Topotecan_拓扑异构酶1抑制剂_123948-87-8_Apexbio

主治小细胞肺癌的药物有哪些拓扑替康(topotecan,商品名和美新,史克必成公司)，是一种半合成、水溶性、喜树碱的衍生物, 拓扑替康是从中华喜树的树干中提取的一种生物碱,它可以通过影响拓扑异构酶(Topo- )的正常功能而抑制快速分裂细胞的复制，抑制拓扑异构酶I而产生抗肿瘤作用,国外已用于小细胞肺癌和卵巢癌的治疗,并取得较好疗效。

注射用盐酸拓扑替康同时也是国内抗癌新药，其吸收快，疗效作用迅速，值得患者信拓扑替康(topotecan,商品名和美新,史克必成公司)，是一种半合成、水溶性、喜树碱的衍生物, 拓扑替康是从中华喜树的树干中提取的一种生物碱,它可以通过影响拓扑异构酶(Topo- )的正常功能而抑制快速分裂细胞的复制，抑制拓扑异构酶I而产生抗肿瘤作用,国外已用于小细胞肺癌和卵巢癌的治疗,并取得较好疗效。

注射用盐酸拓扑替康同时也是国内抗癌新药，其吸收快，疗效作用迅速，值得患者信赖。

注射用盐酸拓扑替康的剂量：1、推荐剂量为1.2mg/m2/日,静脉输注30分钟,持续5天,21天为一疗程,治疗中严重的中性粒细胞减少症患者,在其后的疗程中剂量减少0.2 mg/m2或与G-CSF 同时使用，使用从第6天开始，即在持续5天使用本品后24小时后再用G-CSF。

2、注射液配制：用无菌注射用水1ml溶解本品1mg比例溶解注射用盐酸拓扑替康，按1.2 mg/m2/日剂量抽取药液,用0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液稀释后静脉输注。

3、特殊人群的剂量调整肝功能不全者：肝功能不全(血浆胆红素1.5-10 mg/dl)患者，血浆清除率降低，但一般不需剂量调整。

4、肾功能不全者：对轻微肾功能不全(CLcr40-60ml/分钟)一般不需剂量调整，中度肾功能不全(CLcr20-39ml/分钟)剂量调为0.6 mg/m2,没有足够资料可证明在严重肾功能不全者可否使用。

老年人：除非肾功能不全，拓扑替康一般不作剂量调整。

5、过量：目前尚不清楚本品过量的解毒方法，过量的主要并发症是骨髓抑制。

注射用盐酸拓扑替康【药品名称】通用名称：注射用盐酸拓扑替康英文名称：Topotecan Hydrochloride for Injection【成份】本品主要成份为盐酸拓扑替康。

【适应症】小细胞肺癌。

晚期转移性卵巢癌经一线化疗失败者。

【用法用量】1 剂量:推荐剂量为1.2mg/m2/日，静脉输注30分钟。

持续5天，21天为一疗程，治疗中严重的中性粒细胞减少症患者，在其后的疗程中剂量减少0.2mg/m2或与G-CSF同时使用。

使用从第6天开始，即在持续5天使用本品后24小时后再用G-CSF。

2 注射液配制:用无菌注射用水1ml溶解本品1mg比例溶解本品，按1.2mg/m2/日剂量抽取药液，用0.9％氯化钠或5％葡萄糖注射液稀释后静脉输注。

3 特殊人群的剂量调整肝功能不全者:肝功能不全（血浆胆红素1.5～10mg/dl）患者，血浆清除率降低，但一般不需剂量调整。

肾功能不全者:对轻微肾功能不全（CLcr40～60ml/分钟）一般不需剂量调整，中度肾功能不全（CLcr20～39ml/分钟）剂量调为0.6mg/m2，没有足够资料可证明在严重肾功能不全者可否使用。

老年人:除非肾功能不全，一般不作剂量调整。

【不良反应】1.血液系统：有白细胞减少、血小板减少、贫血等反应。

骨髓抑制（主要是中性粒细胞）是本品的剂量限制性毒性，治疗期间要监测外周血象，在治疗中中性粒细胞恢复至&gt；1500个/mm3，血小板恢复至100000个/mm3，血红蛋白恢复至9.0g/dl方可继续使用（必要时可使用G-CSF或输注成分血）。

