还原响应型药物载体探究进展

在生活中，我们发现牵牛花的颜色不是固定不变的，牵牛花的颜色在每天的早晨是紫蓝色的，而到了中午和傍晚却慢慢地变成了红色。

这是为什么？植物学家研究发现，牵牛花含有的花青素在碱性溶液里呈蓝色，在酸性溶液里呈红色。

同时空气中的二氧化碳可以提高牵牛花的酸性。

因此一天当中随着牵牛花对二氧化碳吸收量的逐渐增火，牵牛花里的酸性也随之提髙，这样，人们在一天之中看见牵牛花的颜色是由紫色逐渐变红色的。

“pH是化学、生物和生理系统中比较重要的环境因素，作为刺激信号的操作具有便携性。

”Part.1/ pH响应材料pH响应性材料（pH-responsive materials)是一种刺激响应型聚合物，能够响应溶液pH的变化发生结构和性能变化(例如表面活性、链构象、溶解度和构型)。

“pH响应聚合物”通常用于描述具有可电离的酸性或碱性残基的聚合物，其电离度取决于溶液的pH值。

pH响应聚合物可以具有线性、支化或网络结构。

它们可能会根据自身结构对溶液条件表现出不同的响应和自组装行为。

例如，pH 值变化可能会导致聚合物链中官能团的(去)质子化。

某些情况下，pH值变化可能会引起均聚物絮凝、链塌陷、延伸和沉淀。

也可能导致自组装，形成胶束、单体、凝胶、囊泡、(去)溶胀等。

具有pH响应嵌段的嵌段(共)聚合物，支链(共)聚合物和星形(共)聚合物在pH改变时表面活性会发生变化。

此外，水凝胶和树状聚合物的结构在pH变化时表现出(去)溶胀行为。

用聚合物改性的表面在pH值变化时能得到离子表面和薄/厚涂层[1]。

Part.2/ pH响应材料的分类通常，含有碱性单体的pH响应聚合物在酸性条件下表现为阳离子聚合物，含酸性单体的聚合物在碱性条件下表现为阴离子聚合物。

1.阴离子型：pH响应性阴离子基团[伯胺基（-NH2)，仲胺基（- NRH)，叔胺基（-NR2)]2.阳离子型：pH响应性阳离子基团[羧酸类（如海藻酸)，磷酸类（磷脂类细胞膜)]有必要根据不同的应用，选择这两种类型之一的单体或将它们结合使用。

可逆加成-断裂链转移（RAFT）聚合概述与最新研究进展摘要可逆加成-断裂链转移（RAFT）聚合是一种十分重要的“活性”自由基聚合方法。

这种聚合方式被人们发现以来，RAFT聚合被化学和材料界广泛应用于聚合物的设计和合成上。

本文对RAFT聚合的产生、反应机理等做了简要描述，并综述了其最新研究进展。

关键词 RAFT聚合“活性”自由基聚合链转移剂前言活性聚合最早由美国科学家Szwarc于1956年提出。

所谓活性聚合是指那些不存在任何使聚合链增长反应停止或不可逆转副反应的聚合反应。

经历了60年的发展，活性聚合已从最早的阴离子聚合扩展到其它典型的链式聚合: 如阳离子(1986年)，自由基(1993年)等，并在人们的生产和生活中产生了巨大影响。

活性聚合是高分子发展史上最伟大的发现之一。

活性聚合中依引发机理的不同，分为阴离子活性聚合、阳离子活性聚合、活性自由基聚合、配位活性聚合等。

活性自由基聚合较其它几种聚合方式可聚合的单体多，反应温度范围较宽，能采用的溶剂种类和聚合方法多[1]，因而引起了化学和材料界的极大重视。

活性自由基聚合依据其方法可分为引发转移终止(Iniferter)法，稳定自由基聚合(SFRP，NMP)法，原子转移自由基聚合（ATRP）法[2]和可逆加成-断裂链转移聚合（RAFT）法[3]。

其中Iniferter法的缺点是聚合过程难以控制，所得聚合物的相对分子质量与理论值偏差较大，相对分子质量分布较宽；NMP的主要缺点表现在需要使用价格昂贵氮氧自由基，而且氮氧自由基的合成较为困难；ATRP 的劣势则表现在当聚合一些能与过渡金属催化剂形成配位键的单体（如丙烯酸）时的控制力不强，而且较难除去金属离子和催化剂，此外还需要较为苛刻的反应条件（对除氧的要求较高）[4]。

相比而言，可逆加成-断裂链转移聚合（RAFT）法有着其它几种无法比拟的优点（如反应条件温和、适用单体范围广等），使得“活性”自由基聚合技术的发展又向前迈进了一步[5]。

西北大学学报(自然科学版)2021年4月，第51卷第2期,Apr.,2021,VoU51,Nc.2Journal of Northwest University(Natural Science Edition)•化学与化学工程•CUR-SS-PEG-HA前药胶束制备及其还原敏感控释性能评价彭佳佳，黄赛朋，闫宇斌，蒋萌，高婷，薛伟明，温惠云(西北大学化工学院，陕西西安710069)摘要：利用肿瘤细胞内的高水平还原型谷胱甘肽(GSH)环境特征，该文将抗肿瘤药物姜黄素'CUR)通过二硫键连接到亲水性透明质酸(HA)和聚乙二醇(PEG)分子上，构建了对GSH具有还原敏感刺激响应的CUR-SS-PEG-HA前药纳米胶束。

FT-IR和1H-NMR分析结果证明疏水性CUR分子被成功键合在亲水聚合物骨架上。

CUR-SS-PEG-HA前药胶束的临界胶束浓度'CMC)为0.098my/mL,载药量达到19.74%(w/w)；动态光散射法测得胶束平均水合粒径为438nm，Zeta电位为-23.5mV;透射电镜观测到尺寸均一且单分散性良好的球形纳米胶束。

模拟肿瘤细胞内高浓度GSH环境，在10mmo/L GSH溶液中观测到前药胶束尺寸显著增大和溶液荧光强度显著增强，CUR从胶束中释放的速率比不含GSH的对照样品快7倍左右。

因此，还原敏感聚合物前药胶束可以为设计肿瘤治疗新方案提供有益借鉴。

关键词：姜黄素;前药胶束;还原敏感响应；药物释放中图分类号：O631DOS：10.16152/j-cnki-edxbzr.2021-02-013开放科学(资源服务)标识码(OSID):Fabrication of nanoscale CUR-SS-PEG-HA prodrug micelles and characterization of their redox trigged controlled release behavior PENG Jiajia,HUANG Saipeng,YAN Yubin,JIQNG Meng,GAO Ting,XUE Weiming,WEN Huiyun(School of Chemical Engineering,Northwest University,Xi'an710069,China)Abstract:In this study,a redox-sensitive podruy micel l a(CUR-SS-PEG-HA)was designed for drug deliveo due to high glutathione(GSH)level in tumor cells-SpeciPcal/,anticancar drug curcumin(CUR)was con­nected on hydeophooochyaoueonocacod(HA)and pooyethyoenegoycoo(PEG)boock7eoadouooodeoonkage.FT-IR and H-NMR showed successful conjugation of CUR on hydrophilic blocks via dOul/da Unkagg-The CMC eaoueoopeepaeed CUR-SS-PEG-HApeodeugmoce o eswas0.098mg jmL)The ooad ong e o oc oency was19.74% (w/w)-DLS measurements showed the prodrug micelles had an yverage size of438nm in diameter-The zeta potential was-23.5mV-Fuitheoioo,TEM conloied the podruy micelles with unPUm size and good mono­dispersity-The podruy micelles size and Juorescenco OWns/y both significantly increased in the presence of收稿日期：2020-7-4基金项目：陕西省自然科学基础研究计划基金资助项目(2018JM2037)；教育部重点实验室开放基金资助项目(ZSK2018008)第一作者:彭佳佳，男，河南永城人，从事纳米药物载体控释研究&通信作者:温惠云,女,江苏连云港人，博士，副教授,从事药物载体控制翻译研究,E-mail:huiyunwen@第2期彭佳佳等:CUR-S-EGHA前药胶束制备及其还原敏感控释性能评价・297・tumor Alxent GSH(10mmol/C)-Moreover#the prodrug miceXes showed high GSH3X^011/which accel­erate in vitro release of CUR from micelles7hmes faster than in absence of GSH-Thus,these redge-sensitive peodeugmoce o esmaypeoeodeauseauoeeaeeenceaoethedesogn oanewtumoeteeatmentpeogeams.Key words:cucumin；prodrug micelle;Adoewens/iw；drug release姜黄素（curcumin,CUR）是从姜科天南星科植物根茎中提取的多酚化合物，具有抗氧化、抗炎、抗感染、抗肿瘤等药理活性（1-）&CUR通过诱导恶性肿瘤细胞分化和凋亡来抑制肿瘤细胞生长，发挥抗肿瘤作用,在肿瘤治疗中具有药理安全性高和抗多药耐药等优点。

“浏阳的农药包装废弃物回收工作主动与爱卫办结合，解决了废弃物处置之难，与乡镇（街道）协作，解决了工作机制之难。

”在2019年农药包装废弃物回收处置试点项目回收会上，湖南省农药检定所所长吕运涛如此评价“浏阳经验”。

正是得益于领导重视、财政支持、分工明确、人员到位，使得浏阳成为全省唯一一个在全市范围内全面推行农药包装废弃物回收处置的县市。

2018年，浏阳全市32个乡镇（街道）、322个村（社区）、427家农药经营门店共设置农药包装废弃物收集中心32个，设立收集点1207个，安置回收桶1577个，发放回收纤维袋27120个，全市共收集农药包装废弃物68.84吨，其中玻璃瓶10.06吨、塑料瓶36.74吨、塑料袋22.04吨。

