核苷酸代谢

(一) 嘧啶核苷酸的从头合成
1. 从头合成途径
(1) 尿嘧啶核苷酸的合成----6步反应
2ATP HCO3 +Gln
_
Glu
2ADP+Pi
NH2
O=C O P 氨基甲酰磷酸
氨基甲酰磷酸合成酶II
①
O 天冬氨酸氨基 HO C NH2 HOOC 甲酰基转移酶 CH2 H2N CH2 + O=C ② CH CH C N O P H2N COOH Pi O H COOH
N N
N CH
N H
次黄嘌呤
N
N H PRPP
黄嘌呤氧化酶 别嘌呤醇核苷酸 反馈 嘌呤核苷酸 从头合成的酶
尿酸生成减少
嘌呤核苷酸合成↓
痛风症的治疗机制
抑制
鸟嘌呤 黄嘌呤 次黄嘌呤
黄嘌呤氧化酶
尿酸
别嘌呤醇
嘧啶核苷酸的合成代谢
• 从头合成途径 • 补救合成途径
二、嘧啶核苷酸的从头合成
合成特点：
天冬氨酸 谷氨酰胺 CO2
HN
乳清酸
O C HN C
乳清酸核苷酸(OMP)
O
N
CH CH
'
⑥
CO2
R-5 -P
尿嘧啶核苷酸 (UMP)
(2) 胞嘧啶核苷酸(CTP)的合成
O C
HN
尿苷酸激酶
二磷酸 尿苷激酶 UDP ATP
O
C
N
CH CH ATP
'
ADP
Gln, ATP UTP Glu, ADP+Pi ADP
R-5 -P
N
尿酸
最终产物
黄嘌呤
O HN N N NADP+ NADPH+H+ HN N
O
鸟嘌呤核苷酸
N N N R- 5 -P OH N N N R
'
NH3 R- 5 -P
'
还原酶 H2N
H2O
次黄嘌呤核苷酸
尿 酸
OH
N
鸟嘌呤酶 NH3 H2O N N
Pi N OH N N H2N
鸟苷
HO
N 黄嘌呤 H
N
H2N
O
C
CH N COOH H NAD + NADH+H+ O
氨甲酰天冬氨酸
二氢乳清酸 二氢乳清酸 脱氢酶
CH H2N COOH
As p
O HN O N R-5'-P O
脱羧酶
CO2
HN O N
磷酸核糖转移酶
COOH PRPP PPi
HN O N H COOH
R-5'-P
UMP UTP
乳清酸核苷酸
乳清酸
次黄嘌呤核苷酸
H2O Pi
核苷酸酶
OH N H2O NH3 N
H2O
NH2
N
Pi N
N
N
R
腺嘌呤核苷脱氨酶
N
N
R
OH N N N N R
OH
Pi
核糖1-磷酸
N
N
N N H
次黄嘌呤
核苷磷酸化酶
次黄嘌呤核苷
O2+H2O
黄嘌呤氧化酶
OH N HO N N N H O 黄嘌呤氧化酶 HO _ 2H++O.2 _ 2H++O.2 O2+H2O OH N N N H
氨基甲酰磷酸 Asp 氨基甲酰天冬氨酸
O C CH C C N O H COOH
乳清酸
HN
NADH+H+
二氢乳清酸酶③ O H2O C 脱氢酶 HN CHH ④ CH C N O H COOH
NAD+
二氢乳清酸
⑤ CH C C 磷酸核糖转移酶 N O H COOH
O C
PRPP
PPi
O C CH C C N O COOH ' R-5 -P HN
鸟、昆虫、人类
非灵长类哺乳动物
硬骨鱼
鱼、两栖类 甲壳类、无脊椎
不 同 生 物 嘌 呤 核 苷 酸 的 分 解 产 物 不 同
嘌呤核苷酸的分解代谢
AMP
I
黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤氧化酶