与其它细胞毒药物联合应用时可加重骨髓抑制。

2.消化系统：恶心、呕吐、腹泻、便秘、肠梗阻、腹痛、口腔炎、厌食。

3.皮肤及附件：脱发、偶见严重的皮炎及搔痒。

4.神经肌肉：头痛、关节痛、肌肉痛、全身痛、感觉异常。

5.呼吸系统：可致呼吸困难。

虽然尚不能肯定是否会因此造成死亡，但应引起医生的重视。

6.肝脏：有时出现肝功能异常，转氨酶升高。

白血病治疗药物：拓扑异构酶抑制剂（10种）拓扑异构酶（topoisomerase）的体内功能是通过切割DNA链释放DNA复制及转录过程中产生的张力，去除复制叉前端产生的正超螺旋和转录时RNA聚合酶下游所产生的负超螺旋，再将切割形成的断端连接成完整DNA链，保证反应顺利进行。

拓扑异构酶分为两型，拓扑异构酶Ⅰ多存在于核仁，酶的数量及活性无细胞周期时相差异，催化不依赖ATP，结合至DNA双链而切割DNA单链以释放张力，酶与DNA3'-断端形成易解离复合物；拓扑异构酶Ⅱ分为α和β两个亚型，Ⅱα亚型多存在于核基质及支架，酶活性为时相依赖性，G2/M期活性最强；Ⅱβ亚型多存在于核仁，活性为时相非依赖性。

两亚型均依赖ATP供能，结合于DNA双链且切割双链释放张力，酶与DNA5'-断端形成易解离复合物。

拓扑异构酶抑制剂与相应异构酶易解离复合物结合并使之形成稳定复合物，阻止复制叉顺利通过而至DNA链断裂，干扰DNA复制及转录。

拓扑异构酶Ⅰ抑制剂稳定易解离复合物抑制DNA再连接，因其发挥细胞作用需持续性DNA合成，所以其为S期特异药物。

一般而言，靶细胞内拓扑异构酶数量越多，抑制剂的细胞毒性作用越强。

CLL 细胞核内虽有丰富的拓扑异构酶Ⅰ，但因拓扑异构酶Ⅰ抑制剂为S期特异性药物，而CLL细胞极少处于S期。

拓扑异构酶Ⅱ抑制剂依作用机制不同分为三类：第一类为拓扑异构酶Ⅱ毒素，以表鬼臼毒素为代表，通过稳定易解离复合物而发挥细胞毒作用；第二类为催化抑制剂，以阿克拉霉素为代表，通过抑制拓扑异构酶Ⅱ的催化活性起作用；第三类对拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ均有抑制作用，以茚托利辛为代表。

此类药物耐药的机制包括PGP、MRP及LRP过表达；编码拓扑异构酶基因的点突变及基因缺失致使酶的催化及切割活性改变；酶的表达下调，致使药物靶点减少，可由增殖依赖性或细胞周期依赖性拓扑异构酶Ⅱ减少、特异性拓扑异构酶Ⅱ衰减及内源性拓扑异构酶Ⅱ缺乏所致；酶的细胞内分布改变，如拓扑异构酶Ⅱ的核定位信号导致细胞无法与DNA结合而致细胞耐药。

Labetuzumab govitecan 是一种抗体药物偶联物（ADC），由以下三个主要部分组成：
1. 抗体Labetuzumab：这是一种靶向CEACAM5（癌胚抗原相关细胞粘附分子5）的单克隆抗体。

