复发难治性多发性骨髓瘤治疗进展

复发难治性多发性骨髓瘤治疗进展

陈文明

DOI ：10.7504/nk2016010206 中图分类号：R551.3 文献标识码：A

摘要：随着新药的广泛应用，多发性骨髓瘤(MM)患者的缓解时间及生存期逐渐延长，但是最终将复发或进展。复发难治患者的异质性较大，需要对复发患者进行个体化评估从而决定治疗时间，既不要过早也不要过晚治疗。硼替佐米、来那度胺及沙利度胺是治疗复发MM 的关键药物，常与在功能上具有相加或协同作用的药物联合使用。自体造血干细胞移植也是复发难治性MM 的治疗选择，异基因造血干细胞移植在治疗中的地位尚不明确。对硼替佐米及来那度胺均耐药的患者，可以考虑使用新一代的蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂或单克隆抗体等药物的联合治疗。关键词：多发性骨髓瘤，复发难治性；造血干细胞移植

Treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. CHEN Wen-ming. Department of Hematology, Beijing Chaoyang Hospital, Capital Medical University, Beijing 100020, China

Abstract: Despite the widely use of novel drugs, which results in the longer time of response and survival, MM patients will eventually relapse or progress. Relapse and refractory patients are heterogeneous, and require individual assessments to ensure that treatment is neither too early nor too late. Bortezomib, lenalidomide and thalidomide are the Big Three components in the treatment of relapsed disease, often used in combination with drugs with addititive or synergistic effect. Autologous stem cell transplantation (auto-sct) should be considered as a feasible option for these patients. The role of allogeneic stem cell transplantation has not been extensively studied in relapse MM patients after the first time of auto-sct therapy. For patients who have developed double-resistance to bortezomib and lenalidomide, the combination use of the newer generation of proteasome inhibitor, immunomodulatory agent, or with monoclonal antibody should be considered.Keywords: multiple myeloma, relapsed and refractory; hematopoietic stem cell transplantation

专题笔谈•多发性骨髓瘤诊治进展

基金项目：国家自然科学基金(81172252，81500164)

作者单位：首都医科大学附属北京朝阳医院血液科，北京 100020电子信箱：wenming_chen@

陈文明，主任医师、教授、博士生导师。首都医科大学附属北京朝阳医院血液科主任，北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心主任，首都医科大学血液病学系主任。北京市卫生系统“215”人才学科带头人。兼任国际骨髓瘤工作组委员，亚洲骨髓瘤网常务委员，中国中

西医结合学会血液病专业委员会常务委员，淋巴瘤骨髓瘤专业委员会主任，中国医师协会血液科医师分会委员、骨髓瘤专家委员会副主任委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员会淋巴血液肿瘤分会常务委员，中华医学会血液病学分会造血干细胞移植学组成员，中国抗癌协会血液肿瘤分会委员，中国免疫学会血液免疫分会委员。先后获国家科技重大专项、国家自然科学基金、北京市自然科学基金等10余项资助，发表学术论文150余篇。主编、参编专著7部。

尽管蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂联合造血干细胞移植(HSCT)在临床得到广泛应用，多发性骨髓瘤(MM)患者的缓解时间及生存期逐渐延长，但是患者终将复发进展。到目前为止，复发难治性MM (RRMM)仍是难以治疗的疾病。随着新的靶向药物的研发及应用，近年来RRMM 的治疗取得了巨大进展，本文对近年来的治疗进展做一介绍。1 RRMM 的治疗前评价

国际骨髓瘤工作组(IMWG)指南对RRMM 已作了明确的定义[1]。复发的定义需要根据前次治疗缓解程度而确定。完全缓解(CR)后复发是指血中或尿中重新出现M 蛋白、骨髓中浆细胞超过5%以及出现新的MM 症状(溶骨性损害、浆细胞瘤或高钙血症)。对于未达到CR 的患者，常定义为疾病进展(PD)，是指血清M 蛋白、24 h 尿轻链或骨髓浆细

胞三者至少1项增加25%以上，以及新出现MM 症

状或原有症状进一步加剧。而难治是指对现有治疗

无反应或在前次治疗结束60 d内PD者。

需要强调的是，并不是所有复发的MM患者均需要治疗。对于仅为生化复发的患者，临床上往往不需要治疗，但需要对这些患者密切观察，每2~3个月复查相关指标，直到出现临床症状再治疗。而对于临床复发的患者，需要立即治疗[2]。