X 尿酸
GMP
G
NH2 N N N N
O
H2O
NH3
HN N
N N R- 5 -P
'
脱氨酶
'
R- 5 -P
腺嘌呤核苷酸
PRPP
嘧啶环 UMP
先合成嘧啶环，再与PRPP作用生成UMP
嘧啶环合成的原料
氨基甲酰磷酸
谷氨酰胺 CO2
天 冬 氨 酸
嘧啶核苷酸合成的基本过程
天冬氨酸 谷氨酰胺 CO2
PRPP
嘧啶环
②
UMP
CTP
dTMP
①
③
UMP——尿苷酸（一磷酸尿苷） CTP——三磷酸胞苷 dTMP——脱氧胸苷酸（一磷酸脱氧胸苷）
FH4
NADP +
dTMP的合成
dUDP
还原 dUMP N5，N10-甲烯基 FH4 FH2
UDP UMP
dTMP
脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP或TMP)的合成 dUDP O C N O C HN
N5,N10-甲烯FH4 FH2 O FH2还原酶 FH4
Pi HN
NH3 dCMP O C
CH CH
IMP合成的途径(11步反应)
包括3个阶段
A:合成激活阶段(第1步反应)。 B:合成咪唑环的阶段(2-- 6步反应)。 C:合成IMP阶段(7--11步反应)。 AMP和GMP的合成
磷酸核糖基焦磷酸（PRPP）
5－磷酸核糖焦磷酸
嘌 合呤 成核 （苷 反酸 应的 ）全 程
1
5－磷酸核糖胺
5－磷酸核糖胺
从头合成途径的特点
①参与从头合成途径的酶均在胞液中 ②以磷酸戊糖途径中合成的5-磷酸核糖（5-PR） 为原料，经11步反应生成次黄嘌呤核苷酸 （IMP）。 ③在合成IMP过程中，由氨基酸，CO2，一碳单位逐 步提供元素或基团，在5-磷酸核糖分子上完成 嘌呤碱基的合成
④从IMP出发再合成AMP和GMP。
•6-巯基嘌呤的结构
次黄嘌呤 (H)
6-巯基嘌呤 (6-MP)
*6-MP和Azas的抑制作用
（补救合成途径）
AMP
（从头合成途径）
PRPP
（ ）
A
-
R-5-P
PRPP
IMP
XMP
Gln
（ ）
-
6-MP
GMP
（ ）
-
G
PRPP
（ ）
-
Azas
嘧啶核苷酸的分解代谢
NH3 尿嘧啶←胞嘧啶
胸腺嘧啶
β-脲基丙酸
鸟嘌呤
N H
Pi 核苷磷酸化酶 核糖1-磷酸
正常人血浆尿酸含量：0.12-0.36mmol/L 男: 0.27mmol/L，女:0.21mmol/L 以尿酸及其钠盐形式存在, 均难溶于水 ＞0.48mmol/L(8mg%), 析出结晶, 沉积在关节和软骨等处 ●进食高嘌呤膳食时 ●体内核酸大量分解(白血 病,恶性肿瘤） ●肾脏疾病尿酸排泄障碍
临床上用别嘌呤醇治疗 痛风症
血中尿酸↑
AMP GMP
黄嘌呤氧化酶 （次黄嘌呤）
H
X
黄嘌呤 氧化酶
G
（黄嘌呤）
嘌呤碱的最终 代谢产物
痛 风 的 尿 酸 钠 晶 体
次黄嘌呤和别嘌呤醇
别嘌呤醇通过竞争性抑制黄嘌呤氧化酶 而抑制尿酸的生成
别嘌呤醇治疗痛风症的作用机制
OH N N OH H C
别嘌呤醇
5－氨基咪唑－4－甲酰胺核苷酸
5－氨基咪唑－4－氨甲酰核苷酸
嘌呤核苷酸的全程合成(反应10)
5－氨基咪唑－4－氨甲酰核苷酸
5－甲酰氨基咪唑－4－氨甲酰核苷酸
嘌呤核苷酸的全程合成（反应11）
