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2第四节 生物碱的理化性质

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(精)《中药化学》讲义：生物碱

(精)《中药化学》讲义：生物碱

（精）《中药化学》讲义：生物碱第一节基本内容一、生物碱的定义生物碱是指一类根源于生物界( 以植物为主 ) 的含氮的有机化合物，多半生物碱分子拥有较复杂的环状构造，且氮原子在环状构造内，大多呈碱性。

一般拥有生物活性。

二、生物碱在动、植物界的散布和存在状况生物碱主要散布在植物界，其散布的一般规律是：①绝大部分生物碱散布在高等植物中，如毛莨科、罂粟科、防已科、茄科、夹竹桃科、芸香科、豆科、小檗科等。

②很少量生物碱散布在低等植物中，如烟碱存在于蕨类植物。

③科属亲缘关系邻近的植物，常含有同样构造种类的生物碱。

④生物碱在植物体内多半集中散布在某一部分或某些器官。

三、生物碱的分类及构造特点生物碱的分类方法主要有 3 种，按植物根源、生源门路和基本母核的构造种类分类。

( 一) 吡啶类生物碱此类生物碱构造简单，好多呈液态。

代表物有：槟榔碱、槟榔次碱，烟碱、苦参碱等。

( 二) 莨菪烷类生物碱( 三) 异喹啉类生物碱1.简单异喹啉类2.苄基喹啉类(1)1- 苄基异喹啉类：代表物有罂粟碱、厚朴碱等。

(2)双苄基异喹啉类：代表物有汉防已碱等。

(3)原小檗碱类：代表物有小檗碱、延胡索乙素等。

(4)吗啡烷类：代表物有吗啡、可待因等。

( 四) 吲哚类生物碱代表物有吴茱萸碱、马钱子碱、士的宁、长春碱、长春新碱、利血同等。

( 五) 有机胺类生物碱代表物有麻黄碱、秋水仙碱、益母草碱等。

第二节理化性质一、性状形态多半生物碱呈结晶形固体，有些为晶形粉末状; 少量生物碱为液体状态，这种生物碱分子中多无氧原子，或氧原子联合为酯键，如烟碱、槟榔碱等 ; 个别拥有挥发性 ( 麻黄碱 ) 、拥有升华性 ( 咖啡因、川芎嗪)。

滋味大部分生物碱具苦味，少量生物碱拥有其余滋味，如甜菜碱拥有甜味。

颜色绝大部分生物碱无色或白色，仅少量拥有较长共轭系统构造的生物碱呈不一样颜色。

如小檗碱为黄色，药根碱为红色。

二、旋光性生物碱的旋光性受溶剂、pH 等要素的影响。

中药化学《生物碱》重点总结及习题

中药化学《生物碱》重点总结及习题
碱的共轭酸越稳定，Ka越小，pKa越大，碱性越强。
生物碱的碱性强弱与pKa的关系：pKa＜2为极弱碱，pKa2~7为弱碱，pKa7~11为中强碱，pKa11以上为强碱
3．影响碱性强弱的因素
（1）氮原子的杂化方式：SP3>SP2>SP1
四氢异喹啉（SP3pKa9.5） 异喹啉（SP2pKa5.4） 氰类（SP 中性 ）
③碱性极弱的生物碱（酰胺类生物碱）和酸生成的盐不稳定，其酸水溶液用氯仿萃取时，生物碱可转溶于氯仿而被分离。
表10-2 生物碱溶解性规律
水 酸水 碱水、甲（乙）醇、 苯 乙醚 CHCl3、 CCl4石油醚
亲脂性生物碱-+-++ （++）-
亲水性生物碱++++--
生物碱盐 ++-+--
※两性生物碱、酰胺类生物碱、内酯型生物碱：既可溶于酸水，也可溶于碱水中，其余同脂溶性生物碱。
二、旋光性
大多有旋光（不对称碳原子或不对称中心），且多呈左旋性。通常左旋体的活性大于右旋体。
三、溶解性
1．游离态 指大多数的仲胺、叔胺类生物碱，多为亲脂性的，极性较小。
2．盐 为离子型，极性大。
生物碱盐溶解性规律：
①无机酸盐的水溶度大于有机酸盐的水溶度。
②无机酸盐中，含氧酸盐的水溶度大于卤代酸盐。
③卤代酸盐中，盐酸盐的水溶度最大，氢碘酸盐的水溶度最小。
附注：用方法二分离时，应采用多缓冲纸色谱（分配原理）进行先导分离。
* 碱性弱的生物碱易游离（脂溶性，易于CHCl3）。
** 碱性强的生物碱易成盐（离子型，易于水）。
（2）利用生物碱的极性（溶解性）差异分离
分子结构的不同 极性的差异 对特殊溶剂的溶解性能不同而分离