符合下列任何1条即可诊断生化复发：(1)如果M蛋白<5 g/L，在2个月内M蛋白增加1倍以上；(2)在2个月内M蛋白升高≥10 g/L；(3) 24 h尿M蛋白≥0.5 g；(4)异常游离轻链(FLC)≥0.2 g/L或增加超过25%。但无贫血、高钙血症、肾功能损害、骨破坏以及淀粉样变性等骨髓瘤相关器官功能损害。

临床复发至少符合以下1项：(1)出现新的骨病变或者软组织浆细胞瘤；(2)已存在的骨病变或者软组织浆细胞瘤增大50％以上并≥1 cm；(3)高钙血症；(4)贫血；(5)肌酐再次升高或出现新的肾功能不全；(5)需要治疗的高黏滞综合征。

需要强调的是，细胞遗传学异常不是治疗指征。对于生化复发的患者，即使伴有高危的细胞遗传学异常，临床上也不需要治疗。遗传学异常与预后判断有关，如果患者在新诊断时为遗传学高危的患者，复发后往往不需要再次行细胞遗传学检测；如果新诊断时是遗传学标危的患者，则在复发时需要再次行细胞遗传学检查。

2 RRMM的治疗选择

硼替佐米、来那度胺、沙利度胺是国内治疗RRMM的关键药物，常与在功能上具有相加或协同作用的药物(如蒽环类、烷化剂、激素)联合使用。对于RRMM患者，需再诱导6~9个疗程，尽管某些患者在1~2个疗程后就已经获得较深程度的缓解。

对复发的MM患者，再诱导是使用一线诱导化疗方案再治疗还是换用含其他新药的方案，需要根据一线诱导治疗缓解的深度、缓解的时间及毒副反应确定。欧洲专家认为可以尽早变更治疗方案以减少耐药克隆出现的风险，建议如果患者有长的(>1年)无治疗间歇期(TFI)或缓解时间超过中位无进展生存期(PFS)，可以用一线治疗方案再诱导治疗[3]。但是美国专家(如NCCN指南)建议如果缓解时间超过6个月就可以使用一线方案再诱导治疗。

对于首次自体HSCT后缓解时间超过2年的患者可考虑第二次自体HSCT。由于异基因HSCT的相关病死率较高而很少使用。第一次自体HSCT复发的患者行第二次自体HSCT还是异基因造HSCT 的意义尚不明确。需要进行前瞻性随机对照试验研究复发后挽救性自体HSCT或异基因HSCT的意义。尽管异基因HSCT可以用于自体HSCT后复发或伴有高危细胞遗传学异常、髓外浆细胞瘤的患者，但是这些研究仅用于临床试验。

对硼替佐米及来那度胺均耐药的患者，治疗可考虑使用新一代的蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂或单克隆抗体。

3 新药在RRMM中的应用

最近十几年来，以新药为主的治疗方案改变了MM的治疗方式，也影响了RRMM的自然病程。免疫调节剂(如沙利度胺、来那度胺)，蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米)等新药具有良好的抗骨髓瘤疗效，并具有克服MM患者耐药性的能力，已在临床前期及临床试验中得到了充分研究，并广泛应用于RRMM的临床治疗中。

3.1 免疫调节剂

3.1.1 沙利度胺 沙利度胺是最早用于治疗RRMM 的新药之一，其单药用于复发患者的总体反应率(ORR)可达30%。相对于来那度胺及泊玛度胺来说，沙利度胺的抗血管新生作用更强，能够减少促进血管生成的血管内皮生长因子和成纤维细胞因子的分泌，从而抑制血管生成。若将沙利度胺与类固醇激素联合，ORR可提高到50%~70%，缓解持续时间也可得到显著延长。

Kapoor等[4]对1568例老年或无法行HSCT的MM患者接受沙利度胺+马法兰+地塞米松(MPT 方案)与马法兰+地塞米松(MP方案)疗效进行Meta分析，结果显示MPT方案在有效率、PFS、总生存(OS)方面均优于MP方案(P<0.01)。对不能行HSCT的MM患者，MPT方案更适用。在一项针对RRMM的Ⅲ期临床研究中，硼替佐米+沙利度胺+地塞米松(VTD方案)的无进展生存(PFS)可达20个月。目前VTD、MPT、环磷酰胺+沙利度胺+地塞米松(CTD方案)已经成为治疗MM的常用方案。

3.1.2 来那度胺 相比于沙利度胺，来那度胺的免疫调节及抗肿瘤活性更强，副反应更小。与沙利度胺相似，来那度胺与类固醇激素联合也可显著提高疗效。MM-009与MM-010两项试验在既往接受过1~3种治疗方案的复发MM患者中比较了来那度胺+地塞米松与地塞米松单药两种方案的疗效。