善于解题：探索长效机制治理沉疴：在吕运涛看来，农药包装废弃物回收处置，既是一件平凡的小事，也是一件需要默默奉献的重要工作。

这项工作目前还不为人重视，需要农业部门加大宣传培训力度，把工作做细做深。

同时，还要立足长效，建立农药包装废弃物回收处置工作长效机制。

经过一年的试点，在湖南省农药检定所的指导下，浏阳初步建立起了“市场主体回收、公共财政扶持、专业机构处置”的长效工作机制，全面调动起了农药经营者、农药使用大户和广大农民群众的积极性。

大瑶镇组织种植大户在自己所流转土地范围内搞一次地毯式农药包装废弃物清理活动，组织试点农资店开展积分制收集兑换方式，农药包装废弃物兑换积分，每满5元农药可积1分，凭10积分兑换券可到原农资店兑换价值4元/包的磷酸二氢钾一包（或其他等价农药）。

北盛镇、高坪镇、普迹镇、龙伏镇等乡镇均采取有偿回收方式回收农药包装废弃物。

“玻璃农药瓶0.3元/个、塑料农药瓶0.2元/个、塑料农药袋0.1元/个。

”这是记者在北盛镇农药包装废弃物收集中心见到的有偿回收价目表。

“小举措带动观念大改变。

”浏阳市农药监管站副站长张璋告诉记者，浏阳全市已形成散户将农药包装废弃物交农资店或村级收集点，农资店、种植大户将收集的农药包装废弃物交乡镇收集中心，再由乡镇交政府爱卫办指定有资质的企业进行处置的回收处置模式。

