第13章 氢化可的松的生产工艺原理

薯蓣皂苷元
E和F环的断开
氢化可的松
3-OH氧化成酮基 5-烯移位
21，17,11位OH的引入
路线1
经可的松醋酸酯的合成路线
根酶 曲酶
讨论：1）缩氨脲保护羰基的区域选择性？？？ 2）硼氢化钾的立体还原选择性分析？？
路线2
经化合物S的合成路线
1952年，Peterson首先发现11β-羟基化（弗氏链霉菌），一步发酵转化为可得松，这 是制药工业上非常有价值的合成路线。 1955年，改变菌种，使用布氏小克银汉霉作为菌种，转化率提高到65%。 之后，采用新月弯孢霉作为菌种，转化率可达到80%-90%。
五、氢化可的松的制备
1、工艺原理（微生物氧化、提取、分离和精制）
氢化可的松
蓝色梨头霉
表氢可的松
2、反应条件及影响因素
（1）粗品中a和β两种异构体，必须分离精制。
将粗品加入16-18倍含8%甲醇的二氯乙烷溶液中，加热回流使其全溶，趁热过滤， 滤液冷至0-5度。析出结晶，过滤，干燥，得氢化可的松。
上述分离物再加入16-18倍甲醇及活性炭脱色，加热回流使其溶解。趁热过滤， 滤液冷至0-5度。析出结晶，过滤，干燥，得氢化可的松。 （2）生物氧化反应的终点通过比色法来确定。
Thank you !
孕甾双烯醇酮乙酸酯
2、反应条件及影响因素
（1）氧化还原反应是放热反应，反应物料需冷却到5度以下，投入氧化剂后，反应 温度会上升到90-100度。
（2）重结晶母液中13-12的分离(产品的分离) 往乙醇母液中加氢氧化钠，使4-甲基-5-羟基戊酸酯皂化成为钠盐，易溶于甲醇。 母液中未水解的双烯醇酮乙酸酯（13-12）易溶于环己烷
4
原辅材料的制备、综合利用及三废治理
第三节 生产工艺原理及其过程
1、工艺原理
（1）加压消除开环 讨论：如何分析消除反应的立体选择性？？？
（2）氧化开环
讨论：为何不氧化5位双键，而只氧化20位双键？？？ 反应中可能会有哪些副产物？？？
副产物分析： 环氧化合物 碳酸双酯 的生成。
（3）水解——1,4消除
三、17a-羟基黄体酮的制备 1、工艺原理
（1）溴化反应（反式亲核加成反应）
（2）催化氢化反应（脱溴反应）
2、反应条件及影响因素 （1）溴化反应中，HBr中溴的含量一般应低于0.5%，否则易引起 4位双键发生加成反应。
（2）在脱溴反应中，实际操作中加入少量吡啶，可以防止4位双键 和3位羰基被还原。
主要天然肾上腺皮质激素
O O
OH OH
O HO
OH OH
O HO
OH
O
可的松 Cortisone O O OH
O
氢化可的松 Cortisol O
O
皮质酮 Corticosterone HO O O OH OH
OH OH
O
O
O 醛甾酮 Aldosterone
17a-Hydroxy-11-脱氧皮质酮 11-脱氢皮质酮 11-Dehydrocorticosterone 17a-Hydroxy11deoxycorticosterone
2、反应条件及影响因素
（1）该反应应在氮气下进行，由于过氧化氢极易放出氧气引起爆炸。
（2）反应温度不能超过30度，否则会导致过氧化氢分解和过氧化钠的形 成，引起爆炸。温度低于22度，反应时间延长。 （3）沃氏氧化反应为可逆反应，可增加环己酮的配料比， 反应向正反应方向移动。 （4）沃氏氧化反应必须在无水条件下进行，异丙醇铝遇水易分解。
根据作用：
盐皮质——调节电解质，保钠排钾 糖皮质——糖代谢，抗炎作用
天然激素：糖皮质——可的松、氢化可的松等 结构特点：C11C17含氧 盐皮质——醛固酮、去氧皮质酮等
内 容
1
概述
2
合成路线及其选择
3
生产工艺原理及其过程
4
原辅材料的制备、综合利用及三废治理
第二节
合成路线及其选择
甾体药物的工业生产都是从改造天然甾体产物开始的。
我国生产氢化可的松也采用这样的转化方法，工艺非常成熟，生产菌种为蓝色梨头 霉，转化率为70%左右。
化合物S
评价：目前我国采用化合物S并用蓝色梨头霉氧化合成氢化可的松的工艺路线。 该路线工艺成熟，除微生物氧化一步收率稍低外，其余各个步骤收率达到国际 先进水平。
内 容
1
概述
2
合成路线及其选择
3
生产工艺原理及其过程
第四节 原辅材料的制备、综合利用与污染物治理2、异丙醇铝的制备
3、Raney镍的制备
二、副产物的综合利用
氢化可的松合成工艺中主要副产物是表氢化可的松，一般比例为主产物的三分 之一。 工艺原理
三、污染物的治理
1、化学还原法 2、活性炭吸附法 3、反渗透法处理 4、离子交换法
四、
1、工艺原理
讨论：反应机理如何分析？？？
（1）碘代反应
碱催化下的亲电取代反应。
（2）酯化反应（置换反应）
酯化反应属于亲核取代反应， 必须在非质子极性溶剂中进行。
2、反应条件及影响因素
（1）碘代反应中用CaO代替氢氧化钙作为反应的催化剂。氢氧化钙呈粘状，不易 过滤，后处理困难。
（2）及时除去反应中生成的氢氧化钙和碘化钙。
第13章 氢化可的松的生产工艺原理
内 容
1
概述
2
合成路线及其选择
3
生产工艺原理及其过程
4
原辅材料的制备、综合利用及三废治理
第一节
概
述
氢化可的松为糖皮质激素类药物，可调节 糖、脂肪和蛋白质的生物合成及代谢， 具有抗炎、抗毒、抗休克及抗过敏等药理 作用。
氢化可的松（皮质醇）
肾上腺皮质激素
• 是肾上腺皮质受到脑垂体前叶分泌的促肾上 腺激素的刺激所产生的一类激素 • 到目前为止,共分离到47种甾类物质,其中7种 化合物生物活性最强,如氢化可的松
二、16a,17a-环氧黄体酮的制备
1、工艺原理
讨论：反应机理如何分析？？？
（1）环氧化反应
讨论：（1）为何5位双键没有被氧化？？ （2）解释氧化产物为a构型？？？
（2）沃氏氧化
如何分析沃氏氧化反应的机理？？
① 烷氧基交换
② 氧化-阴离子的转移
③ 双键位移重排
④ 异丙醇铝的再生（烷氧基的交换）