2. SN-38：这是拓扑异构酶I抑制剂的一种活性形式，它是伊立替康（irinotecan）的一个更活跃的代谢产物。

3. pH敏感连接子：这种连接子能够在肿瘤细胞内部的低pH环境中断开，从而释放SN-38，对肿瘤细胞产生毒性作用。

Labetuzumab govitecan的作用机制包括CEACAM5拮抗剂和TOP1抑制剂的双重作用。

它通过抗体Labetuzumab特异性地结合到CEACAM5阳性的肿瘤细胞上，然后利用SN-38的强大细胞毒性来杀死这些肿瘤细胞。

总的来说，这种ADC的设计旨在提高化疗药物的靶向性，减少对正常细胞的毒副作用，从而提高治疗效果和患者的耐受性。

Labetuzumab govitecan的研发和应用是肿瘤治疗领域的一个重要进展，特别是在针对CEACAM5表达较高的肿瘤类型中。

[接受日期]　20092042093通讯作者:　李志裕,副教授;研究方向:　药物化学与合成工艺研究;Tel:025*********;　E 2ma il:zhiyuli@doi:10.3969/j .issn .1001-5094.2009.07.004拓扑异构酶I 抑制剂研究进展刘　潇,　王汝冰,　符　伟,　李志裕3(中国药科大学药物化学教研室,江苏南京210009)[摘要]　综述近年来拓扑异构酶I 抑制剂的研究进展,分类介绍其抗肿瘤活性以及构效关系,并分析讨论其与靶酶结合作用的特点,旨在为设计、合成与筛选新型拓扑异构酶I 抑制剂候选化合物提供一定参考。

DNA 拓扑异构酶I 是抗肿瘤药的重要靶点,随着对酶的构象及其抑制剂的深入研究,多种高效低毒的化合物被相继发现并进入临床研究阶段,为肿瘤患者带来了希望。

[关键词]　拓扑异构酶I 抑制剂;抗肿瘤药;喜树碱;吲哚并咔唑;茚并异喹啉酮[中图分类号]　R 97911;R 91412 [文献标识码]　A [文章编号]1001-5094(2009)07-0311-10Advances i n the Researches on Topo iso m era se I I nh i b itorsL I U Xiao,　WANG Ru 2bing,　F U W ei,　L I Zhi 2yu(D epart m ent of M ed icina l Che m istry,China Phar m aceutical U niversity,N anjing 210009,China )[Abstract]　The advances in researches on t opois o merase I (t opo I )inhibit ors were intr oduced,and the s pecies,anticancer activities and their structure 2activity relati onshi p s (S AR s )were summarized .W e als o analyzed the correlativity bet w een the crystal structure of the ternary comp lex and their S AR s,in order t o offer reference for designing,synthesizing and screening ne w t opo I inhitibor candidates .The t opo I has become a useful therapeutic target against cancer,and with the incessant discovery int o the conf or mati on of t opois omerase and the related inhitibors,many kinds of compounds with high 2efficiency and l ow t oxicity were discovered .Moreover,s ome compounds have already entered int o the clinical research successfully,which has br ought hope for cancer patients .[Key words]　t opois omerase I inhibit or;anticancer agents;ca mp t othecins;indol ocarbaz oles;indenois o 2quinol ones DNA 拓扑异构酶(DNA t opois omerase,Topo )是一种重要的核酶,可通过催化DNA 链的断裂和结合控制其拓扑结构。

exatecan化学结构
Exatecan（又称DX-8951或DX-8951f）是一种拓扑异构酶抑制剂，属于环状紫杉醇类化合物。

它的化学结构包括一个喹啉环和一个环戊二烯基环。

具体来说，它是一种环戊二烯基喹啉酮衍生物，其化学名称为(7S,9aS)-7-[(S)-sec-butyl]-9a-ethyl-6,9a-dihydro-7H-pyrrolo[2,3-d]carbazole-8,10(7H)-dione。

这种化合物具有抗肿瘤活性，并且正在进行临床试验，以探索其在癌症治疗中的潜在用途。

从化学结构上来看，Exatecan的分子式为C24H25N3O2，相对分子质量为387.47克/摩尔。

它的结构中含有多个手性中心，因此存在立体异构体。

这些结构特征对于理解其药理学和药代动力学性质以及与生物体内相互作用的方式至关重要。

总的来说，Exatecan作为一种拓扑异构酶抑制剂，具有复杂而精密的化学结构，这使得它成为潜在的抗肿瘤药物，并且对于研究人员来说，深入了解其化学结构对于揭示其药理学特性和临床应用具有重要意义。

拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的合成及其抗肿瘤机制的研究拓扑异构酶Ⅱ（Topoisomerase II）是一类在DNA拓扑结构调控中起关键作用的酶。