5－甲酰氨基咪唑－4－氨甲酰核苷酸
次黄嘌呤核苷酸
IMP的合成过程
① 磷酸核糖酰胺转移酶 ② GAR合成酶
③ 转甲酰基酶
一、嘌呤核苷酸的抗代谢物
1. 嘌呤类似物 6-巯基嘌呤(6MP)、6-巯基鸟嘌呤、 8-氮杂鸟嘌呤等 其中6MP结构类似于次黄嘌呤 2. 氨基酸类似物 氮杂丝氨酸（Azas）、6-重氮-5-氧正亮氨酸等
其中Azas结构类似于谷氨酰胺
嘌呤类似物
氨基酸类似物
叶酸类似物
6-巯基嘌呤 氮杂丝氨酸等 氨蝶呤 6-巯基鸟嘌呤 氨甲蝶呤等 8-氮杂鸟嘌呤等
胸腺嘧啶
HOOC β-脲基丙酸 O H2O H2N CH2 CH2 COOH β-丙氨酸 NH2 CH2 N H CH2
HOOC NH2 CH CH3 O N H CH2 H2O H2N CH2 CH COOH CH3 β-氨基异丁酸 β-脲基异丁酸
CO2 + NH3
磷酸酶 嘧啶核苷酸 嘧啶核苷
核苷酶 嘧啶
④ FGAM合成酶 ⑤ AIR合成酶
目录
AMP和GMP的生成
①腺苷酸代琥珀酸合成酶 ②腺苷酸代琥珀酸裂解酶
③IMP脱氢酶 ④GMP合成酶
（３）AMP和GMP的生成
裂解酶 合成酶
脱氢酶 合成酶
(二) 嘌呤核苷酸的分解代谢 嘌呤核苷酸的分解代谢包括3个基本过程。 (1)核苷酸在核苷酸酶的作用下水解为核苷。 (2)核苷在核苷磷酸化酶作用下分解为嘌呤碱基 和1-磷酸核糖。1-磷酸核糖在磷酸核糖变位 酶作用下转变为5-磷酸核糖。5-磷酸核糖进 入磷酸戊糖途径进行代谢。 (3)嘌呤碱基进一步代谢。一方面可以参加核苷 酸的补救合成。另一方面可进入分解代谢， 最终形成尿酸，随尿液排出体外
NH2
N R 5' PPP CTP
R 5' PPP UTP
dTMP或TMP的生成
是在一磷酸水平上进行的。
dUDP
H2O Pi
O HN N thymidylate synthase HN O
O CH 3 N
NH 3 O H2O
dCMP
FH2 N5, N10-CH2-FH4 d R 5' P d R 5' P FH 2 dTMP dUMP NADPH reductase + H+
嘌 合呤 成核 （苷 反酸 应的 ）全 程 2
甘氨酰胺核苷酸
甘氨酰胺核苷酸
嘌 合呤 成核 （苷 反酸 应的 ）全 程 3
甲酰甘氨酰胺核苷酸
甲酰甘氨酰胺核苷酸
嘌 合呤 成核 （苷 反酸 应的 ）全 程 4
甲酰甘氨咪唑核苷酸
甲酰甘氨咪唑核苷酸
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
嘌 合呤 成核 （苷 反酸 应的 ）全 程 5
5－氨基咪唑核苷酸
β-脲基异丁酸
β-丙氨酸
β-氨基异丁酸
6-MP PRPP = 谷氨酰胺 （Gln） PRA 氮杂丝氨酸 甘氨酰胺 核苷酸 （GAR）
MTX 甲酰甘氨酰 胺核苷酸 （FGAR） MTX =
A / G / I + PRPP
AMP / GMP / IMP
嘧啶碱 + PRPP
嘧啶磷酸 核糖转移酶
嘧啶核苷酸
嘧啶核苷 + ATP
嘧啶核苷 激酶
嘧啶核苷酸 + ADP
*正常肝组织胸苷激酶活性很低
CTP的合成
是在三磷酸水平上进行的。
O HN O N
Glu + ADP + Pi Gln + ATP CTP 合成酶 O N
嘌呤核苷酸的全程合成（反应6）
