疫介导疾病 （drug-induced immune-mediated disease）
1.实质 药物对免疫系统的毒性作用 2.三种情况 免疫抑制（immunosuppression） 超敏反应（hypersensitivity） 自身免疫（autoimmunity）
四、实验动物检测免疫毒性的试验
目前分层研究推荐用于免疫毒性标 准化试验。
第一层，一套评价体液和细胞介导的免 疫系统完整性，以及一套免疫系统病理 学评价； 第二层，不考虑硬性的成套试验，而是 根据第一套实验结果，有选择地进行更 特异的试验。
免疫毒性第一层和第二层评价内容
试验层次 检测指标
适应性免疫应答细胞

T细胞
胸腺依赖性淋巴细胞
表面标志 T细胞抗原受体（TCR） 分化抗原簇（CD） T细胞亚群 辅助性T细胞（TH）： CD4＋ /CD8－, 细胞毒性T细胞（TC）： CD4－ /CD8＋ 调节性T细胞 初始T细胞 效应T细胞 记忆性T细胞
B细胞
骨髓依赖性淋巴细胞 产生抗体、主导体液免疫
用于宿主抵抗力试验免疫刺激的病原体
病原体类型 名称 病毒 巨细胞病毒 Ⅱ型单纯疱疹病毒 感冒病毒 小棒状杆菌 单核细胞增多性李斯特杆菌 铜绿假单胞菌 肺炎链球菌 疟原虫 旋毛形线虫 B16-F10黑色素瘤 PYB6纤维肉瘤 典型的接触途径 腹腔或气管 腹腔、静脉或阴道 鼻内 静脉内注射 静脉内注射 静脉内注射 静脉内注射 静脉或腹腔内注射感染血 胃内 静脉内注射细胞 皮下注射细胞
环磷酰胺（CYP）
临床应用： 减少自身免疫性疾病的症状和骨髓移植患者的预处理
作用机制： 全面抑制体液免疫和细胞免疫： 使DNA链断裂，碱基配对错码，阻断细胞复制 杀伤增殖期淋巴细胞和某些静止期细胞，降低NK 细胞活性 免疫毒理学研究应用： 免疫抑制实验的阳性对照药
糖皮质激素
临床应用：自身免疫性疾病、骨髓移植 对免疫各期和各个环节产生抑制作用
NK伤细胞
杀伤特定的病毒感染和肿瘤细胞
免疫辅助细胞
帮助淋巴细胞活化 表达主要组织相容性复合物(MHC) Ⅱ类分子 吞噬微生物
粒細胞
調 節 性 T 細 胞
（三）细胞因子（cytokines）
概念： 是一大类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和 效应功能的蛋白质或小分子多肽。 主要有： 白介素、干扰素、造血生长因子、肿瘤坏死因 子等 功能： 调节免疫应答、诱导炎症反应、影响造血功能、 抗增殖和神经-分泌样作用
正常表现（有利）
抗病原微生物 的侵袭 对自身组织成分的耐 受 防止细胞癌变 或持续性感染
异常表现（有害）
超敏反应、易受感 染或免疫缺陷病 自身免疫性疾病
肿瘤或 持续性病毒感染
免疫系统
免疫器官 免疫组织 免疫细胞
中枢
骨髓 胸腺
免疫分子
细胞因子 抗体 补体
黏膜相关
T淋巴细胞 B淋巴细胞 自然杀伤细胞 单核吞噬细胞
其他药物
烷化剂如美法仑、白消安等； 非甾体抗炎药如阿司匹林、吲哚美辛等；其他免 疫抑制剂如雷帕霉素、来氟米特 抗代谢药如上述嘌呤拮抗药，嘧啶拮抗物5-氟尿 嘧啶、叶酸拮抗物甲氨蝶呤等 其他植物来源肿瘤化疗药如长春碱和长春新碱， 以及放线菌素D、博莱霉素、柔红霉素、丝裂霉素 C、光辉霉素等、灰黄霉素 性激素类如雌激素、己烯雌酚、炔雌醇等
Ⅳ型超敏反应示意图
各型超敏反应的生物学特点
类 作用 型 类别 Ⅰ 速发 型 反应性 相关 常见实例 T细胞 Ig TH2 IgE β内酰胺类抗生素、蛋 白试剂、激素及各种亚 硫酸盐化学试剂引起过 敏反应症状和过敏症 作用部位和表现 胃肠变态反应； 寻麻疹；特应性 皮炎；哮喘；过 敏性休克
Ⅱ 细胞 毒型
细菌
寄生虫
肿瘤细胞
本章小结
一、免疫反应生物学 免疫系统 免疫应答 二、药源性免疫介导疾病（代表药物） 免疫抑制 超敏反应（分型、机制、生物学特点） 自身免疫 三、评价免疫功能的方法
4.免疫抑制的毒物 工业污染毒物（TCDD、多氯联苯、 苯并（a)芘等） 农药（有机磷等） 金属（铅、砷、汞、镉等）
（二）超敏反应 I型：速发性过敏反应 Ⅱ型：抗体依赖性细胞毒过敏反应 Ⅲ型：免疫复合物介导的过敏反应 Ⅳ型：迟发性过敏反应
化学物（药物）导致超敏反应或自身免疫的示意图
第一层
血液学，包括细胞分化抗原分类和细胞分类计数 体重和器官重量，包括脾、胸腺、肾和肝 淋巴器官组织学检查，包括脾、胸腺和淋巴结 体液免疫，测试IgM斑块－形成细胞反应 细胞介导免疫，T、B淋巴细胞对有丝分裂剂、混合 －淋巴细胞的反应性 非特异性免疫，测定NK细胞活性
血和脾中T细胞和B细胞群定量 体液免疫，测试IgM斑块－形成细胞反应 细胞介导免疫，测定T细胞活性，以及迟发过敏反应 宿主抵抗力，对病原体或肿瘤的防御能力
第二层
常用免疫毒性检测方法
T细胞依赖性抗体反应（TDAR）