该酶可以解开DNA链的超螺旋结构，使其松弛或旋转，并在DNA复制，转录和重组等生物过程中起到拓扑结构的重排作用。

由于其在细胞生命活动中的重要作用，Topoisomerase II成为抗肿瘤药物的重要靶点。

在Topoisomerase II抑制剂的合成方面，主要包括通过化学合成和天然产物提取两种途径。

化学合成方法主要通过分析结构活性关系（structure-activity relationship, SAR）来设计和合成具有抑制活性的化合物。

天然产物提取则是从植物、微生物等自然界中提取具有抑制抗肿瘤活性的化合物。

值得注意的是，合成Topoisomerase II抑制剂时需要注意合成方法的选择，以保持化合物的活性和稳定性。

Topoisomerase II抑制剂能够抑制Topoisomerase II酶的活性，从而阻断DNA链的重排作用，干扰细胞的DNA拓扑结构调控。

具体而言，抑制剂与Topoisomerase II酶结合形成复合物，阻止DNA合酶复合物进行进一步的反应，从而导致DNA受损，使细胞不能正常进行DNA复制和细胞分裂，最终导致肿瘤细胞的凋亡。

在抗肿瘤机制的研究方面，Topoisomerase II抑制剂主要通过以下几种机制来发挥抗肿瘤活性：1. DNA断裂：Topoisomerase II抑制剂通过阻断DNA链的修复过程，导致DNA断裂，从而使细胞进入凋亡通路。

2. 细胞凋亡：Topoisomerase II抑制剂还能够诱导肿瘤细胞进入凋亡通路，通过激活caspase酶促进细胞凋亡。

3. 细胞周期阻滞：Topoisomerase II抑制剂还能够阻滞肿瘤细胞的细胞周期，特别是在S期和G2期，通过阻止DNA复制和细胞分裂来抑制肿瘤细胞的生长。

此外，Topoisomerase II抑制剂还具有一定的药物代谢和耐药性问题。

拓扑异构酶i和ii名词解释拓扑异构酶I和II名词解释导论在人类体内，存在着一种重要的酶类物质，被称为拓扑异构酶，它在维持DNA的结构和功能中起着至关重要的作用。

本文将对拓扑异构酶I和II进行详细解释，并分析它们在细胞中的功能和影响。

一、拓扑异构酶I的定义和特点1.1 定义拓扑异构酶I（Topoisomerase I）是一种能够介导DNA断裂和连接的酶，它能够调节DNA的拓扑结构，维持DNA的超螺旋状态。

该酶通过在DNA链上切割，松弛或整合 DNA 的连结，帮助细胞进行染色体复制、转录和重组。

1.2 功能拓扑异构酶I具有以下几个主要功能：（1）解旋：在DNA复制和转录过程中，DNA链的双螺旋结构需要解开，以使DNA聚合酶获得访问基因序列的机会。

拓扑异构酶I能够切割一个DNA链未配对部分的DNA，减小其超螺旋的紧张程度，从而实现DNA的解旋。

（2）断链：拓扑异构酶I能够切割DNA链中的磷酸二酯键，从而在DNA链上产生一个短暂的断裂。

这对于染色体重组和机械性拓扑学变化等过程至关重要。

（3）连接：拓扑异构酶I不仅能够断裂DNA链，还能够在适当的时间和位置上重新连接它们，以确保DNA链的完整性。

1.3 影响拓扑异构酶I的功能异常或缺陷可能导致多种疾病的发生和发展。

在肿瘤细胞中，拓扑异构酶I的活性增强可能导致DNA拓扑结构的不稳定，从而促进染色体异常和癌症的发生。

一些抗肿瘤药物，如喜树碱，通过抑制拓扑异构酶I的活性，阻碍了肿瘤细胞的DNA复制和修复，进而抑制了肿瘤细胞的生长和扩散。

二、拓扑异构酶II的定义和特点2.1 定义拓扑异构酶II（Topoisomerase II）是一种双链DNA分子的切割和连接酶，它在DNA复制和细胞分裂中发挥着关键作用。