㊀基金项目:南京中医药大学大学生创新创业训练计划项目(Ｎｏ.１０３１５２０２２０２８)ꎻ＃同为第一作者作者简介:金许曈ꎬ男ꎬ研究方向:生物制药ꎬＥ－ｍａｉｌ:３１１８０５９６２７＠ｑｑ.ｃｏｍꎻ江子贤ꎬ男ꎬ研究方向:生物制药ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｊｉａｎｇｚｉｘ￣ｉａｎ２００２＠１６３.ｃｏｍ通信作者:田吉来ꎬ男ꎬ博士ꎬ讲师ꎬ研究方向:生物医药纳米技术ꎬTel:175****7982ꎬE －ｍａｉｌ:ＪＴｉａｎ＠ｎｊｕｃｍ.ｅｄｕ.ｃｎＨＤＬ向肝转运的生物学基础及作为药物载体应用的研究进展金许曈１＃ꎬ江子贤１＃ꎬ王馨怡２ꎬ田吉来２(１.南京中医药大学泰州校区ꎬ江苏泰州２２５３００ꎻ２.南京中医药大学医学院 整合医学学院ꎬ江苏南京２１００２３)摘要:仿生纳米颗粒给药系统在高效递释方面具有巨大潜力ꎮ而高密度脂蛋白(ｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎꎬＨＤＬ)作为天然纳米颗粒ꎬ具有高效运输性㊁高度安全性㊁特异靶向性和极强穿透性等特点ꎬ具有作为药物载体应用的潜能ꎮ仿生ＨＤＬ的纳米药物传输系统研究越来越受到关注ꎮ本文综述了ＨＤＬ的组成㊁结构㊁代谢等生物学基础及人工重构的ＨＤＬ作为药物载体结构设计㊁制备方法及应用研究现状ꎬ以期为ＨＤＬ药物载体材料的深入研究提供理论指导ꎮ关键词:高密度脂蛋白ꎻ逆向转运ꎻ清道夫受体ꎻ药物递送系统ꎻ纳米药物中图分类号:Ｒ９４３㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０４－０３７３－０７ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０４.０１１ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｂａｓｉｓｏｆＨＤＬｔｒａｎｓｐｏｒｔｔｏｌｉｖｅｒａｎｄｉｔｓａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎａｓｄｒｕｇｃａｒｒｉｅｒＪＩＮＸｕｔｏｎｇ１＃ꎬＪＩＡＮＧＺｉｘｉａｎ１＃ꎬＷＡＮＧＸｉｎｙｉ２ꎬＴＩＡＮＪｉｌａｉ２(１.ＮａｎｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅＴａｉｚｈｏｕＣａｍｐｕｓꎬＴａｉｚｈｏｕ２２５３００ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ＆ＨｏｌｉｓｔｉｃＩｎｔｅｇｒａｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅꎬＮａｎｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅꎬＮａｎｊｉｎｇ２１００２３ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓｉｓａｎｅｍｅｒｇｉｎｇｆｉｅｌｄｗｉｔｈｅｎｏｒｍｏｕｓｐｏｔｅｎ￣ｔｉａｌｆｏｒｅｆｆｉｃｉｅｎｔｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ.Ｈｉｇｈｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ(ＨＤＬ)ꎬａｓａｎａｔｕｒａｌｎａｎｏｃａｒｒｉｅｒꎬｐｏｓｓｅｓｓｅｓｆｅａｔｕｒｅｓｓｕｃｈａｓｈｉｇｈｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙꎬｈｉｇｈｓａｆｅｔｙꎬｓｐｅｃｉｆｉｃｔａｒｇｅｔｉｎｇꎬａｎｄｓｔｒｏｎｇｐｅｎｅｔｒａｂｉｌｌｉｔｙꎬｍａｋｉｎｇｉｔａｐｏｔｅｎｔｉａｌｄｒｕｇｃａｒｒｉｅｒ.ＴｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｏｎＨＤＬ－ｂａｓｅｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓｉｓｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｌｙｇａｉｎｉｎｇａｔｔｅｎｔｉｏｎ.ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｅｄｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｂａｓｉｓｏｆＨＤＬꎬｉｎｃｌｕｄｉｎｇｉｔｓｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎꎬｓｔｒｕｃｔｕｒｅꎬｍｅｔａｂｏｌｉｓｍꎬａｎｄｉｔｓｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓｏｆｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎａｓａｄｒｕｇｃａｒｒｉｅｒｏｆｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄＨＤＬ.Ｔｈｅａｉｍｏｆｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｉｓｔｏｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｉｄｅａｓｆｏｒｔｈｅｉｎ－ｄｅｐｔｈｓｔｕｄｙｏｆＨＤＬａｓｄｒｕｇｃａｒｒｉｅｒｍａｔｅｒｉａｌｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:Ｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎꎻＲｅｖｅｒｓｅｔｒａｎｓｐｏｒｔꎻＳｃａｖｅｎｇｅｒｒｅｃｅｐｔｏｒꎻＤｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍꎻＮａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ㊀㊀高密度脂蛋白(ｈｉｇｈｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎꎬＨＤＬ)是由多种生物大分子组成的有活性的天然纳米颗粒ꎬ其特殊的尺寸㊁形状和表面化学成分等特性影响着其重要生物功能的发挥[１－２]ꎮＨＤＬ能够逆向转运胆固醇到肝组织ꎬ体现了其向肝输运的功能ꎮ同时ꎬＨＤＬ具有粒径小㊁生物适应性和生理靶向性等特点[３]ꎬ作为药物载体可增强药物的稳定性ꎬ避免在递送的过程中被体内巨噬细胞或酶等降解ꎬ从而提高药物的生物利用度以及靶向性ꎮ为了大规模生产和避免血源性污染[４]ꎬ许多具有ＨＤＬ生物学特性的重组ＨＤＬ(ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄＨＤＬꎬｒＨＤＬ)已被用于纳米颗粒药物载体合成和研究ꎮ１㊀ＨＤＬ结构及其逆向转运胆固醇的生物学基础１.１㊀ＨＤＬ的组成与结构特点㊀ＨＤＬ具有密度大(介于１０６３~１２１０ｇ Ｌ－１)而粒径小(~２０ｎｍ)的特点ꎬ主要由脂质核心及外壳组成ꎮ其中ꎬ脂质核心主要由大量的胆固醇酯(ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌｅｓｔｅｒꎬＣＥ)以及少量的甘油三酯(ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅꎬＴＧ)组成ꎻ外壳则由游离胆固醇㊁磷脂(磷脂酰胆碱㊁鞘磷脂等)以及载脂蛋白(ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎꎬａｐｏ)组成ꎮ天然ＨＤＬ的表面还存有某些酶ꎬ包括卵磷脂胆固醇酰基转移酶(ｌｅｃｉｔｈｉｎｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅꎬＬＣＡＴ)㊁对氧磷酶(ｐａｒａｏｘｏｎａｓｅ)㊁胆固醇酯转移蛋白(ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌｅｓｔｅｒｔｒａｎｓｆｅｒｐｒｏｔｅｉｎꎬＣＥＴＰ)㊁急性期蛋白和蛋白酶抑制剂等ꎬ各成分共同参与ＨＤＬ的代谢过程ꎮ１.２㊀ＨＤＬ逆向转运胆固醇(ｒｅｖｅｒｓｅｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｔｒａｎｓｐｏｒｔꎬＲＣＴ)的过程㊀ＨＤＬ逆向转运胆固醇的过程可分为３个阶段 接受㊁酯化和清除[５]ꎮ在ＲＣＴ的第一阶段中ꎬＨＤＬ的载脂蛋白(主要是ａｐｏＡ１)通过与ＡＴＰ结合盒转运蛋白Ａ１(ＡＴＰ－ｂｉｎｄｉｎｇｃａｓｓｅｔｔｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒＡ１ꎬＡＢＣＡ１)相互作用ꎬ接受携带ＡＢＣＡ１的肝外细胞流出的胆固醇ꎬ成为新生ＨＤＬꎬ形如圆盘状[６]ꎻＲＣＴ的第二阶段是分布于新生ＨＤＬ表面的游离胆固醇在ＬＣＡＴ的作用下发生酯化ꎬ而后转移至脂质核心处ꎮ圆盘状ＨＤＬ随脂质核心中ＣＥ含量的增加及ＴＧ含量的降低逐渐转变为球形ＨＤＬꎬ继续接受来自低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白等颗粒的磷脂和游离脂肪酸而成为成熟ＨＤＬꎻＨＤＬ随血液转移至肝脏ꎬ进入ＲＣＴ的第三阶段ꎮＨＤＬ通过ａｐｏＡ１结合于肝细胞膜Ｂ族Ｉ型清道夫受体(ｓｃａｖｅｎｇｅｒｒｅｃｅｐｔｏｒｃｌａｓｓＢｔｙｐｅ１ꎬＳＲ－Ｂ１)而被肝摄取ꎮ肝脏将由来自ＨＤＬ的胆固醇转化为胆汁酸而排出ꎮ１.３㊀ａｐｏＡ１在ＲＣＴ中的作用㊀ＲＣＴ各个过程的进行离不开ａｐｏＡ１的作用ꎮ人成熟的ａｐｏＡ１分子是由２４３个氨基酸残基组成的单链多肽ꎬ其中包含着８个由２２个氨基酸残基组成的两亲性α螺旋结构ꎮＡｐｏＡ１具有稳定肽链的功能ꎬ也具有高度的脂质亲和力ꎬ对天然ＨＤＬ的大小和形状起着支撑作用[７]ꎮＡｐｏＡ１在ＲＣＴ中还通过靶向结合ＡＢＣＡ１㊁ＳＲ－Ｂ１等发挥作用ꎮ１.３.１㊀ａｐｏＡ１与ＡＢＣＡ１相互作用促进盘状ＨＤＬ的形成㊀产生于肠道或肝脏的无脂(或低脂)ａｐｏＡ１在生成后以ＡＢＣＡ１为靶点ꎬ与其结合并相互作用[８－９]ꎬ介导肝外细胞的磷脂和胆固醇流出ꎮ由于ａｐｏＡ１具有与磷脂相互作用的内在能力ꎬ其两亲性α－螺旋的疏水面与新获得的胆固醇和磷脂接触ꎬ发生了剧烈的构象变化ꎬ将自身与磷脂组装成圆盘状双分子层颗粒[９－１０]ꎮ圆盘边缘暴露的脂质通过与ａｐｏＡ１两亲α－螺旋的疏水面相互作用而稳定ꎮ１.３.２㊀ａｐｏＡ１与ＬＣＡＴ相互作用促进球形ＨＤＬ的形成㊀新生ＨＤＬ表面的游离胆固醇在ＬＣＡＴ的作用下发生酯化ꎬ而后转移至脂质核心处ꎮＡｐｏＡ１作为ＬＣＡＴ的激活剂ꎬ促进着这个过程的发生[１１]ꎮ随着ＣＥ在脂质核心中含量增加ꎬ新生盘状ＨＤＬ逐渐转化为球形ＨＤＬ颗粒[１２]ꎮＡｐｏＡ１经历了从接触盘状ＨＤＬ双分子层边缘的脂酰链到嵌入球形ＨＤＬ表面磷脂的极头基团过程的显著变化ꎬ其具体机制尚不明了[９]ꎮ１.３.