肺癌的靶向治疗PPT

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EGFR靶向治疗的疗效预测标 志
EGFR治疗效果不同？ 亚组分析现实了 在日本人种中女性、不吸
烟、支气管肺泡癌的总有效率高， 其存在高频的EGFR mutations
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EGFR靶向治疗疗效的标志
EGFR变异可以作为EGFR靶向治疗的预测指标 TK domain of the EGFR 变异－gefitinib有效 TK domain of the EGFR无变异－ gefitinib不反应 EGFR mutations －erlotinib有效 EGFR 无变异－ erlotinib无效
（HDACs）抑制剂等。
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EGFR
the epidermal growth factor transforming growth factor- . TK and secondary signaling pathways,
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EGFR变异和过表达
60% to 80% 肺癌病人的EGFR变异或上调 EGFR过表达：肺鳞癌 (84%), 大细胞(68%), 腺癌
肺癌的靶向治疗
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靶点
Growth factors
Angiogenesis Disseminating tumour cells
Signal transduction
Invasion
Cell cycle control
Tumour vasculature
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Trials of Angiogenesis Inhibitors in NSCLC
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其他VEGF途径药物
AG-013736
口服多受体TKIs，对VEGF、血小板生长因 子蛋白受体均有显著的抑制作用。
Ⅱ期临床试验研究,对细胞因子难控制的肾 细胞癌的治疗效果确切，患者对治疗的耐 受性良好，副反应易处理
初的研究是满意的。
gefitinib 联合或序贯含铂方案没有提高OS、PFS 和TTP
Phase II trials 研究了单药解救治疗的疗效，对于 RR、疾病控制、生存期有部分效果，毒性也适 度。
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Gefitinib上市后
ISEL (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer), 安慰剂对照随机的 Phase III trial。1,600 复治 病人, 结果没有统计学上的生存期的差异。
血管生成的作用 VEGF (Vascular endothelial growth factor )及其变异
体 VEGFR
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bevacizumab
重组人源化VEGF单抗 Bevacizumab与标准化疗联合首次显示了生存优势 E4599 试验表明贝伐单抗+ 紫杉醇+ 卡铂治疗ⅢB
3. 抗HER-2的单抗，如赫赛汀（Trastuzumab, Herceptin）；
4. Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（Imatinib）； 5. 血管内皮生长因子受体抑制剂，如Bevacizumab
(Avastin)；
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靶向治疗的常见种类
6. 抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（Rituximab）； 7. IGFR－1激酶抑制剂，如NVP－AEW541； 8. mTOR激酶抑制剂，如CCI－779； 9. 泛素－蛋白酶体抑制剂，如Bortezomib； 10. 其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶
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MAPK/Ras/Raf Pathway
FTIs(法尼基转移酶抑制剂) 是表达ras变异基因的关键 酶.
FTIs包括SCH66336 (lonafarnib;Sarasar, Schering-Plough), R115777 (tipifarnib;Zarnestra, Janssen Pharmaceuticals), and BMS-214662 (Bristol-Myers Squibb).
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Erlotinib—TALENT研究
TALENT研究，国际 Phase III trial ， 1172个初 治进展期NSCLC病人随机接受 erlotinib（150 mg /d） 或安慰剂 联合6周期 GP方案
Erlotinib ＋GP没有改善 OS、TTP和QOL 毒性相似， erlotinib 组3/4度腹泻 (6% vs <1%)
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EGFR靶向治疗疗效的标志
K-ras变异〔EGFR下游的MAPK（mitogen-activated protein kinase) 信号通路〕－预后差
肺腺癌中，吸烟与K-ras变异有关 TRIBUTE研究中，K-ras变异者生存期和TTP短
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VEGF Signaling Pathway
003 号研究比较范得他尼和吉非替尼治疗一线或二线 化疗失败的168 例晚期NSCLC 的疗效。
与吉非替尼相比, 范得他尼明显地延长了有效率和 PFS( 分别为8% 和1% , 11. 9 周和8. 1 周, P =0. 011) 。
试验结果证明用吉非替尼代替范得他尼的病人疾病控 制率为14% , 而用范得他尼代替吉非替尼治疗的病人 疾病控制率达到32% ,
Proliferating tumour cells
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靶向治疗的常见种类
1. 小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制 剂，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa, 易瑞沙)；埃罗替 尼（Erlotinib, Tarceva）；
2. 抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（Cetuximab, Erbitux）；
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范得他尼
Ⅰ期临床研究显示剂量限制性毒性为腹泻、 高血压和皮疹。常见的毒副作用是腹泻、 皮疹、恶心、呕吐以及无症状的QT间期延 长。毒副作用与剂量相关, 最大耐受剂量 ( MTD) 为300 mg。
2006 年2月批准范得他尼为治疗甲状腺癌 快速通道药物。
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范得他尼—003 号研究
OS、MTTP、客观反应无差异 副作用相似， erlotinib组腹泻发生率稍高 (47.7% vs 43.2%).