拓扑异构酶II 可以解开DNA双链，对染色体进行结构改变，并帮助维持染色体的拓扑构型。

2.2 功能拓扑异构酶II的功能主要包括：（1）DNA切割：拓扑异构酶II能够切割DNA的两个链，并且在需要的时候重新连接这些链。

盘点ADC有效载荷背后的故事拓扑异构酶（TOPs）是一种核酶，它们的作用是使超螺旋DNA松弛，以进行转录和复制。

拓扑异构酶分为3大类，即IA、IB和IIA，每一大类中包含多种不同的结构。

位于活性位点上的酪氨酸，是实现拓扑异构酶功能的关键，它可以断裂DNA的磷酸二酯键，打开DNA的单链（TOP1）或双链（TOP2），形成各自的瞬时断裂复合物。

一旦复制完成，DNA也会在酶的催化下迅速重新连接。

Top1抑制剂通过稳定由拓扑异构酶诱导的瞬时单链DNA断裂，当DNA、Top1和Top1抑制剂三元复合物遇到复制叉时，DNA的双链发生断裂。

因此TOP1抑制剂可以被认为是基于拓扑异构酶的毒性物质，而不会抑制TOP1的催化活性。

作为一种典型的TOP1抑制剂，喜树碱（CPT）是从中国植物喜树中分离出来的植物生物碱，具有新颖的五环结构（图1）。

由于喜树碱在水溶液体系中的溶解度很差，这大大限制了其在癌症治疗领域的应用，直到当两种水溶性衍生物——用于转移性结直肠癌的伊立替康和用于卵巢癌的托泊替康——成功获得上市批准时，才激发了人们对于喜树碱类药物作为Top1抑制剂的浓厚兴趣。

目前已有大量喜树碱衍生物和E环修饰的类似物在临床上进行了研究。

此外，非喜树碱类的Top1抑制剂，如茚异喹啉类和二苯并萘啶酮类的临床评价也是当前研究的热点。

到目前为止，在TOP1抑制剂中，只有喜树碱衍生物被用作为ADC有效载荷。

TOP2抑制剂主要包括蒽环类药物和鬼臼毒素衍生物等。

基于TOP1抑制剂的ADCSN-38 ADCSN-38是抗癌药物伊立替康（CPT-11）的活性药物形式（图1），在体内通过人肝羧酸酯酶的作用产生。

伊立替康主要用于治疗转移性结直肠癌（CRC），并且在肺癌和其他类型的癌症中也显示出抗肿瘤活性。

在药效上，SN-38比伊立替康强2-3个数量级。

为了提高SN-38或伊立替康的生物利用度，人们开发出了不同的剂型。

如SN-38与聚乙二醇（PEG）形成偶联物、与纳米粒子结合或通过脂质体实现负载，而伊立替康与PEG 形成的偶联物已经进入临床研究，这些剂型一般依赖于高渗透长滞留（EPR）效应。

拓扑替康结构式-回复拓扑替康（Tofacitinib）是一种属于JAK抑制剂的药物，用于治疗关节炎、银屑病和溃疡性结肠炎等自身免疫性疾病。

该药物的结构式如下所示：[拓扑替康结构式]拓扑替康属于一种小分子化合物，其化学名称为“3-{(3R，4R)-4-[(4-{(1E)-2-(5-氯-2-氧代苯基)乙-1-烯基}-1-苯基环己基)氨基]-3-甲基环己基}丙酸甲酯”。

它的化学式为C16H20N6O，分子量为312.37g/mol。

拓扑替康为无色结晶状固体，可溶于有机溶剂或水。

作用机制：拓扑替康通过抑制Janus激酶（JAK）的活性来发挥其治疗作用。

JAK是一类细胞内酪氨酸激酶，对细胞信号转导和调控起着重要作用。

通过抑制JAK的活性，拓扑替康可以干扰多个细胞因子途径的信号传递，从而调控免疫系统，减轻相关疾病的症状。

药物应用：拓扑替康已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗成人类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、中度至重度溃疡性结肠炎以及活动性类风湿性关节炎。

