海洋 天然药物化学

(arabinoside cytosine, Ara-C)，目前在市场上获
得广泛应用。
从海蛤提取的蛤素 (mercenene) 有很好的抗 癌作用；
存在于海鞘中的膜海鞘素 (didemnin) 为强的
抗肿瘤、免疫抑制剂； 鲸鲨软骨中提取的 6-硫酸软骨素(chondroitin sulfate A)具有降血脂、抗动脉硬化的作用。 从黄海葵提取的新型强心药物海葵毒素 (anthoplearin) A 和 B等。
O O O H HN S O OH
具有很强的毒鱼活性。
P391：14
三、多聚内酯类
特点：大环内酯环上具有一个以上的酯键。
如来源于红藻Varicosporina ramulosa的colletodiol.
O OH O OH O O
P392：18 又如从海洋微生物Hypoxylon oceanicum中 分离得到的15G256δ具有抗真菌活性。
O COOR1
OR2
R1=R2=H
R1=CH3，R2=Ac
极大地激发了科学家对来自海洋生物活性物质的兴趣。
1970年代
Drugs from the sea 卤代的萜类化合物以及卤代的C15乙酸原类 化合物
1Βιβλιοθήκη Baidu80年代
随着各种二维核磁技术以及软离子质谱技术 （如FAB-MS/MS和FD-MS/MS）、单晶X衍射
聚醚梯上有无规则取代的甲基；
极性低，为脂溶性毒素。
P394：33 如maitotoxin, 是目前分离得到的结构最大的聚醚类化 合物，被认为是毒性最大的非蛋白质类化合物。
MW=3482
线性聚醚
P394：34
特点：有高度氧化的碳链、仅部分羟基成醚环、多数 羟基游离、多为线型，极性较大、为水溶解性聚醚。
要的作用，特别是溴离子诱导作用产生的分子环
化或重排。
2、结构独特复杂多变且生物活性超强 海洋毒素：河豚毒素（生物碱） 刺尾鱼毒素（聚醚梯类） 二倍半萜：在陆生生物中比较罕见，但在海洋 微生物和海绵中却较多，1996~2006
年间仅从海绵中分离出的呋喃二倍
半萜就达260多个。
3、结构中含有罕见或特殊基团
2000年之后
对海洋药物的研究与开发获得不少具有突破性 的成果，已从海葵、海绵、腔肠动物、被囊动 物、棘皮动物和微生物体内分离得到具有抗菌、 抗病毒、止血、镇痛、抗炎、抗肿瘤和心血管
等生物活性的多种新型化合物。
NCI每年投入到海洋药物研究的科研经费占全部 天然药物研究经费的一半以上，每年研究、检 测的上万个天然产物中，1/4 来自海洋生物。
海洋天然产物。
仅2006年和2007年就分别发现新的海洋天然产 物779个和961个。
几个成功开发实例
头孢菌素钠 (cephalosporin natrium) 为海洋微生
物中发现并开发成功的第一个“海洋新抗”，开
创了开发海洋新抗生素的先例。 海绵中获得海绵尿嘧啶核苷 (spongouridine)，后 研究成功合成方法，获得有效抗癌药物阿糖胞苷
第十章 海洋天然药物
MARINE NATURAL MEDICINE
重点内容 掌握：已知海洋天然药物主要类型及结构特点； 了解：海洋天然药物的发展态势。
第一节 概 述
一、海洋知多少？
海洋占地球表面积的70.8%.
海洋生物量占地球总生物量的87%；
海洋生物种类达40多万种，占地球生物种类的近80%. 生命起源于海洋。
OCOCH 3
P404：103 从海洋生物中分离得到的前列腺素类化合物， 除具有前列腺素样的活性外，往往还具有一些 特殊的生物活性，如抗肿瘤作用等。 如从八放珊瑚中分离得到的punaglandin具有 抗肿瘤作用。
O
OAc HO OAc
COOCH 3
第七节 甾体化合物
甾体化合物是海洋生物含有的一类重要生物活性 成分。 与陆生植物所含甾体结构相比，具有更为丰富的 骨架和支链，或者分子高度氧化、碳键断裂成开 环甾体等。
氯代碳酰亚胺基、异氰基、胍基、环多硫醚、
过氧基以及自然界罕见的丙二烯或乙炔键等.