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Erlotinib—TRIBUTE研究
TRIBUTE研究亚组分析显示 不吸烟者联合erlotinib可以获得生存期的
益处(median survival, 23 vs 10 months; hazard ratio, 0.49; 95% confidence interval, 源自文库.28-0.85)
范得他尼( vandetanib, ZD6474 , 商品名 Zactima)
合成的苯胺喹唑啉化合物, 为口服的小分子多靶 点酪氨酸激酶抑制剂( TKI ) , 可同时作用于 EGFR、VEGFR和RET 酪氨酸激酶, 还可选择性的 抑制其他的酪氨酸激酶( 如Flt-1、PDGFR、Tie2、FGFR-1 、erbB2、IGF-1R 等) 以及丝氨酸苏 氨酸激酶( 如CDK2、AKT、PDK 等) 。
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其他VEGF途径药物
Sunitinib( Sutent, SU11248)
口服小分子药物, 能够抑制VEGF-R2、-R3 和-R1 以及血小板衍生生长因子( PDGFR-β) 、KIT、 FLT-3 和RET 的酪氨酸激酶活性, 通过特异性阻 断这些信号传导途径达到抗肿瘤效应。
erlotinib与标准化疗联合首次显示了生存优势 FDA批准用于局部晚期或转移性的NSCLC
（至少先前有一个化疗方案失败）.
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Erlotinib—TRIBUTE研究
北美TRIBUTE 研究，Phase III 试验，1059 初治病 人，随机接受 erlotinib (150 mg/d)或者安慰剂联合 carboplatin-paclitaxel
预计中位总生存由范得他尼→吉非替尼为6. 1 个月, 而由吉非替尼→范得他尼为7. 4 个月( HR = 1. 19, 95%CI = 0. 84-1. 68)
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范得他尼—006 号研究
006 号研究比较TXT 75 mg /m2+ 范得他尼( 100 mg 或300 mg) 或TXT + 安慰剂对127 例ⅢB-Ⅳ 期一线 铂类化疗失败的NSCLC 患者的疗效和毒副作用。
结直肠癌和头颈部鳞癌(Median survival 54m vs. 28m ,P=0.02) 有效
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Cetuximab—临床研究
NSCLC研究正在进行。 一线转移性NSCLC中，研究了cetuximab联合 PC,
GCb, and VC. 二线治疗中, 报道了docetaxel (75mg/m2 I.V. every
评价范得他尼联合紫杉醇( 200 mg /m2 ) + 卡铂 ( AUC = 6) 一线治疗ⅢB-Ⅳ期NSCLC 的初步试验结 果可以看出范得他尼可同时联合传统的化疗药物治 疗NSCLC, 没有明显增加3 /4 度的不良反应。
目前仍在进行的Ⅱ期临床试验有单药范得他尼治疗 化疗±放疗获得完全或部分缓解的小细胞肺癌; 启 动或即将启动的Ⅲ期临床试验有范得他尼对比艾罗 替尼二线治疗NSCLC 等。
和3/4度皮疹 (10% vs <1%)发生率稍高.
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EGFR-Targeted Therapies and Chemotherapy in Advanced Pretreated NSCLC
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西妥昔单抗( C-225)
是免疫球蛋白IgG1 的人源化嵌合单抗, 可 以阻断EGF 和TGFα与EGFR 的结合。这一竞 争性结合的后果是抑制了相关配体结合后的 酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长。
(65%)
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EGFR途径药物
EGFR单克隆抗体结合 (cetuximab） 下游的小分子 TKIs (erlotinib和gefitinib [Iressa]).
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Gefitinib上市前
选择性EGFR TK inhibitor 2003年5月快速批准用于进展期NSCLC的治疗 起
不再推荐使用。 上市后第二个试验——INTEREST, 在1,400个
复治的有转移或复发的病人中比较了 docetaxel 和gefitinib 的疗效，2007年将公布结 果.
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Erlotinib
Erlotinib,另一种奎那唑啉类化合物, 可选择性 地直接抑制EGFR 酪氨酸激酶并减少EGFR 的 自身磷酸化作用, 从而导致细胞生长停止和 走向凋亡
由于目前临床上除了格列卫以外, 没有治疗晚期 胃肠间质细胞瘤的药物。治疗肾癌的药物也很少, 所以sunitinib 的II/III临床试验结果令人鼓舞。
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其他VEGF途径药物
AZD2171
口服药物,它主要抑制VEGFR-1、EGFR-2、 VEGFR-3和PDGFR。
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3 weeks)联合cetuximab (400mg/m2 I.V. week 1, then 250 mg/m2 weekly thereafter) 治疗 EGFR-positive 肿瘤. 化疗失败的病人中仍有25%-30% 的RR. 一个Phase III trial 正在比较docetaxel或 pemetrexed± cetuximab的疗效
结果表明范得他尼300 mg 组的有效率, 疾病控制率 和生存明显优于范得他尼100 mg 组和TXT 单药组 ( 有效率分别为18% , 26%和11% ; 疾病控制率各组 分别为64% 、83% 和56% ; 存活时间分别为18. 7 周, 17. 0 周和12 周) 。
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范得他尼—其他研究
期和Ⅳ期的非鳞癌与单纯化疗相比, 可使有效率从 10% 提高到27% , 中位无进展生存期从4. 5 个月提 高到6. 4 个月, 中位生存时间从10. 2 个月提高到 12. 5 个月。
但在贝伐单抗治疗组15% ～25% 有不同程度的高血 压, 3% 到5%出现蛋白尿。
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ZD6474 (AstraZeneca)