３㊀ａｐｏＡ１靶向ＳＲ－Ｂ１促进胆固醇的肝内摄取㊀ＳＲ－Ｂ１是在分子水平上确认的ＨＤＬ的第一个天然膜受体ꎬ对ａｐｏＡ１具有较高的亲和力ꎮＳＲ－Ｂ１主要表达在肝脏㊁肾上腺㊁睾丸和卵巢组织ꎬ此外血管内皮细胞㊁巨噬细胞以及平滑肌细胞等细胞上也存在ＳＲ－Ｂ１ꎬ肝脏ＳＲ－Ｂ１最多ꎮ球形ＨＤＬ表面的ａｐｏＡ１通过其α螺旋与ＳＲ－Ｂ１结合ꎬ促进肝细胞选择性地摄取ＨＤＬ内的ＣＥ[１３]ꎮ同时ꎬＳＲ－Ｂ１也介导未酯化胆固醇在脂蛋白和细胞之间的双向流动[１４]ꎮ２㊀重组ＨＤＬ(ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄｈｉｇｈｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐ￣ｏｐｒｏｔｅｉｎꎬｒＨＤＬ)㊀㊀内源性ＨＤＬ在体内循环并向肝递送胆固醇具有诸多优点[１２]:①超小的尺寸使其容易透过血管壁ꎻ②有特定的受体ꎬ包括ＳＲ－Ｂ１㊁ＡＢＣＡ１㊁ＡＢＣＧ１等ꎬ促进其在靶细胞摄取ꎻ③表面嵌有的ａｐｏＡ１使它们具有结构稳定性ꎬ并增加其在血液中的溶解度ꎻ④不被网状内皮系统识别ꎬ清除作用时间较长ꎻ⑤生物相容性和可降解性以及免疫惰性ꎮＨＤＬ的这些显著特点激发了人们对重组高密度脂蛋白(ｒｅｃｏｎｓｔｉ￣ｔｕｔｅｄＨＤＬꎬｒＨＤＬ)作为药物输运载体研究的极大兴趣ꎮｒＨＤＬ的结构设计包含表面支架㊁形状㊁大小和脂质组成等多种要素ꎮｒＨＤＬ不同结构设计的示意图如下图１所示ꎮ２.１㊀表面支架(ｓｃａｆｆｏｌｄ)㊀ａｐｏＡ１作为表面支架ꎬ具有ｒＨＤＬ形态支撑作用ꎬ在体外仍然能将磷脂双分子层囊泡转化为ｒＨＤＬꎮａｐｏＡ１的来源可从人血浆中分离获得ꎬ但具有免疫原性反应的风险[１５]ꎻ或者利用基因工程手段获得大肠杆菌表达的ａｐｏＡ１重组蛋白ꎻ最近有学者开发了分子量较小㊁免疫原性较低的ａｐｏＡ１模拟肽ꎮＳｅｇｒｅｓｔ等[１６]模拟内源性ａｐｏＡ１的两亲性螺旋结构合成了长１８个氨基酸的单螺旋肽ꎬ其中３到７号氨基酸残基为Ｐｈｅꎮ与ａｐｏ图１㊀各种不同ｒＨＤＬ结构设计㊀注:不同的ｒＨＤＬ设计参数包括支架(可以是几种全长载脂蛋白或模拟多肽)㊁形状(可以是盘状或球形)㊁尺寸大小和所含脂质ꎮｒＨＤＬ可由不同磷脂(蓝色/红色表示)和不同载脂蛋白(绿色表示)或多肽(橙色表示)构成的支架组成ꎮＡ１相同ꎬ模拟肽通过ＡＢＣＡ１刺激胆固醇和磷脂外排ꎬ形成盘状ｒＨＤＬ颗粒[１５]ꎮＩｓｌａｍ等[１７]证实ꎬ一种两亲性的只含有Ｇｌｕ㊁Ｌｅｕ㊁Ｌｙｓ或Ａｌａ的 ＥＬＫ 肽具有广泛的疏水性和净电荷ꎮ对于 ＥＬＫ 肽ꎬＡＢＣＡ１依赖性胆固醇外排水平与其电荷有关ꎬ净电荷为零时达到最大ꎮ多项研究表明增加ｒＨＤＬ中ａｐｏＡ１的含量可增强其对氧化低密度脂蛋白的抗氧化活性[１８]ꎮ而ａｐｏＡ１中Ｍｅｔ１１２被氧化后则其抗氧化活性受到抑制但增强了对胆固醇外流的效率[１９]ꎮ２.２㊀形状㊀ｒＨＤＬ在形状上分为两大类ꎬ即盘状ｒＨＤＬ和球形ｒＨＤＬꎮ通过使用全长ａｐｏＡ１或其模拟肽与磷脂组合ꎬ较易制备出盘状ｒＨＤＬ(具体制备方法见本文 ３.１ 项下)ꎮ球形ｒＨＤＬ由装载ＣＥ和ＴＧ和/或疏水药物的核心和含有载脂蛋白的脂质单分子层外壳构成ꎮ由于需要坚固和稳定的核心材料ꎬ球形ｒＨＤＬ通常较难合成[２０]ꎮ研究者探索制备了金属实心的球形ｒＨＤＬꎬ如被脂质和载脂蛋白/多肽包裹的金核心[２１－２２]ꎮ２.３㊀磷脂和ｒＨＤＬ大小㊀ｒＨＤＬ类型的多样性还来自于ｒＨＤＬ的粒径大小和其处方中使用的磷脂类型ꎮ许多类型的ｒＨＤＬ粒径接近７~１３ｎｍꎬ但也有一些甚至超过１００ｎｍ[２３]ꎮｒＨＤＬ的尺寸大小通常与磷脂和载脂蛋白之间的摩尔比有关[２４]ꎮ在制备ｒＨＤＬ时ꎬ常用的磷脂有二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(ＤＭＰＣ)㊁二棕榈酰磷脂酰胆碱(ＤＰＰＣ)和棕榈酰油酸磷脂酰胆碱(ＰＯＰＣ)等ꎮ磷脂成分可影响ｒＨＤＬ的循环半衰期[２５]㊁抗炎和胆固醇外排特性[２５－２６]以及颗粒的稳定性[２７－２８]ꎮ磷脂的类型还决定生物环境中ｒＨＤＬ重塑的程度[２９]ꎬ及与白细胞[３０]的相互作用ꎮｒＨＤＬ中脂质组成和其产生的生物学差异是需要我们关注的ꎮ３㊀基于ｒＨＤＬ的药物传递系统３.１㊀ｒＨＤＬ的制备㊀传统上ꎬ人们主要采用两种方法制备ｒＨＤＬ[９]:直接孵育法和胆酸透析法ꎮ现在也可用微流控技术制备ｒＨＤＬꎮ３.１.１㊀直接孵育法(ｄｉｒｅｃｔｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ)㊀直接孵育法一般适用于人工合成的凝胶－液晶相变温度范围很窄的磷脂ꎬ如ＤＭＰＣꎮ在缺少ａｐｏＡ１时ꎬＤＭＰＣ在水环境中组织成封闭的稳定以水为核心的双分子层囊泡ꎻ在适当孵育条件下ꎬａｐｏＡ１和ＤＭＰＣ的水溶液混合物自发相互作用形成ｒＨＤＬꎮ大致过程:ＤＭＰＣ在器壁上分散和干燥后经缓冲液水化并均质分散ꎮ在该分散体系中加入ａｐｏＡ１ꎬ并在２３.９ħ(ＤＭＰＣ的凝胶－液晶相变温度)下孵育ꎬ脂质悬液随时间将由不透明转变为透明ꎮ获得的产物是９~２０ｎｍ之间的盘状复合物ꎬ且粒径取决于磷脂/ａｐｏＡ１的投料比ꎮ两ａｐｏＡ１分子相互反平行伸展排列成二聚体ꎬ并以带状(ｂｅｌｔ－ｌｉｋｅ)方式围绕盘状ｒＨＤＬ的周边ꎮ此外ꎬ还可以用含有磷脂和ＣＥ的脂质悬浮液添加ａｐｏＡ１后超声制备球形ｒＨＤＬ[３１]ꎮ同时ꎬ也可通过低密度脂蛋白和ＬＣＡＴ孵育诱导脂质交换得方法将盘状ｒＨＤＬ纳米颗粒转化为球形颗粒ꎬ随着进入核心的脂质不断增多ꎬ导致双分子层小叶分离ꎬ磷脂双分子层转化为单分子层ꎬ颗粒呈准球形ꎮ球形ＨＤＬ不具有内部的水相ꎬ也不具有双层磷脂成分ꎮ单层磷脂层中ꎬ磷脂极头基团朝向外部环境ꎬ而其非极尾则与颗粒核心中相邻的磷脂脂酰链和疏水性脂质接触ꎮ除ＤＭＰＣ外ꎬ使用蛋黄磷脂[３２]和心磷脂[３３]采用直接孵育法也可获得ｒＨＤＬꎬ表明该方法在拓宽适用磷脂种类方面具有可能性ꎮ３.１.２㊀胆盐透析法(ｃｈｏｌａｔｅｄｉａｌｙｓｉｓ)㊀采用一些天然磷脂制备ｒＨＤＬ多使用胆盐透析法ꎮ如ꎬ使用表面活性剂制备ＰＯＰＣ为主要磷脂成分的ｒＨＤＬꎮ即用含胆酸钠和ａｐｏＡ１的缓冲液一起水化所得的ＰＯＰＣ干燥脂膜ꎬ随后对样品充分透析以去除胆盐ꎬＰＯＰＣ即和ａｐｏＡ１有序组装成盘状ｒＨＤＬꎮ但值得注意的是ꎬ一些活性成分(包括疏水性药物)很容易被随之透出ꎬ造成载药量的降低ꎮ３.１.３㊀微流控技术制备ｒＨＤＬ㊀除传统制备方法外ꎬＫｉｍ等[３４]学者使用微流控装置获得ｒＨＤＬꎬ以期解决传统方法的局限性ꎮ通过控制混合速度以及脂质与蛋白质的比例ꎬ可以微调ｒＨＤＬ颗粒大小和形态等理化性质ꎮ使用该策略ꎬ细胞色素Ｐ４５０３Ａ４被成功地装载于ｒＨＤＬ的双层组分中ꎬ形成纳米盘状粒子[３５]ꎮ此外ꎬ该技术也已应用于制备载辛伐他汀和荧光化合物的ｒＨＤＬ[３６]ꎮ微流控技术制备ｒＨＤＬ示意图如图２所示ꎮ图２㊀微流控技术制备ｒＨＤＬ颗粒㊀注:利用微流控装置ꎬ将一定比例的ａｐｏ－Ａ１以及脂质作为原料输入装置内ꎬ便可仅在一步生产过程中合成大量高度均匀的重组高密度脂蛋白颗粒ꎮ３.２㊀ｒＨＤＬ的载药方式㊀ＨＤＬ的载药方式大致分为３类[３７]:核心装载法㊁表面装载法以及蛋白装载法ꎮｒＨＤＬ的主要载药方式的示意图如图３所示ꎮ图３㊀ｒＨＤＬ的结构和载药方式㊀注:左图中展示了脂蛋白的主要结构ꎬ其主要包括由甘油三酯㊁胆固醇酯等脂类组成的疏水性脂质核心以及由磷脂和载脂蛋白组成的亲水性外层ꎻ右图展示了３种ＨＤＬ载药方式的具体部位ꎮ３.２.１㊀核心装载法㊀核心装载法ꎬ即利用ｒＨＤＬ的脂质核心进行载药ꎬ通过重组构建的方式ꎬ将难溶性及疏水性的药物载入ｒＨＤＬ的脂质核心ꎮ如Ｌｏｕ等[３８]将脂溶性抗肿瘤药阿克拉霉素(ａｃｌａｒｃｉｎｏｍｙｃｉｎꎬＡＣＭ)取代ＨＤＬ的脂质核心ꎬ与磷脂及ａｐｏＡ１共同制备了ＡＣＭ－ｒＨＤＬꎬ较好地保持了天然ＨＤＬ的理化性质ꎬ同时也保留了与肝细胞受体结合的生物学特性ꎮ一些亲水性药物则需要被进一步地设计和改进ꎬ使其适用于核心装载法并获得较高的稳定性ꎮ如Ｓｈａｈｚａｄ等[３９]将亲水性ｓｉＲＮＡ与含有大约４０个Ｌｙｓ残基的低聚赖氨酸肽进行中和ꎬ成功地使ｓｉＲＮＡ有效地被包裹(>９０％)ꎬ并且ｒＨＤＬ中的ｓｉＲＮＡ含量在２周内没有显著减少ꎬ表明了这种方式装载ｓｉＲＮＡ的稳定性ꎮ３.２.２㊀表面装载法㊀表面装载法ꎬ即利用ＨＤＬ的结构表面载药ꎬ通过非共价力主要是范德华力等ꎬ将药物装载至ＨＤＬ的磷脂单分子层中ꎬ药物嵌入ＨＤＬ表面的程度是由范德华力等弱相互作用力决定的ꎮ插层剂具有两亲性ꎬ该性质能够保证其结构部分埋藏在ＨＤＬ粒子表面的同时ꎬ避免亲水部位受静电作用或者在水环境中形成氢键ꎮ因此ꎬ多种作用力的平衡关系将直接决定药物载体装载的效率以及稳定性[４０]ꎮ该方式虽简单且易完成ꎬ但合成药物的载药量以及稳定性难以控制ꎬ因此具有一定的局限性[４１－４２]ꎮ３.２.３㊀蛋白装载法㊀蛋白装载法ꎬ即通过共价修饰的方式ꎬ使药物偶联到载脂蛋白表面的氨基酸残基上ꎬ从而被携带进入靶细胞ꎮ其中ꎬＬｙｓ㊁Ａｒｇ㊁Ｔｙｒ和Ｃｙｓ残基是用于与药物结合的典型氨基酸[４３]ꎮ如ꎬ蜂毒素是一种潜在的溶细胞肽ꎬ具有抗肿瘤的潜力ꎬ但其引起溶血的特性限制了其广泛的应用ꎮＨｕａｎｇ等[４４]通过ＧＳＧ－ｌｉｎｋｅｒ将蜂毒素与载脂蛋白模拟肽的Ｃ端结合ꎬ使肽与磷脂相互作用并自组装成ｒＨＤＬ纳米颗粒ꎬ不仅提高了抑制黑色素瘤细胞生长ꎬ还避免了溶血作用的发生ꎮ３.３㊀ｒＨＤＬ可装载的活性成分㊀ｒＨＤＬ作为载体可以装载各种活性成分ꎬ如小分子药物㊁核酸㊁蛋白/多肽㊁免疫调节剂等[４５]ꎮ如Ｓｏｎｇ等[４６－４７]利用ＨＤＬ可通过ＳＲ－Ｂ１受体介导的转胞吞作用(ｔｒａｎｓｃｙｔｏｓｉｓ)透过血脑屏障的优势ꎬ制备了载抗淀粉样蛋白α－山竹素的ａｐｏＥ－ｒＨＤＬꎬ使其得以绕过血脑屏障发挥治疗阿尔茨海默病的作用ꎻＣｈｏ等[４８]利用等渗ｒＨＤＬ溶液溶解米诺地尔(Ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ)ꎬ使其发挥细胞保护作用并抑制血管内皮炎症ꎮ核酸或蛋白药物及一些免疫调节剂在体内的有效传递存在某些障碍ꎬ如内皮系统的吞噬㊁血清中核酸酶的降解㊁内体/溶酶体酶的降解等ꎮｓｉＲＮＡｒＨＤＬ则可通过ＳＲ－Ｂ１摄取机制规避上述障碍[４９]ꎮ如ꎬＷａｎｇ等[５０]将血管内皮生长因子特异性ｓｉＲＮＡ(ｓｉＶＥＧＦ)和ＰＴＸ共同封装于ｒＨＤＬ中获得ｒＨＤＬ/ｓｉＶＥＧＦ－ＰＴＸꎬ给药后具有高度肿瘤靶向性并无明显副作用ꎮｒＨＤＬ比传统的核酸药物载体更具优势[１１]ꎮ为了抑制ＣＤ４０和肿瘤坏死因子受体相关因子６(ＴＲＡＦ６)在巨噬细胞和单核细胞中的相互作用ꎬＬａｍｅｉｊｅｒ等[５１]将ＣＤ４０－ＴＲＡＦ６抑制剂ＴＲＡＦ６ｉ装载到由ａｐｏＡ１㊁ＤＭＰＣ和ＭＨＰＣ组成的２０ｎｍＴＲＡＦ６ｉ－ｒＨＤＬ中ꎬ结果表明ＴＲＡＦ６ｉ－ｒＨＤＬ可与病变部位的单核细胞和巨噬细胞良好结合ꎬ治疗效果得到改善ꎮ此外ꎬ将金属作为核心载入ｒＨＤＬ还可作为成像工具而发展成为诊断手段ꎮ如ꎬ载入氧化铁用于磁共振成像㊁金纳米颗粒用于ＣＴ㊁量子点纳米晶体则用于细胞内荧光成像[５２]ꎮ３.４㊀ｒＨＤＬ对ＳＲ－Ｂ１的靶向作用㊀生理ＨＤＬ对ＡＢＣＡ１㊁ＳＲ－Ｂ１等靶点具有靶向作用ꎬ而目前基于ｒＨＤＬ的药物运送系统主要通过靶向ＳＲ－Ｂ１而发挥作用ꎮ大量研究表明ꎬｒＨＤＬ与生理ＨＤＬ有着相似的高度靶向ＳＲ－Ｂ１的作用ꎬ这是由于ＳＲ－Ｂ１对于二者共同包含的载脂蛋白ａｐｏＡ１具有高度特异性识别能力[１０]ꎮ３.４.