它通常在其他治疗方法无效或无法耐受的情况下使用。

治疗效果：在临床试验中，拓扑替康已被证明能有效减少关节炎相关的关节疼痛、关节肿胀和关节运动受限等症状。

在银屑病和溃疡性结肠炎的治疗中，使用拓扑替康也能减少病情的恶化和复发。

注意事项：1. 在使用拓扑替康之前，患者应告知医生有关其过敏史、其他药物的使用情况以及存在的其他疾病，以便医生进行全面评估。

2. 拓扑替康可能会增加感染的风险。

在使用期间，患者应密切注意任何感染的症状，并及时向医生报告。

3. 服用拓扑替康可能导致一些不良反应，如头痛、腹泻、恶心、呕吐等。

如有不适，应立即告知医生。

总结：拓扑替康是一种抗关节炎和免疫性疾病药物，通过抑制JAK的活性，调控免疫系统，从而减轻相关疾病的症状。

尽管其可以有效改善患者的症状，但患者在使用该药物时需要密切关注可能产生的不良反应，并向医生报告任何异样症状。

通过科学的用药指导和临床监测，拓扑替康可以为患者提供更好的治疗效果。

奥曲肽用于伊立替康相关迟发性腹泻的治疗经验总结发表时间：2020-12-24T06:54:52.031Z 来源：《医药前沿》2020年25期作者：李汉初1 林玮婷2 林志良1 [导读] 探讨奥曲肽用于伊立替康相关迟发性腹泻的治疗效果。

（1澳门仁伯爵综合医院肿瘤科澳门 999078）（2澳门仁伯爵综合医院麻醉科澳门 999078）【摘要】目的：探讨奥曲肽用于伊立替康相关迟发性腹泻的治疗效果。

方法：分析本案例导致迟发性腹泻的原因、机制和奥曲肽的治疗效果。

结果：迟发性腹泻是伊立替康的剂量限制性毒性，与其代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）有关。

UGT1A1基因多态性是伊立替康相关迟发性腹泻的重要因素之一，但其不能完全预测迟发性腹泻发生的可能。

奥曲肽对预防伊立替康相关的迟发性腹泻有一定疗效。

对于奥曲肽在严重迟发性腹泻的治疗，本案例亦见良好的效果。

结论：目前没有任何方法可以完全预测迟发性腹泻发生的可能，所以临床上使用伊立替康需提高警惕，对于高危人群必要时减少剂量或预防性使用药物。

如发生伊立替康相关的严重迟发性腹泻，应及早应用奥曲肽治疗。

【关键词】奥曲肽;伊立替康;迟发性腹泻【中图分类号】R442.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2020）25-0085-02伊立替康是DNA拓扑异构酶I（TOPO I）抑制剂[1]，一种应用在多种晚期肿瘤的细胞毒性药物，伊立替康的毒性主要包括严重的腹泻，骨髓抑制，及其他不良副作用包括恶心呕吐，脱发，急性乙酰胆碱能综合征等。

1.资料与方法1.1 病例资料55岁，女性，于2001年诊断卵巢癌Ⅲ期，经多次肿瘤减积术及曾接受多线化学/标靶治疗，包括卡铂、顺铂、奥沙利铂、卡培他滨、紫杉醇、多西紫杉醇、培美曲塞、贝伐单抗、奥拉帕尼、依托泊苷、表柔比星、Liposome doxorubicin及其他内分泌治疗。

于2019年11月 CT 发现肿瘤进展（Progressive Disease，PD）。

Topotecan拓扑异构酶—1抑制剂
蔡亲福
【期刊名称】《国外新药介绍》
【年(卷),期】1998(000)001
【总页数】5页(P5-9)
【作者】蔡亲福
【作者单位】无
【正文语种】中文
【中图分类】R979.1
【相关文献】
1.Topotecan对癌细胞系SUD4和DOHH2的拓扑异构酶(Ⅰ,Ⅱ)的毒性作用 [J], 冯小荣;Smit.,P
2.金属配合物作为拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的研究进展 [J], 韩天植; 张琴; 何思哲; 农林青; 王金涛
3.以柚皮素为结构骨架的拓扑异构酶抑制剂的设计与合成 [J], 朱学君; 吕中建; 张孝琴; 张春; 郭建敏
4.金属配合物作为拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的研究进展 [J], 韩天植; 张琴; 何思哲; 农林青; 王金涛
5.新型蒽醌类拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的深度学习设计与合成 [J], 沈泓佑;何小妮;鲁素芳;秦箐;郝二伟;刘旭
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