中药化学生物碱讲义

中药化学生物碱讲义

中药化学第二章生物碱考点精要：1.生物碱的含义、存在形式及重要成分2.生物碱的结构与分类3.生物碱的理化性质（碱性及其与结构的关系、沉淀反应）4.生物碱的提取与分离5.生物碱的色谱检识6.实例：苦参、麻黄、黄连、川乌、洋金花、马钱子第一节基本内容一、生物碱的定义生物碱（Alkaloids）指来源于生物界的一类含氮有机化合物。

大多有较复杂的环状结构,氮原子结合在环内（特例：有机胺类生物碱N原子不在环内）；多呈碱性，可与酸成盐；多具有显著的生理活性。

一般来说，除氨基酸、氨基糖、肽类、蛋白质、核酸、核苷酸以及含氮维生素等动、植物体必需的含氮有机化合物外，其他含氮有机化合物均可视为生物碱。

二、生物碱的分布宝马别逗罂粟（毛茛科、马钱科、茄科、豆科、罂粟科）防己终于小破（防己科、吴茱萸属、小檗科）存在形式①酰胺形式；②游离形式：少数极弱碱，如那可丁；③有机酸盐形式：绝大多数生物碱，如柠檬酸盐、草酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐等；④无机酸盐形式：少数盐酸生物碱，如盐酸小檗碱、硫酸吗啡等；⑤极少数以N-氧化物、生物碱苷等形式存在。

三、生物碱的分类及结构特征（一）吡啶类生物碱此类生物碱多来源于赖氨酸，是由吡啶或哌啶衍生的生物碱，其结构简单，数量较少，主要有两种类型。

1.简单吡啶类此类生物碱分子较小，结构简单，很多呈液态。

如槟榔中的槟榔碱、槟榔次碱，烟草中的烟碱，胡椒中的胡椒碱等。

2.双稠哌啶类由两个哌啶环共用一个氮原子稠合而成的杂环，具喹喏里西啶的基本母核。

主要分布于豆科、石松科和千屈菜科。

如苦参中的苦参碱、氧化苦参碱，野决明中的金雀花碱等。

（二）莨菪烷类生物碱此类生物碱多来源于鸟氨酸，由莨菪烷环系的C3-醇羟基与有机酸缩合成酯。

主要存在于茄科的颠茄属、曼陀罗属、莨菪属和天仙子属。

重要的化合物有莨菪碱、古柯碱等。

（三）异喹啉类生物碱这类生物碱来源于苯丙氨酸和酪氨酸系，具有异喹啉或四氢异喹啉的基本母核，在植物中分布广泛，数目较多，具有多方面的生物活性。

生物碱的理化性质

生物碱的理化性质

有烯胺结构
OH
N
OH
N
H
Me
阿马林碱 含氮杂缩醛结构
4.涉及氮原子跨环效应Alk的成盐
N O
H+
-
N+ C
OH
OH具有酮基的Alk成盐N原子孤电子对空间上靠近酮基时，则产生跨环效应
MeO MeO
N HO
Me ..N
MeO
H+ MeO
N H HO
+N Me
O MeOOC
二甲氧基皮拉菲林 dimethoxy picraphylline
二.旋光性——多为左旋光性。 条件改变有的产生变旋现
象。
如：菸碱 中性溶液——左旋光 性
酸性溶液——右旋光 性
多数左旋体呈显著生理活性。
三.溶解度
（1）绝大多数仲胺和叔胺生物碱的游离碱具亲脂性； （2）绝大多数生物碱盐具亲水性； （3）季铵生物碱具亲水性； （4）具酚羟基、羧基等酸性基团的生物碱具酸碱两性； （5）具内酯基的生物碱，遇碱水开环成盐而溶解，遇酸又闭环而析出；
O MeOOC 产生跨环效应生成的盐
（五）沉淀反应 用途：
鉴别——试管法、TLC或PPC显色剂； 提取分离——检查是否提取完全。 主要内容： 1.沉淀试剂
2.反应原理 3.反应条件 4.结果判断
1、沉淀试剂 金属盐类 碘-碘化钾（Wagner）KI-I2 棕褐色沉淀 碘化铋钾（Dragendoff）BiI3KI 红棕色沉淀 碘化汞钾（Mayer试剂）HgI22KI 类白色沉 淀
(Pka10.64)>氨(Pka9.75)
氮原子附近有吸电性基团，碱性减弱；
COOCH3 H
N CH3 OC O
可卡因