１㊀ＳＲ－Ｂ１对ｒＨＤＬ的选择性摄取㊀ａｐｏＡ１能够特异性识别并结合靶细胞表面的ＳＲ－Ｂ１受体ꎬ仅介导纳米载体的脂质核心部分的选择性摄取ꎮ采用多荧光标记的ＨＤＬ模拟肽磷脂支架(ＨＤＬ－ｍｉｍｉｃｋｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｃａｆｆｏｌｄꎬＨＰＰＳ)纳米颗粒ꎬ可检测ＨＰＰＳ体内荷载摄取的过程[５３]ꎮ结果发现ＨＰＰＳ能够特异性识别并结合ＳＲ－Ｂ１ꎬ然后与ＳＲ－Ｂ１相互作用ꎬ使负载分子直接转运到靶细胞质中ꎬ而非整个颗粒内化入胞ꎮ这种摄取机制依赖受体分子内部形成的疏水通道[１２]ꎬ被称为逆向胞吞作用(ｒｅｔｒｏｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ)ꎮＨＰＰＳ运输的疏水药物经两个过程入胞:第一步ꎬＨＰＰＳ特异性识别和结合ＳＲ－Ｂ１ꎬ在ＳＲ－Ｂ１的Ｃｙｓ３８４结构域发生相互作用ꎬ随后ＨＰＰＳ开始分解ꎻ第二步ꎬ疏水药物通过脂质/小穴介导途径进入细胞ꎬ而ＨＰＰＳ的非摄取成分ꎬ如脂质和肽ꎬ被分解并且保留在细胞膜上ꎮ具体机理的示意图见图４ꎮ图４㊀ＨＰＰＳ纳米颗粒的胞内运输机理㊀注:两个步骤:①ＨＰＰＳ识别ＳＲ－Ｂ１并与之特异性结合ꎬ而后与之相互作用ꎻ②ＨＰＰＳ在与ＳＲ－Ｂ１相互作用的过程中分解ꎬ通过脂质/小穴介导的内吞机制将运载的疏水物质直接运输至细胞胞浆ꎮ３.４.２㊀ＳＲ－Ｂ１对ｒＨＤＬ体内分布的影响㊀ＳＲ－Ｂ１广泛存在于肝癌㊁乳腺癌㊁前列腺癌和卵巢癌等多种恶性肿瘤细胞的表面ꎮ肿瘤细胞通过表达大量的ＳＲ－Ｂ１介导对胆固醇的摄取以满足增殖的需求ꎮ维生素Ｅ㊁干扰素－α(ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－αꎬＩＦＮ－α)及脂多糖(ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅꎬＬＰＳ)能降低ＳＲ－Ｂ１的表达[５４]ꎮＷａｎｇ等[５０]将ＦＡＭ标记的ｓｉＲＮＡ(ＦＡＭ－ｓｉＲＮＡ)和ＤｉＲ染色的ｒＨＤＬ通过尾静脉注射到荷ＭＣＦ－７肿瘤的裸鼠体内ꎬ并用光学成像技术监测其生物分布ꎮ同样方法的天然脂质载体(Ｌｉｐ组)做对照ꎮ实验发现ꎬ给药６ｈ后ꎬｒＨＤＬ组肿瘤㊁肝脏和肾脏均显示饱和荧光水平ꎬ说明ｒＨＤＬ累积的部位与ＳＲ－Ｂ１高表达的部位完全一致ꎮ而给药２４ｈ后ꎬ同样方法的天然脂质载体(Ｌｉｐ组)主要在肝脏中显示出荧光分布ꎬ这显示肝脏对脂质高度的摄取和清除水平ꎻ此时ｒＨＤＬ组的荧光则主要出现在肿瘤部位ꎬ肝脏和其他组织中荧光水平很低ꎮ这表明了ｒＨＤＬ对ＳＲ－Ｂ１的高度靶向性ꎮ这种高度靶向性对减少药物的副作用非常有利[５５]ꎮ４㊀总结与展望在药物应用领域ꎬ天然或重构ＨＤＬ均能通过与人体组织器官的相互作用ꎬ发挥较强的靶向作用ꎬ亦不影响其较高的生物降解水平ꎬ因此以ｒＨＤＬ作为药物载体对于减小药物对正常细胞的损害起着关键的作用ꎮ同时ꎬｒＨＤＬ对一些需经肝代谢产生活性的药物体内传递具有极佳的应用前景ꎮ以ｒＨＤＬ作为药物载体的研究目前仍处于初期阶段ꎮ随着生物科技的不断发展以及纳米技术的不断进步ꎬ人们对ＨＤＬ的改造或修饰也会愈加成熟ꎬｒＨＤＬ作为药物递送载体将展现出更为显著的优势ꎮ然而ꎬ在开发更为可靠的载体制备方法及更好地理解其潜在机制等方面ꎬ仍需要做大量工作ꎮ参考文献:[１]㊀ＴＡＢＥＴＦꎬＬＡＭＢＥＲＴＧꎬＣＵＥＳＴＡＴＯＲＲＥＳＬＦꎬｅｔａｌ.Ｌｉｐｉｄ－ｆｒｅｅａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＡ－Ｉａｎｄｄｉｓｃｏｉｄａｌｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙｉｎｈｉｂｉｔｇｌｕｃｏｓｅ－ｉｎ￣ｄｕｃｅｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｉｎｈｕｍａｎｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ[Ｊ].Ａｒｔｅｒｉｏ￣ｓｃｌｅｒＴｈｒｏｍｂＶａｓｃＢｉｏｌꎬ２０１１ꎬ３１(５):１１９２－１２００.[２]ＹＶＡＮ－ＣＨＡＲＶＥＴＬꎬＰＡＧＬＥＲＴＡꎬＳＥＩＭＯＮＴＡꎬｅｔａｌ.ＡＢＣＡ１ａｎｄＡＢＣＧ１ｐｒｏｔｅｃｔａｇａｉｎｓｔｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ－ｉｎ￣ｄｕｃｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅａｐｏｐｔｏｓｉｓｄｕｒｉｎｇｅｆｆｅｒｏｃｙｔｏｓｉｓ[Ｊ].ＣｉｒｃＲｅｓꎬ２０１０ꎬ１０６(１２):１８６１－１８６９.[３]ＲＥＮＳＥＮＰＣꎬＤＥＶＲＵＥＨＲＬꎬＫＵＩＰＥＲＪꎬｅｔａｌ.Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ:ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ－ｌｉｋｅｌｉｐｉｄｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒｄｒｕｇｔａｒｇｅｔｉｎｇ[Ｊ].ＡｄｖＤｒｕｇＤｅｌｉｖＲｅｖꎬ２００１ꎬ４７(２/３):２５１－２７６.[４]ＭＡＸꎬＳＯＮＧＱꎬＧＡＯＸ.Ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏ￣ｐｒｏｔｅｉｎｓ:ｎｏｖｅｌｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃｎａｎｏｃａｒｒｉｅｒｓｆｏｒｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＡｃｔａＰｈａｒｍＳｉｎＢꎬ２０１８ꎬ８(１):５１－６３.[５]尹凯ꎬ唐朝克.炎症调控胆固醇逆向转运的机制研究[Ｊ].中国动脉硬化杂志ꎬ２０１８ꎬ２６(７):６５５－６５７. [６]ＺＯＵＪꎬＷＡＮＧＧꎬＬＩＨꎬｅｔａｌ.ＩｇＭｎａｔｕｒａｌａｎｔｉｂｏｄｙＴ１５/Ｅ０６ｉｎａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ[Ｊ].ＣｌｉｎＣｈｉｍＡｃｔａꎬ２０２０(５０４):１５－２２.[７]贺春霞ꎬ李慧瑾ꎬ秦魏.ＡｐｏＡ－Ⅰ模拟肽抗动脉粥样硬化的研究进展[Ｊ].中国药理学通报ꎬ２０２１ꎬ３７(２):１５５－１６０.[８]ＫＩＮＧＷＥＬＬＢＡꎬＣＨＡＰＭＡＮＭＪꎬＫＯＮＴＵＳＨＡꎬｅｔａｌ.ＨＤＬ－ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｉｅｓ:ｐｒｏｇｒｅｓｓꎬｆａｉｌｕｒｅｓａｎｄｆｕｔｕｒｅ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖꎬ２０１４ꎬ１３(６):４４５－４６４.[９]ＦＯＸＣＡꎬＭＯＳＣＨＥＴＴＩＡꎬＲＹＡＮＲＯ.ＲｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄＨＤＬａｓａｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｄｅｌｉｖｅｒｙｄｅｖｉｃｅ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌＬｉｐｉｄｓꎬ２０２１ꎬ１８６６(１１):１５９０２５.[１０]高嘉慧ꎬ莫中成ꎬ唐朝克.ａｐｏＡ－Ⅰ的α螺旋在胆固醇流出中的作用[Ｊ].生物化学与生物物理进展ꎬ２０１８ꎬ４５(６):６２９－６３６.[１１]ＺＡＮＮＩＳＶＩꎬＳＵＳꎬＦＯＴＡＫＩＳＰ.ＲｏｌｅｏｆａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓꎬＡＢＣＡ１ａｎｄＬＣＡＴｉｎｔｈｅｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｎｏｒｍａｌａｎｄａｂｅｒｒａｎｔｈｉｇｈｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ[Ｊ].ＪＢｉｏｍｅｄＲｅｓꎬ２０１７ꎬ３１(６):４７１－４８５.[１２]ＧＵＰＴＡＡꎬＳＨＡＲＭＡＲꎬＫＵＣＨＥＫꎬｅｔａｌ.Ｅｘｐｌｏｒｉｎｇｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｐｏｔｅｎｔｉａｌｏｆｔｈｅｂｉｏｉｎｓｐｉｒｅｄｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄｈｉｇｈｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｎａｎｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０２１(５９６):１２０２７２.[１３]ＴＲＩＧＡＴＴＩＢＬꎬＦＵＬＬＥＲＭ.ＨＤＬｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎａｇａｉｎｓｔｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].ＪＢｉｏｍｅｄＲｅｓꎬ２０１６ꎬ３０(２):９４－１００.[１４]ＭＯＺＣꎬＲＥＮＫꎬＬＩＵＸꎬｅｔａｌ.Ａｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ－ｍｅｄｉａｔｅｄｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍ[Ｊ].ＡｄｖＤｒｕｇＤｅｌｉｖＲｅｖꎬ２０１６ꎬ１０６(ＰｔＡ):１３２－１４７.[１５]ＤＥＬＫＳＣꎬＣＨＡＴＴＯＰＡＤＨＹＡＹＡꎬＥＳＣＯＬＡ－ＧｉｌＪＣꎬｅｔａｌ.Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｍｉｍｅｔｉｃｓｉｎｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＳｅｍｉｎＣａｎｃｅｒＢｉｏｌꎬ２０２１(７３):１５８－１６８.[１６]ＧＥＴＺＧＳꎬＲＥＡＲＤＯＮＣＡ.Ｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅ/ｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆａｐ￣ｏｐｒｏｔｅｉｎＡ－Ｉｍｉｍｅｔｉｃｐｅｐｔｉｄｅｓ:ａｎｕｐｄａｔｅ[Ｊ].ＣｕｒｒＯｐｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＤｉａｂｅｔｅｓＯｂｅｓꎬ２０１４ꎬ２１(２):１２９－１３３. [１７]ＩＳＬＡＭＲＭꎬＰＯＵＲＭＯＵＳＡＭꎬＳＶＩＲＩＤＯＶＤꎬｅｔａｌ.Ｓｔｒｕｃ￣ｔｕｒａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＡ－ＩｍｉｍｅｔｉｃｐｅｐｔｉｄｅｓｔｈａｔｐｒｏｍｏｔｅＡＢＣＡ１－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｆｆｌｕｘ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１８ꎬ８(１):２９５６.[１８]ＮＩＩＳＵＫＥＫꎬＫＵＫＬＥＮＹＩＫＺꎬＨＯＲＶＡＴＨＫＶꎬｅｔａｌ.Ｃｏｍ￣ｐｏｓｉｔｉｏｎ－ｆｕｎｃｔｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓｏｆＨＤＬｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ:ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｌｉｐｉｄｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｏｎｐａｒｔｉｃｌｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ[Ｊ].