绵羊红细胞（SRBC）作为抗原的空斑形成细 胞方法、ELISA方法和钥孔戚血蓝素作为抗原 的ELISA方法
免疫表型分析 自然杀伤细胞活性检测 宿主抵抗力试验 测定细胞介导免疫功能试验
免疫抑制可疑时，最直接的测定全 免疫系统方法：宿主抵抗力模型 用于宿主抵抗力模型的微生物和肿 瘤细胞：
Th2
Th1
超敏反应分型示意图
1．I型反应(速发性过敏反应)
该型反应限于IgE介导的过敏(变态)反应。 抗原多为外源性，如β内酰胺类抗生素（如青霉素）、磺 胺、普鲁卡因、花粉等。
青霉素所致Ⅰ型超敏反应示意图
2．Ⅱ型反应(抗体依赖型细胞毒过敏反应)
由于药物等与细胞表面结合，产生特定药物引起 的或药物改变细胞膜引起的抗体介导细胞毒性 反应主要涉及血液系统疾病和自身免疫性疾病 与该反应有关的免疫球蛋白有IgM和IgG类 包括补体非依赖性和补体依赖性细胞毒溶解作用
（三）药源性自身免疫疾病
自身免疫是指对自身组织，包括核酸大分子的 抗体诱导和表达 引起自身免疫反应的常见药物 甲基多巴、肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺、氟烷 典型疾病：药源性狼疮综合征
系 统 性 红 斑 狼 疮
药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮 的异同
相同点： 都以关节痛和血中出现抗核抗体为特征 不同点：
免疫应答 抗原物质进入机体，激发免疫系统发 生一系列反应以排除抗原的过程。即 免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继 而活化、增殖、分化，产生免疫效应 的过程。
免疫类型 固有免疫 （先天性免疫）
B细胞活化产生特异性抗体 发挥免疫效应
体液免疫 （humoral immunity）
适应性免疫 （特异性免疫） 细胞免疫 （cell-mediated immunity）
3．氟烷
可导致自身免疫性肝炎 病理过程由化学性改变自身(一种特异的肝 蛋白)到一定程度，使免疫系统识别改变的 肝蛋白并产生抗体从而引起肝脏炎症。
三、检测免疫毒性的临床试验 （clinical tests detecting immunotoxicity）
评价药物免疫毒性的分析方法 （1）免疫球蛋白浓度 （2）T细胞和B细胞浓度 （3）皮肤无变态反应性 （4）体外试验 （5）免疫抗核抗体分析
第11章 药物对免疫系统的毒性作用
一、免疫反应生物学 (biology of the immune response) 免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功 能的一个重要系统。

免疫毒性可引起骨髓、肝、肾、肺、关节的损伤 免疫功能障碍可以引发多种感染及肿瘤性病变
免疫系统的功能
功能 免疫防御 immune defence 免疫自稳 immune homeostasis 免疫监视 immune surveillance