1第四节 生物碱的理化性质

1第四节 生物碱的理化性质
万能溶剂（亲水性有机溶剂）：甲醇、 乙醇
1第四节 生物碱的理化性质
14
1、游离生物碱的溶解性
①亲脂性：仲胺、叔胺生物碱
功能更多
②亲（酸、碱）水性：酚性生物碱、内 酰胺型、内酯型
③亲（酸、碱、中性）水性：液体生物 碱、含N—氧化物的生物碱、季胺碱 类、含胍基的生物碱、含羧基的生物 碱（本身可形成内盐，如那碎因）
可溶于氢氧化钠溶液中
O
HO
O
N+OH-
MeO
N+OH-
OMe
OMe
OMe
小檗碱（黄连素）
berberine
1第四节 生物碱的理化性质
OMe
药根碱 jatrorrhizine
18
液体生物碱
N
N
CH3
烟碱（尼古丁）
1第四节 生物碱的理化性质
19
但有少数游离生物碱不具有 亲脂性
1第四节 生物碱的理化性质
旋光性物质
1第四节 生物碱的理化性质
7
只有手性分子才具有旋光性
手性分子：分子的立体构象不具有对称性
对称性：
➢ 对称面：如果一个分子能被一个假想的平 面切分成互为镜面与实物关系的两半。此 平面则称为对称面。
➢ 对称中心：当分子中从 一个原子到某一 假想的点的连线，再延长到等距离处，若 能遇到一个相同的原子，则这个假想的点 就称为对称中心。
➢ 麻黄碱在氯仿中呈左旋光性，但在水中， 则变为右旋光性。
➢ 某些游离碱与其相应盐类的旋光性并不一 致。如氯仿中吐根碱呈左旋光性，但其盐 酸盐则呈右旋光性。
1第四节 生物碱的理化性质
10
手性分子的对映异构体的生理活性不 一定相同：如莨菪碱的左旋体的散瞳 作用是右旋体的100倍，去甲乌药碱仅 左旋体具有强心作用。可见，多数生 物碱的左旋体呈显著的生理活性，而 右旋体无活性或者活性很弱。

生物碱的理化性质(精)

生物碱的理化性质(精)
的因素 （4）分子内氢键 和钩藤碱 pKa=6.32
19
异和钩藤碱 pKa=5.20
二 碱性
碱性强弱顺序：
N OH >
+
氨
O NH2
-
N H >
> N > Ar-NH2 > 叔胺 芳胺
季铵
仲胺
伯胺
N H
酰胺
供电
碱性↑ 碱性↓
共轭、诱导吸电
20
结构中有-COOH、Ar-OH基团，则为两性生物碱
6
多数左旋体呈显著生理活性。
一 一般性质
6.溶解度 (1) 游离碱 类别 极性 溶解性
*酸、碱均为1%。
H2O CHCl3 H+ OH-
非酚性 季铵碱
氮氧化物
较弱 强
脂溶性 水溶性
+
+
+ ±
+ +
+
+
+
半极性 中等水溶
两性: Ar-OH 较弱
-COOH 强
7
脂溶性
水溶性
+
+
-
+
+
+
+
二 碱性
1.碱性的来源
4
一 一般性质
O O N
N O O
＋
H
一叶萩碱 （黄色） 一叶萩碱成盐后则无色。
5
一 一般性质
3.味 觉——多具苦味（甜菜碱除外） 4.挥发性、升华性——多无挥发性，少数具挥发性
（麻黄碱）、具升华性（咖啡因） 。
5.旋光性——多为左旋光性。受溶剂的影响有的产 生变旋现象。 如：菸碱 中性溶液——左旋光性 酸性溶液——右旋光性