ＪＬｉｐｉｄＲｅｓꎬ２０２０ꎬ６１(３):３０６－３１５.[１９]ＣＵＫＩＥＲＡＭＯꎬＴＨＥＲＯＮＤＰꎬＤＩＤＩＣＨＥＮＫＯＳＡꎬｅｔａｌ.Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｆｕｎｃｔｉｏｎｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｉｎｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄＨＤＬ:Ｆｏ￣ｃｕｓｏｎａｎｔｉｏｘｉｄａｔｉｖｅａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｆｆｌｕｘｃａｐａｃｉｔｙ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌＬｉｐｉｄｓꎬ２０１７ꎬ１８６２(９):８９０－９００.[２０]ＨＥＮＲＩＣＨＳＥꎬＴＨＡＸＴＯＮＣＳ.Ａｎｕｐｄａｔｅｏｎｓｙｎｔｈｅｔｉｃｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ－ｌｉｋｅｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＲｅｖｉｅｗｏｆＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙꎬ２０１９ꎬ１９(６):５１５－５２８.[２１]ＴＨＡＸＴＯＮＣＳꎬＤＡＮＩＥＬＷＬꎬＧＩＬＪＯＨＡＮＮＤＡꎬｅｔａｌ.Ｔｅｍｐｌａｔｅｄｓｐｈｅｒｉｃａｌｈｉｇｈｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ[Ｊ].ＪＡｍＣｈｅｍＳｏｃꎬ２００９ꎬ１３１(４):１３８４－１３８５.[２２]ＣＨＵＡＮＧＳＴꎬＳＨＯＮＹＳꎬＮＡＲＡＹＡＮＡＳＷＡＭＩＶ.Ａｐｏｌｉ￣ｐｏｐｒｏｔｅｉｎＥ３－ｍｅｄｉａｔｅｄｃｅｌｌｕｌａｒｕｐｔａｋｅｏｆｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｂｅａｒｉｎｇｃｏｒｅ３ꎬ１０ꎬｏｒ１７ｎｍｈｙ￣ｄｒｏｐｈｏｂｉｃｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＮａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅꎬ２０１７(１２):８４９５－８５１０.[２３]ＤＩＮＧＹꎬＨＡＮＹꎬＷＡＮＧＲꎬｅｔａｌ.ＲｅｒｏｕｔｉｎｇＮａｔｉｖｅＨＤＬｔｏＰｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄＲｅｃｅｐｔｏｒｓｆｏｒＩｍｐｒｏｖｅｄＴｕｍｏｒ－ＴａｒｇｅｔｅｄＧｅｎｅＳｉｌｅｎｃｉｎｇＴｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＡＣＳＡｐｐｌＭａｔｅｒＩｎｔｅｒｆａｃｅｓꎬ２０１７ꎬ９(３６):３０４８８－３０５０１.[２４]ＰＥＤＥＲＳＢＡＥＫＤꎬＳＩＭＯＮＳＥＮＪＢ.Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗｏｆｔｈｅｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].ＪＣｏｎｔｒｏｌＲｅｌｅａｓｅꎬ２０２０(３２８):７９２－８０４. [２５]ＦＡＷＡＺＭＶꎬＫＩＭＳＹꎬＬＩＤꎬｅｔａｌ.ＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄＣｏｍｐｏ￣ｎｅｎｔＤｅｆｉｎｅｓＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃａｎｄＰｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆＳｙｎｔｈｅｔｉｃＨｉｇｈ－ＤｅｎｓｉｔｙＬｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ[Ｊ].ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒꎬ２０２０ꎬ３７２(２):１９３－２０４.[２６]ＳＣＨＷＥＮＤＥＭＡＮＡꎬＳＶＩＲＩＤＯＶＤＯꎬＹＵＡＮＷꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄＨＤＬｏｎｉｔｓｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｆｆｌｕｘａｎｄａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐｒｏｐ￣ｅｒｔｉｅｓ[Ｊ].ＪＬｉｐｉｄＲｅｓꎬ２０１５ꎬ５６(９):１７２７－１７３７.[２７]ＦＩＳＣＨＥＲＮＯꎬＷＥＩＬＨＡＭＭＥＲＤＲꎬＤＵＮＫＬＥＡꎬｅｔａｌ.Ｅ￣ｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＮａｎｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＰａｒｔｉｃｌｅｓ(ＮＬＰｓ)ａｓａｎＩｎＶｉｖｏＤｅｌｉｖｅｒｙＰｌａｔｆｏｒｍ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１４ꎬ９(３):ｅ９３３４２. [２８]ＧＩＬＭＯＲＥＳＦꎬＣＡＲＰＥＮＴＥＲＴＳꎬＩＮＧÓＬＦＳＳＯＮＨＩꎬｅｔａｌ.Ｌｉｐｉｄｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｄｉｃｔａｔｅｓｓｅｒｕｍｓｔａｂｉｌｉｔｙｏｆｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ:ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｉｎｖｉｖｏａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ[Ｊ].Ｎａｎｏｓｃａｌｅꎬ２０１８ꎬ１０(１６):７４２０－７４３０. [２９]ＰＥＤＥＲＳＢＡＥＫＤꎬＫＲＡＥＭＥＲＭＫꎬＫＥＭＰＥＮＰＪꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆＲｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄＨｉｇｈ－ＤｅｎｓｉｔｙＬｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ(ｒＨＤＬ)ＤｉｃｔａｔｅｓｔｈｅＤｅｇｒｅｅｏｆｒＨＤＬＣａｒｇｏ－ａｎｄＳｉｚｅ－Ｒｅ￣ｍｏｄｅｌｉｎｇｖｉａＤｉｒｅｃｔＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｗｉｔｈＥｎｄｏｇｅｎｏｕｓＬｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ[Ｊ].ＢｉｏｃｏｎｊｕｇＣｈｅｍꎬ２０１９ꎬ３０(１０):２６３４－２６４６. [３０]ＰＥＤＥＲＳＢÆＫＤꎬＪØＮＳＳＯＮＫꎬＭＡＤＳＥＮＤＶꎬｅｔａｌ.Ａｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｅｘｖｉｖｏｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎｒｅ￣ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓａｎｄｈｕｍａｎｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ[Ｊ].ＲＳＣＡｄｖꎬ２０２０ꎬ１０(７):３８８４－３８９４.[３１]ＰＩＴＴＭＡＮＲＣꎬＧＬＡＳＳＣＫꎬＡＴＫＩＮＳＯＮＤꎬｅｔａｌ.Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃｈｉｇｈｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｐａｒｔｉｃｌｅｓ.Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｔｏｓｔｕｄｉｅｓｏｆｔｈｅａｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙｆｏｒｓｅｌｅｃｔｉｖｅｕｐｔａｋｅｏｆｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｓｔｅｒｓ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ１９８７ꎬ２６２(６):２４３５－２４４２.[３２]ＭＯＳＣＨＥＴＴＩＡꎬＶＩＮＥＬＮꎬＬＥＴＨＣＯＥＫꎬｅｔａｌ.ＡｓｓｅｍｂｌｙａｎｄＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆＢｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅＣｏｅｎｚｙｍｅＱ１０－ＥｎｒｉｃｈｅｄＬｉｐｉｄＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ[Ｊ].Ｌｉｐｉｄｓꎬ２０２０ꎬ５５(２):１４１－１４９.[３３]ＩＫＯＮＮꎬＳＵＢꎬＨＳＵＦＦꎬｅｔａｌ.Ｅｘｏｇｅｎｏｕｓｃａｒｄｉｏｌｉｐｉｎｌｏ￣ｃａｌｉｚｅｓｔｏｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｓＴＡＺｋｎｏｃｋｄｏｗｎ－ｉｎ￣ｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｍｙｅｌｏｉｄｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２０１５ꎬ４６４(２):５８０－５８５.[３４]ＫＩＭＹꎬＦＡＹＦꎬＣＯＲＭＯＤＥＤＰꎬｅｔａｌ.Ｓｉｎｇｌｅｓｔｅｐｒｅｃｏｎ￣ｓｔｉｔｕｔｉｏｎｏｆｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ－ｄｅｒｉｖｅｄｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓｕｓｉｎｇｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ[Ｊ].ＡＣＳＮａｎｏꎬ２０１３ꎬ７(１１):９９７５－９９８３.[３５]ＷＡＤＥＪＨꎬＪＯＮＥＳＪＤꎬＬＥＮＯＶＩＬꎬｅｔａｌ.ＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃＰｌａｔｆｏｒｍｆｏｒＥｆｆｉｃｉｅｎｔＮａｎｏｄｉｓｃＡｓｓｅｍｂｌｙꎬＭｅｍｂｒａｎｅＰｒｏ￣ｔｅｉｎＩｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎꎬａｎｄＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ[Ｊ].