5－氨基咪唑核苷酸
5－亚氨基咪唑－4－羧酸核苷酸
嘌呤核苷酸的全程合成（反应7）
5－亚氨基咪唑－4－羧酸核苷酸
5－氨基咪唑－4－羧酸核苷酸
5－氨基咪唑－4－羧酸核苷酸
嘌 合呤 成核 （苷 反酸 应的 ）全 程
5－氨基咪唑－4－甲酰胺核苷酸
8
嘌呤核苷酸的全程合成（反应9）
O
N H
NADPH+H+ C-CH3 CH
NADP+ HN O C
O C N H
CH-CH3 CH2
胸腺嘧啶
二氢胸腺嘧啶
H2O O H2O HO C H2N CH-CH3 CH2 C N O H
β-脲基异丁酸
CO2+NH3 H2N-CH2-CH-COOH
CH3
β-氨基异丁酸
嘧啶氧化途径的分解
UMP CTP
NH2 C N CH CH C N O R-5'-P-P-P
氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ和 Ⅱ的区别
CPSⅠ 分布 氮源 变构激活剂 变构抑制剂 功能 线粒体 (肝) NH3 AGA 无 尿素合成 CPSⅡ 胞液 (所有细胞) Gln 无 UMP 嘧啶合成
核苷酸的补救合成
嘌呤磷酸 核糖转移酶
膳 食 核 蛋 白
核酸的消化吸收
蛋白质
核酸 DNA、RNA 磷酸
单核苷酸
核苷 戊糖 碱基
核糖 （R）
脱氧核糖 （dR）
嘌呤碱 (A、G)
嘧啶碱 (C、U、T)
Bases/Nucleosides/Nucleotides
Base Adenine
Base + Sugar= Nucleoside
Deoxyadenosine
Base + Sugar + Phosphate= Nucleotide
Deoxyadenosine 5’-triphosphate (dATP)
CO2
甘氨酸
Asp
N1 C
2
C 6
3
N 7
C 5
4
8
C
甲酰基 (一碳单位)
C
甲炔基 (一碳单位)
N
N9
谷氨酰胺(酰胺基)
甘氨当中站, 谷氮、一碳坐两边,左上天冬氨，CO2头上顶
NH2 C N CH CH C N O H
胞嘧啶
β-丙氨酸
O NADPH+H+ NADP+ C NH3 HN CH HN CH C C N O O H 尿嘧啶 O HO C CO2+NH3 H2O H2N
O
O C
N H CH2 CH2 H2O
H2N-CH2-CH2-COOH
C
N H
CH2 CH2
O C HN C
dTMP合成酶 C
dR-5'-P
dUMP
激酶
N
C-CH3 CH
NADP+
NADPH+H
dR-5'-P + dTMP
激酶
dTMP
ATP
dTDP
ADP ATP ADP
dTTP
二、嘧啶核苷酸的分解代谢
NH2 N O N H 胞嘧啶 H2O NH3 HN O 尿嘧啶 N H O HN O N H O CH3
1、UMP的合成
（氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ）
谷氨酰胺 + CO2
2ATP
CPS-Ⅱ
氨基甲酰磷酸 + 谷氨酸
2ADP+Pi
O NH2 O C O P
O
天冬氨酸 C HO C CH2 氨甲酰转移酶 NH2 CH2 二氢乳清酸酶 HN
O CH2 O C
氨甲酰磷酸 HO C
Pi
CH N COOH H
H2O