生物碱-理化性质

生物碱-理化性质

五、生物碱的检识
大多数生物碱能发生沉淀反应
少数生物碱与沉淀试剂不反应
如麻黄碱、咖啡因等
反应条件：稀酸水溶液或醇溶液。个别如苦味酸
在中性条件进行）。
应用： 鉴别 —— 试管法、TLC或PPC显色剂； 提取分离、鉴定—— 检查是否提取完全。
（一）沉淀反应
金属盐类 碘-碘化钾（Wagner）KI-I2 碘化铋钾（Dragendoff）BiI3KI 碘化汞钾（Mayer试剂）HgI22KI 红棕色沉淀 橘红色沉淀 类白色沉淀
ACD
B>C>A
B>C>A
B>A>C
B>A>C
生物碱分子结构与其碱性强弱的关系正确的是 （ ）
A 氮原子的P电子成分比例越大，碱性越强
B 氮原子附近有吸电子基团，碱性增强
C 氮原子处于酰胺状态，碱性极弱 D 生物碱的立体结构有利于氮原子接收质子，碱性增强 E 氮原子附近取代基不利于其共轭酸质子形成氢键缔合， 碱性增强
若加过量试剂，沉淀又被溶解
其中改良的碘化铋钾试剂最为常用。
氯化金（3%）（auric chloride）
HAuCl4
黄色晶型沉淀
1
氯化铂（10%）（platinic cholride） H2PtCl6
白色晶型沉淀
酸类：
硅钨酸(Bertrand试剂) 淡黄色或灰白色
酚酸类：
苦味酸(Hager试剂) 2,4,6-三硝基苯酚 黄色晶型
2、电子效应 (1)诱导效应（通过碳链传递）
供电性基团取代，碱性增强 氮原子附近有吸电性基团，碱性减弱； 如 ： 二 甲 胺 (Pka10.70) > 甲 胺 (Pka10.64) > 氨 (Pka9.75)

生物碱理化性质

生物碱理化性质

四、生物碱的性质
3）共轭效应
N原子上孤对电子形成p- π共轭时，碱性 减弱。
苯胺型
酰胺型
烯胺型
共轭效应
苯胺能形成p-π共轭的N原子碱性弱于不能形成共轭的N原子
酰胺的N原子碱性极弱，接近中性
O CN
O CN
O N
H3CO
H3CO CH3O
HO N C CH3 O
O
胡椒碱
piper ine
pKa = 1.42
本章内容
四、生物碱的性质
（一） 生物碱的性状
组成 形态 味道
多数含有C、H、O、N，少数含有S、Cl 多为结晶性固体，有些为非晶性粉末，少数为液体(如 烟碱、槟榔碱)
多具苦味(盐酸小檗碱)，少数呈辛辣味
颜色
一般无色或白色；少数具有长链共轭体系的具有一定 颜色。如，小檗碱：黄色；小檗红碱：红色；一叶萩 碱：淡黄色
四、生物碱的性质
（四）生物碱的检识
1. 沉淀反应 与某些试剂生成难溶于水的复盐或配合物的反应。
沉淀试剂
生成不溶性加成物：碘化铋钾、碘化汞钾等
重金属盐类
生成疏松的配合物: 碘-碘化钾试剂 生成不溶性盐类: 硅钨酸、苦味酸、磷钼
酸试剂等
四、生物碱的性质
试剂名称
组成
碘化物复盐类：
碘-碘化钾试剂 碘化汞钾试剂 碘化铋钾试剂 重金属盐类：
OCH3
秋水仙碱
colchicine pKa = 1.84
烯胺
R NC C
R'
叔烯胺
R NC C
H
仲烯胺
H+
R
N C CH
OH-
R'
R H+

生物碱

生物碱

第九章生物碱第一节概述生物碱是一类重要的天然含氮类化合物。

1．定义：生物碱是指一类来源于生物界（以植物为主）的含氮的有机物，多数生物碱分子具有较复杂的环状结构，且氮原子在环状结构内，大多呈碱性，一般具有生物活性。

含氮的有机化合物有很多，但低分子胺类（如甲胺、乙胺等）、非环甜菜因类、氨基酸、氨基糖、肽类（肽类生物碱除外）、蛋白质、核酸、核苷酸、卟啉类、维生素类等。

比较确切的表述：生物碱是含负氧化态氮原子、存在于生物体中的环状化合物。

负氧化态氮：包括胺（-3）、氮氧化物（-1）、酰胺（-3）；排除含硝基（+3）、亚硝基（+1）的化合物。

环状结构：排除了小分子的胺类、非环的多胺和酰胺。

（实际上有些非环的胺类或酰胺是属于生物碱范畴的，如麻黄碱）2．分布：低等植物（蕨类、菌类）、高等植物（单子叶植物、双子叶植物）；同科同属植物可能含有相同结构类型的生物碱；在植物体内各个器官和组织都可能有分布，但对于一种植物来说，生物碱往往在植物的某种器官含量较高。