ＬａｂＣｈｉｐꎬ２０１７ꎬ１７(１７):２９５１－２９５９.[３６]ＫＩＭＹꎬＦＡＹＦꎬＣＯＲＭＯＤＥＤＰꎬｅｔａｌ.ＳｉｎｇｌｅＳｔｅｐＲｅｃｏｎ￣ｓｔｉｔｕｔｉｏｎｏｆＭｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌＨｉｇｈ－ＤｅｎｓｉｔｙＬｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ－Ｄｅ￣ｒｉｖｅｄＮａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓＵｓｉｎｇＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ[Ｊ].ＡＣＳＮａｎｏꎬ２０１３ꎬ７(１１):９９７５.[３７]刘畅ꎬ李圣男ꎬ王洋ꎬ等.高密度脂蛋白和低密度脂蛋白纳米复合物作为抗癌靶向药物载体的研究进展[Ｊ].中国新药杂志ꎬ２０１７ꎬ２６(３):２８５－２９０.[３８]ＬＯＵＢꎬＬＩＡＯＸＬꎬＷＵＭＰꎬｅｔａｌ.Ｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎａｓａｐｏｔｅｎｔｉａｌｃａｒｒｉｅｒｆｏｒｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆａｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃａｎｔｉｔｕｍｏｒａｌｄｒｕｇｉｎｔｏｈｅｐａｔｏｍａｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＷｏｒｌｄＪＧａｓｔｒｏ￣ｅｎｔｅｒｏｌꎬ２００５ꎬ１１(７):９５４.[３９]ＳＨＡＨＺＡＤＭＭꎬＭＡＮＧＡＬＡＬＳꎬＨＡＮＨＤꎬｅｔａｌ.ＴａｒｇｅｔｅｄＤｅｌｉｖｅｒｙｏｆＳｍａｌｌＩｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡＵｓｉｎｇＲｅｃｏｎ￣ｓｔｉｔｕｔｅｄＨｉｇｈ－ＤｅｎｓｉｔｙＬｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ[Ｊ].Ｎｅｏ￣ｐｌａｓｉａꎬ２０１１ꎬ１３(４):３０９－３１９.[４０]ＢＵＮＫＥＲＡꎬＲÓＧＴ.ＭｅｃｈａｎｉｓｔｉｃＵｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇＦｒｏｍＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｙｎａｍｉｃｓＳｉｍｕｌａｔｉｏｎｉｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ１:ＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＭｏｌＢｉｏｓｃｉꎬ２０２０(７):６０４７７０.[４１]蒋文ꎬ刘宝瑞ꎬ杨觅.高密度脂蛋白作为肿瘤靶向载体的研究进展[Ｊ].现代肿瘤医学ꎬ２０１４(１０):２４７３－２４７６. [４２]ＭＡＬＥＴÍＮＳＫÁＬꎬＢＬＡＫＥＬＹＥＡꎬＢＪＯＲＮＳＴＡＤＫＡꎬｅｔａｌ.Ｈｕｍａｎｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｃｅｌｌｌｉｎｅｓ:ｌｅｖｅｌｓｏｆｌｏｗ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｄｌｏｗ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０００ꎬ６０(８):２３００－２３０３. [４３]ＢＥＲＧＴＣꎬＦＵＸꎬＨＵＱＮＰꎬｅｔａｌ.ＬｙｓｉｎｅｒｅｓｉｄｕｅｓｄｉｒｅｃｔｔｈｅｃｈｌｏｒｉｎａｔｉｏｎｏｆｔｙｒｏｓｉｎｅｓｉｎＹＸＸＫｍｏｔｉｆｓｏｆａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＡ－Ｉｗｈｅｎｈｙｐｏｃｈｌｏｒｏｕｓａｃｉｄｏｘｉｄｉｚｅｓｈｉｇｈｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００４ꎬ２７９(９):７８５６－７８６６.[４４]ＨＵＡＮＧＣꎬＪＩＮＨꎬＱＩＡＮＹꎬｅｔａｌ.ＨｙｂｒｉｄｍｅｌｉｔｔｉｎｃｙｔｏｌｙｔｉｃＰｅｐｔｉｄｅ－ｄｒｉｖｅｎｕｌｔｒａｓｍａｌｌｌｉｐｉｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｂｌｏｃｋｍｅｌａｎｏｍａｇｒｏｗｔｈｉｎｖｉｖｏ[Ｊ].ＡＣＳＮａｎｏꎬ２０１３ꎬ７(７):５７９１－５８００.[４５]ＢＥＮ－ＡＩＣＨＡＳꎬＢＡＤＩＭＯＮＬꎬＶＩＬＡＨＵＲＧ.ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＨＤＬ:ＭｕｃｈＭｏｒｅｔｈａｎＬｉｐｉｄＴｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０２０ꎬ２１(３):７３２.[４６]ＳＯＮＧＱꎬＳＯＮＧＨꎬＸＵＪꎬｅｔａｌ.ＢｉｏｍｉｍｅｔｉｃＡｐｏＥ－Ｒｅｃｏｎｓｔｉ￣ｔｕｔｅｄＨｉｇｈＤｅｎｓｉｔｙＬｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＮａｎｏｃａｒｒｉｅｒｆｏｒＢｌｏｏｄ－ＢｒａｉｎＢａｒｒｉｅｒＰｅｎｅｔｒａｔｉｏｎａｎｄＡｍｙｌｏｉｄＢｅｔａ－ＴａｒｇｅｔｉｎｇＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＭｏｌＰｈａｒｍꎬ２０１６ꎬ１３(１１):３９７６－３９８７.[４７]ＪＩＮＹꎬＣＨＩＦＯＤＹＡＫꎬＨＡＮＧꎬｅｔａｌ.Ｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏ￣ｐｒｏｔｅｉｎｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅ:Ｆｒｏｍｐｏｔｅｎｔｉａｌｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｔｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ[Ｊ].ＪＣｏｎｔｒｏｌＲｅｌｅａｓｅꎬ２０２１(３３８):５６－７０. [４８]ＨＤＬａｓＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＴｏｏｌｓ｜ＳｐｒｉｎｇｅｒＬｉｎｋ[ＥＢ/ＯＬ].[２０２３－０４－０８].ｈｔｔｐｓ://ｌｉｎｋ.ｓｐｒｉｎｇｅｒ.ｃｏｍ/ｃｈａｐｔｅｒ/１０.１００７/９７８－９８１－１３－７３８３－１＿２.[４９]ＫＵＡＩＲꎬＬＩＤꎬＣＨＥＮＹＥꎬｅｔａｌ.Ｈｉｇｈ－ＤｅｎｓｉｔｙＬｉｐｏｐｒｏ￣ｔｅｉｎｓ:ＮａｔｕｒｅᶄｓＭｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ[Ｊ].ＡＣＳＮａｎｏꎬ２０１６ꎬ１０(３):３０１５－３０４１.[５０]ＷＡＮＧＲꎬＺＨＡＯＺꎬＨＡＮＹꎬｅｔａｌ.ＮａｔｕｒａｌＰａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓＩｎ￣ｓｐｉｒｅｄＳｐｅｃｉｆｉｃ－ＴａｒｇｅｔｅｄＣｏｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｓｉＲＮＡａｎｄＰａｃｌｉ￣ｔａｘｅｌｆｏｒＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅＡｎｔｉｔｕｍｏｒＴｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＭｏｌＰｈａｒｍꎬ２０１７ꎬ１４(９):２９９９－３０１２.[５１]ＬＡＭＥＩＪＥＲＭꎬＢＩＮＤＥＲＵＰＴꎬＶＡＮＬＥＥＮＴＭＭＴꎬｅｔａｌ.Ｅｆ￣ｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆａＴＲＡＦ６－ｔａｒｇｅｔｅｄｎａｎｏｉｍ￣ｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｉｎａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃｍｉｃｅａｎｄｎｏｎ－ｈｕｍａｎｐｒｉｍａｔｅｓ[Ｊ].ＮａｔＢｉｏｍｅｄＥｎｇꎬ２０１８ꎬ２(５):２７９－２９２.[５２]ＣＨＵＡＮＧＳＴꎬＣＲＵＺＳꎬＮＡＲＡＹＡＮＡＳＷＡＭＩＶ.Ｒｅｃｏｎ￣ｆｉｇｕｒｉｎｇＮａｔｕｒｅᶄｓＣｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌＡｃｃｅｐｔｉｎｇＬｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓａｓＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅＰｌａｔｆｏｒｍｓｆｏｒＴｒａｎｓｐｏｒｔａｎｄＤｅｌｉｖｅｒｙｏｆＴｈｅｒ￣ａｐｅｕｔｉｃａｎｄＩｍａｇｉｎｇＡｇｅｎｔｓ[Ｊ].Ｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓꎬ２０２０ꎬ１０(５):９０６.[５３]ＬＩＮＱꎬＣＨＥＮＪꎬＮＧＫＫꎬｅｔａｌ.ＩｍａｇｉｎｇｔｈｅｃｙｔｏｓｏｌｉｃｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＨＤＬ－ｌｉｋｅｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ[Ｊ].ＰｈａｒｍＲｅｓꎬ２０１４ꎬ３１(６):１４３８－１４４９.[５４]ＧＨＡＮＤＥＨＡＲＩＨꎬＣＨＡＮＨＫꎬＨＡＲＡＳＨＩＭＡＨꎬｅｔａｌ.Ａｄｖａｎｃｅｄｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ２０２０－Ｐａｒｔｓ１ꎬ２ａｎｄ３[Ｊ].ＤｒｕｇＤｅｌｉｖＲｅｖꎬ２０２０(１５６):１－２.[５５]ＣＲＵＺＷꎬＨＵＡＮＧＨꎬＢＡＲＢＥＲＢꎬｅｔａｌ.Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ－ＬｉｋｅＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅＣａｒｒｙｉｎｇＳｍａｌｌＩｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡＡｇａｉｎｓｔＳｐａｌｔ－ＬｉｋｅＴｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎＦａｃｔｏｒ４ＥｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙＴａｒｇｅｔｓＨｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒＣａｒｃｉｎｏｍａＣｅｌｌｓａｎｄＤｅｃｒｅａｓｅｓＴｕｍｏｒＢｕｒｄｅｎ[Ｊ].ＨｅｐａｔｏｌＣｏｍｍｕｎꎬ２０２０ꎬ４(５):７６９－７８２.(收稿日期:２０２３－０４－１０)。