Cl N Cl
HO HO O O
Cl Cl OH
C Br Br
O O COOH
海洋生物的利用率不足1%，海洋特殊生态环境中的生物资源已 成为拓展天然药用资源的新空间，也是目前资源最丰富、保存最完 整、最具有新药开发潜力的新领域，海洋将成为21世纪的大药库。
COOH
直链型
如laurencenyne等。
P400：66,70
OH
OH
环氧化合物
P400：72, 75
不同位臵的双键被氧化后，可形成不同 大小的氧环（3～12C）。
Cl
O Br
Br H O O H Br
P400：87
碳环化合物及其他类似乙酸原化合物
O
H
H O Br
第六节 前列腺素类似物
前列腺素是一类生理活性很强的、含20个碳的不 饱和脂肪酸衍生物。
氧环的生物合成可能为大环内酯环上双键、羟 基在代谢过程中氧化、脱水所致。
如从海绵中得到的sphinxolide E.
MeO O O O Me OMe O OMe O OMe HO MeO O
N
CHO
具有细胞毒活性。
OMe OMe
OMe
P391：12 又如从红海海绵Latrunculia magnifolia中分 离得到的latrunculin A.
从海洋生物柳珊瑚中发现前列腺素类化合物是海 洋天然产物研究最重大成果之一。
O COOH
HO
OH
PGE1
P403：91,92 1969年Weiheimer从佛罗里达柳珊瑚(Plexaura homommalla)中首次分离得到前列腺类似物
15R-PGA2，这一发现在世界上引起广泛的注意。
O COOCH 3
OH O HO O O O O O Me O O O OH O OH
四、其他大环内酯类
P392：19
大环内酯环含有氢化吡喃螺环的化合物。 如从海绵Hyrtios altum中分离得到的altohyrtin A等。
Me Me O HO Me O O O O HO HO O O Cl OH OH Me HO O O OMe
2、目前海洋药物研究的主要领域和成果
新结构的发现 活性化合物的研究与开发 海洋生物工程
研究成果 在2007年由新西兰科学家John W. Blunt和 Murray H. G. Munro编著的《海洋天然产物词典》 （Dictionary of Marine Natural Products）一书 中记载了截止到2006年中期共发现的30000余种
P405：105 简单甾体化合物 如从海绵中分离得到的dehydroaxinyserol对 多种癌细胞具有很强的生长抑制活性。
Dolastatin-10
Bryostatin-1 Bryostatin-4
Halichondria-B
Manoealide
3、发展趋势
半合成技术和合成技术在海洋药物研究开发中十 分重要。 海洋生物技术是海洋药物产业化的主导技术和关 键手段 。 现有技术集成组装是现实可行的新途径。 以研究海洋生物活性物质为中心任务的海洋天然 药物化学已经成为天然药物研究中最为活跃的分 支之一。
如从岩沙海葵中分离得到的palytoxin
P396：36
大环内酯类聚醚
如扇贝毒素（pectenotoxin 2，PTX2）
Me Me O O OH O O O Me Me Me O O Me O
O
HO HO Me O
O
P396：39
聚醚三萜类
特点：高氧化度，由角鲨烯衍生而来。
如红藻中分离得到的Auriol.
H O O Br O HO O OH OH
第四节 肽类化合物
是海洋生物中另一大类生物活性物质。 组成海洋多肽化合物的氨基酸除常见的外，尚有 大量特殊氨基酸，如β-氨基异丁酸、L－baikiain、 海人酸、软骨藻酸等。
COOH N H
HOOC
COOH NH2
β-氨基异丁酸
COOH
海人酸
COOH
二、海洋生物的特点
生活环境与陆生生物迥然不同：有一定的水
压、高盐度、小温差、有限的溶解氧、有限的
光照及化学缓冲海水体系；
次生代谢产物较陆生生物独特新颖：新陈代
谢、生存繁殖方式、适应机制具有显著特性；
化合物结构独特、生物活性多样。
海洋天然产物的特点
1、存在大量含卤有机物 海水中的卤素不仅能进入各种结构的化合物中， 而且在各类化合物的生物合成过程中起着非常重
O O
HO O O
OH O O
为海洋动物的化学防御物质，有强的毒鱼活性。
P390：4,5 又如从海洋微生物中得到的(-)-macrolactin A、 (+)-macrolactin E.