3．存在形式：（1）根据氮原子在分子中所处的状态，主要分为六类：①游离碱②盐类③酰胺类④N-氧化物⑤氮杂缩醛类⑥其它如亚胺、烯胺等。

在植物体内，除以酰胺形式存在的生物碱外，少数碱性极弱的生物碱以游离的形式存在，绝大多数以盐的形式存在；个别生物碱则以氮氧化物的形式存在，如氧化苦参碱。

第二节生物碱生物合成的基本原理（一）环合反应1．一级反环合应（1）内酰胺形式：该反应主要限于肽类生物碱等的生物合成。

（2）希夫碱形式：含氨基（伯胺或仲胺）和羰基的化合物易加成-脱水形成希夫碱。

（3）曼尼希氨甲基化反应：醛、胺（一级胺或二级胺或氨）和负碳离子（含活泼氢的化合物）发生缩合反应，结果是活泼氢被氨甲基所取代，得到曼尼希碱。

（4）加成反应：所谓加成反应是特指一亲核氨基与芳香或醌类体系中亲电中心的加成反应。

综上所述，氨基和羰基反应体是生物碱生物合成中最重要的形成N-杂环体系的前体物。

生物碱的理化性质

生物碱的理化性质

生物碱的理化性质
（1）形状：多数生物碱为结晶形固体，少数为非结晶形粉末。

（2）旋光性：含有手性碳原子或本身为手性分子的生物碱都有旋光性，且多呈左旋光性。

（3）溶解性：生物碱的溶解性与生物碱分子结构中氮原子的存在状态、分子大小、分子中极性基团的种类和数目以及溶剂的种类有关。

1）游离生物碱包括：
亲脂性生物碱：易溶于乙醚、苯和卤烃类（二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳等）等有机溶剂中，尤其在三氯甲烷中溶解度较大；亲水性生物碱有季铵型生物碱、含N-氧化物结构的生物碱、小分子生物碱、酰胺类生物碱。

具有特殊官能团的生物碱包括：具有酚羟基或羧基的生物碱（前者可溶于氢氧化钠等强碱性溶液，如吗啡，后者可溶于碳酸氢钠溶液）、具有内酯或内酰胺结构的生物碱。

生物碱盐：生物碱盐一般易溶于水，可溶于甲醇、乙醇，难容或不溶于亲脂性溶剂。

（4）碱性是生物碱的重要性质之一。

生物碱碱性强度统一用其共轭酸的酸式离解常数PKa值表示。

PKa越大，改碱的碱性越强；反之，碱性越弱。

根据PKa值大小，可将生物碱分为：
1）强碱PKa＞11，如季胺碱、胍类生物碱
2）中强碱PKa7~11，如脂胺、脂杂环类生物碱
3）弱碱PKa2-7，如芳香胺、N-六元芳杂环类生物碱
4）极弱碱PKa＜2如酰胺，N-五元芳杂环类生物碱
（5）大多数生物碱在酸水或稀醇中与某些试剂反应生成难溶于水的络合物或复盐，这一反应称为生物碱沉淀反应，这些试剂称为生物碱沉淀试剂。