2022年第10期广东化工第49卷总第468期 · 85 ·纳米载药系统的研究进展卓新雨1，张艾立2，马菲1，崔志磊3，刘臻2*，谢恬2(1．杭州师范大学基础医学院，浙江杭州311121；2．杭州师范大学药学院，浙江杭州311121；3．上海交通大学医学院附属新华医院呼吸科，上海200092)[摘要]纳米载药系统是指由无机或高分子材料形成的纳米级微观范畴的亚微粒药物载体输送系统。

纳米载药系统具有改善药物性能、增强药物靶向性、提高生物利用度、降低药物毒副作用等优势，正成为新型给药系统的研究热点，至今已经开发了纳米颗粒、纳米脂质体、纳米胶束及纳米乳液等。

本文对纳米载药系统近10年来的发展状况做如下整理和分析，以供后续研究者和临床工作者参考。

[关键词]纳米材料；载药系统；靶向性；低毒性；制备方法[中图分类号]TQ [文献标识码]A [文章编号]1007-1865(2022)10-0085-03Research Progress of Nanometer Drug Delivery SystemZhuo Xinyu1, Zhang Aili2, Ma Fei1, Cui Zhilei3, Liu Zhen2*, Xie Tian2(1. School of Basic Medical Science, Hangzhou Normal University, Hangzhou 311121；2. College of Pharmacy, School of Medicine, Hangzhou Normal University, Hangzhou 311121；3. Department of Respiratory Medicine, Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai JiaoTong University School of Medicine, Shanghai 200092, China)Abstract: Drug-loading nanoparticles drug delivery system refers to the drugs and materials together to form the nano-scale microscopic category of particulate drug carrier conveying system, as a new research hot spot in drug delivery system, improve the drug absorption, drug targeting, improve bioavailability, reduce the side effects of drugs, the improvement of drug circulation and the advantages of the distribution in the body, nano-particles, nano-liposomes, nano-micelles, nano-emulsions and suspensions have been developed. In this paper, the development of nano-drug delivery system in the past 10 years is summarized and analyzed as follows for the reference of subsequent researchers and clinical workers.Keywords: nano materials；drug delivery system；targeting；low toxicity；preparation methods1 引言药物载体是通过改变药物剂型来达到药物能够高效的进入人体，改善药物的血药浓度，并控制药物释放速度，或将药物靶向的输送到人体某一部位。

聚氨基酸胶束作为肿瘤靶向药物载体的研究进展贾纳;刘佳;马琛;顾艳丽;赛那;吕晓洁【摘要】聚氨基酸作为一种毒副作用低、生物相容性好的高分子材料，被广泛应用于肿瘤以及基因治疗。

聚氨基酸链的活性基团丰富，可通过多种反应途径与目的基团连接，从而实现药物的主动靶向性。

同时又因为聚合物胶束的粒径为1～100纳米，而肿瘤组织毛细血管壁与正常组织血管壁相比间隙较宽，可以形成“渗透滞留”效应（EPR效应），使载药纳米粒在肿瘤组织中不断蓄积，进而实现药物在肿瘤中的被动靶向性，本文简要综述了载药聚天冬氨酸、聚谷氨酸以及聚赖氨酸聚合物胶束的理化性质及优势，如肿瘤靶向性、缓释性等，并对近年来聚氨基酸胶束的研究进展进行综述。

%Poly amino acids as a low toxicity, good biocompatibility of polymer materials, has been widely applied to gene therapy of cancer, and so on. Poly amino acid chain reactive group rich, more reactive way to connect with the destination group through in order to achieve active drug targeting. While since the polymer micelle particle size of about 1 to 100 nm, and the tumor tissue and normal tissue wall of the capillary gap is wider compared to the blood vessel wall, may be formed“permeate retention” effect(EPR effect), so that drug loaded particles continuously accumulate in tumor tissue, and thus achieve better drug in the tumor passive targeting, this article briefly reviews the drug polyaspartic acid, polyglutamic acid and poly-lysine polymer micelle physicochemical the nature and advantages, such as tumor targeting, sustained release, etc., amino acids and poly micelles in recent years were reviewed.【期刊名称】《北方药学》【年(卷),期】2016(013)008【总页数】3页(P102-103,104)【关键词】聚氨基酸胶束;靶向性;肿瘤【作者】贾纳;刘佳;马琛;顾艳丽;赛那;吕晓洁【作者单位】内蒙古医科大学药学院呼和浩特010100;内蒙古医科大学药学院呼和浩特010100;广东省珠海市高新区唐家湾镇卫生院珠海 519080;内蒙古医科大学药学院呼和浩特010100;内蒙古医科大学药学院呼和浩特010100;内蒙古医科大学药学院呼和浩特010100【正文语种】中文【中图分类】R979.1近年来，恶性肿瘤的发病率明显升高，成为人类健康和生命的一大杀手。

ROS响应性纳米清除剂在骨关节炎防治中的抗氧化能力和免疫调节作用1.1国内外研究现状：骨关节炎是一种以软骨细胞功能失调和炎症反应为主要特征的退行性疾病。

其发病率随着老龄化进程的加剧而持续增长。

骨关节炎的发生发展与活性氧(reactive oxygen species, ROS)的异常累积密切相关。

在骨关节炎患者的患处,ROS的表达水平明显升高,这导致软骨细胞和滑膜组织的损伤。

因此,如何有效清除和抑制ROS的生成,是当前骨关节炎研究的关键目标之一。

利用ROS响应性纳米材料设计智能的抗氧化和抗炎药物输送系统,可以实现对病灶部位ROS的高效清除和炎症抑制,从而达到精准治疗骨关节炎的目的。

这一领域国内外研究人员进行了大量探索,取得了一些进展。

国外方面,Xu等人利用多模态成像引导精确抗癌和抗炎的刺激响应纳米治疗。

该纳米粒子可以响应软骨细胞产生的ROS被降解,从而按需释放青蒿素抑制ROS生成和氧化应激。

另有研究者构建了富集一氧化碳的红细胞膜包覆纳米颗粒,一氧化碳是一种抗炎气体分子。

这种纳米颗粒可以穿透滑膜细胞层,释放一氧化碳抑制M1型巨噬细胞的激活,减轻炎症反应。

这两项研究都初步证明了ROS响应性纳米清除剂在骨关节炎治疗中的潜在价值。

除药物输送系统外,也有学者开发ROS响应性水凝胶系统治疗骨关节炎。

如等设计了富硫氢凝胶,其可在ROS环境下产生氢气充填骨关节腔,从而帮助修复软骨。

除药物输送系统外,也有学者开发ROS响应性水凝胶用于骨科疾病治疗。

国内方面, 随着中国人口的老龄化,骨关节炎的患病人数正在快速增加。

骨关节炎的发生与滑膜炎症和软骨细胞功能失调密切相关,而ROS的异常累积被认为是导致这些病理变化的重要因素之一。

因此,开发可以响应ROS并释放治疗药物的智能输送系统,实现对骨关节炎病灶的高效、精准治疗,是当前国内外研究的热点方向。

国内学者在这一领域也进行了大量探索,并取得了一些重要进展。

例如, 浙江大学的研究组合成了硫醚键交联的注射型水凝胶,可用作骨关节造影剂。