OH
OH
O HO HO
O
HO O
O
O
具有抗病毒活性。
二、内酯环含有氧环的大环内酯类
P390：6
特点：大环内酯环上含有氧环，氧环可为三元、 五元、六元不等。
的逐渐应用和成熟，大大加快了对海洋天然产
物研究的进程，使得一些结构比较复杂的海洋 天然产物的鉴定成为可能。
1990年代
海洋天然产物的研究在发达国家开始进入黄金 时代 一些结构复杂的海洋天然产物（如大环内酯类、
聚醚类、肽类、C15乙酸原类、前列腺素类似物、
甾体类等）完成了结构鉴定和生物活性研究 其中不乏分子量超过2000甚至3000的超级碳链 （Super-carbon chain）化合物。
第二节 大环内酯类
总体特点
是海洋生物中最常见的一类化合物； 结构中均含有内酯环； 环的大小差别较大，从十到六十元都有。 可分为简单大环内酯类化合物、含有氧环 的大环内酯类、多聚内酯类、其它类等结 构类型。
一、简单大环内酯类化合物
P390：1,2,3
特点：仅有一个内酯环、环上仅有OH或烷基取代、 为长链脂肪酸形成的内酯。 如海洋软体动物Aplysia depilans中得到的aplyolide A、B、C
第三节 聚醚类化合物
聚醚类化合 物是赤潮产生的 重要毒性成分。
是海洋生物中的一类毒性成分；
常见的有聚醚梯、线性聚醚、大环内酯聚醚 和聚醚三萜等四大类，其中以聚醚梯和线性 聚醚因结构巨大、毒性强而著名。
1、聚醚梯类
R1 O H H O H
O Me
O Me Me
R2
特点：
结构中含有多个以六元环为主的醚环 ； 醚环间反式骈合、形成骈和后聚醚的同侧为顺式 结构、氧原子相间排列成一个梯子样结构，故有 “聚醚梯”之称。
N H
COOH
N H
COOH
L－baikiain（蓓豆氨酸）
软骨藻酸
P398：55 常见的海洋肽类化合物有直链肽、环肽等。 如dolastatin 10（2000年II期临床研究后被否决， 对P388白血病细胞的IC50为0.4ng/ml。）
O N O NH N OCH3 O N OCH3 O NH S
具有抗癌活性的海洋生物
NCI正在进行临床试验的部分海洋药物 药物名称 Ectrinascidin 743 生物来源 红树海蛸 (ecteinascidia turbinate) 截尾海兔 (dolabella auricularia) 多室草苔虫 (bugula neritina) 黑色软海绵 (Halichondria okadai) 海绵
N
P399：66
又如软体动物海兔中得到的环肽kahalalide F对结 核杆菌具有极高的抑制活性。
第五节 C15乙酸原化合物
由乙酸乙酯或乙酰辅酶A生物合成。 从十六碳－4，7，10，13－四烯酸衍生而来的十五 个碳原子的非萜类化合物。


结构比较简单，往往含有O或其他卤素元素。
有直链型和环状之分。
OH
抗瘤谱特殊、活性高，是目前细胞毒活性最高的一类。
又如从海鞘中得到的ecteinascidin 743(ET743).
HO NH O AcO O Me N O O OH S N Me HO OMe Me
MeO
为一特殊烷化剂，作用于DNA双螺旋间的沟槽，表现出特
殊的抗肿瘤作用机理，且不易产生多药耐药性。2007年欧盟已 批准该药（商品名Yondelis）用于晚期软组织肿瘤的治疗。
三、海洋药物的研究概况
1、发展历程
始于1960年代 1964 年：河豚毒素 (tetrodotoxin, TTX)结构解析
生物碱 钠通道阻滞剂，毒性是氰化物的1000倍；局麻作 用是普鲁卡因的4000倍，价格：1.8亿美元/Kg。
1969年：从加勒比海柳珊瑚Plexaura homomalla中 分离得到含量高达1.4%的前列腺素类似物 。