（6）某些生物碱能与一些试剂反应生成不同颜色的产物，这些试剂称为生物碱显色剂。

生物碱的显色试剂较多。

生物碱类成分的主要性质及分析特征

生物碱类成分的主要性质及分析特征

3、蒽醌类单体成分的测定
•中药制剂中蒽醌类单体成分的测定一般要将样品水解 后再进行测定，测定方法主要有薄层扫描法和高效液相 色谱法。 • 薄层扫描法为蒽醌类成分常用定量分析方法，经层析 分离后，可在可见光、紫外光及荧光下扫描测定。 • 蒽醌类成分在紫外及可见光下均有强吸收，利用高效 液相色谱-紫外可见光检测器测定蒽醌类单体成分，具 有灵敏、准确、简便等特点。在含蒽醌类化合物的中药 制剂分析中应用日趋增多。
（二）中药中生物碱分析 1、总碱分析 （1）定性鉴别 由于中药制剂中成分复杂，有些成分如蛋白质、多肽和 鞣质等也可与试剂生成沉淀而造成假阳性结果，因此，制 备样品供试液时必须净化处理，除去干扰成分，方能用沉 淀反应进行中药制剂中生物碱类成分的鉴别. （2）总生物碱的含量测定 • 化学分析法 化学分析法包括重量分析法和容量分析法。目前主要使 用酸碱滴定法。
强碱滴定生物碱盐时,在70%-90%的乙醇介质中终点比 在水中明显,因此常将生物碱盐溶于90%乙醇,再用标准碱 乙醇液滴定. 酸碱滴定法指示反应终点可用指示剂和各种电位法。 • 分光光度法 目前多用单波长光度法，测定波长可选用待测生物碱 成分本身的吸收波长，也可加入某些试剂如亚硝酸钠试剂、 雷氏盐试剂及酸性染料等反应显色后用可见光波测定。 常用方法：直接测定、离子对萃取比色法
（三）应用示例
戊已丸中生物碱的含量测定 处方组成：黄连、吴茱萸（制）、白芍（炒）。 取本品粉末（过三号筛）0.7-0.9g，精密称定，置索 氏提取器中，加盐酸-甲醇（1：100）适量，加热回 流至提取液无色，提取液浓缩后移至25ml量瓶中， 加乙醇稀释至刻度，摇匀。精密量取5ml，置氧化铝 柱（内径约0.9cm，中性氧化铝5g，湿法装柱，用乙 醇30ml预洗）上，用乙醇35ml洗脱。收集洗脱液， 置50ml量瓶中，加乙醇稀释到刻度，摇匀，照分光 光度法，在345nm处测定吸收度，按盐酸小糪碱的 吸收系数728计算，即得。本品按干燥品计算，每1g 含生物碱以盐酸小糪碱(C20H18ClNO4)计，不得少于 30mg。

第九章 生物碱-2(天然药物化学)

第九章 生物碱-2(天然药物化学)

3．具特殊官能团的生物碱的溶解性
（1）具有酚羟基（或羧基）的生物碱 这类生物碱称为两性生物碱，如吗啡、青藤碱等。 除具有一般叔胺碱的溶解性能外，由于其结构中连 有弱酸性官能团，也可溶于苛性碱溶液。
（2）具内酯（或内酰胺）结构生物碱的溶解性 这类生物碱如喜树碱、那可汀碱等在正常情况下， 其溶解度类似一般叔胺碱。但在热水溶液中，其内 酯（内酰胺）结构可开环形成羧酸盐而溶于水。
4．C-N键的裂解反应


生物碱分子中C-N键的裂解是非常重要的化学反应， 其裂解方法主要有：霍夫曼降解、Emde降解和von Braun三级胺降解。 （1）霍夫曼降解（Hofmann degradation）：又 称彻底甲基化，是最重要的C-N键 裂解反应。 霍夫曼降解就是指胺（伯、仲、叔）与CH3I等作 用形成具有-H的季铵盐后，再与碱加热发生-H 消除（或称1，2-消除），生成水、烯和胺的反应。




4）共轭效应：若生物碱分子中氮原子孤电子对 成p-共轭体系时，通常情况下，其碱性较弱。 生物碱中常见的p-共轭效应主要有三种类型： 苯胺型、烯胺型和酰胺型。 5）空间效应：尽管质子的体积较小，但生物氮 原子质子化时，仍受到空间效应的影响，使其 碱性增强或减弱。 6）分子内氢键形成：分子内氢键形成对生物碱 碱性强度的影响颇为显著。 对具体化合物，必须综合考察。一般来说，空 间效应和诱导效应共存时，前者居于主导地位。 诱导效应和共轭效应共存时，往往后者为大。

②生物碱的含量测定
（五）生物碱的化学性质和反应

本节仅选择与氮原子有关的重要而共 同的化学性质与反应：碱性、成盐、 涉及氮原子的氧化和C-N键裂解，加以 讨论。
1．碱性：
（1）碱性的产生及其强度表示： 生物碱分子中都含有氮原子，其氮原子上的孤 电子对能接受质子而显碱性。碱性是生物碱的 重要性质。通常以酸式离解指数pKa表示。 碱性强度与pKa值关系： pKa2（极弱碱）、pKa 27（弱碱）、 pKa 712（中强碱）、pKa 12（强碱）。 碱性基团的pKa值大小顺序一般是： 胍基季胺碱(pKa 11)脂胺类，脂氮杂 环类（pKa 811）芳胺类，芳氮杂环类（pKa 37）两个以上的氮杂环类（pKa 3） 酰胺 基。

第二章生物碱(Alkaloids)

第二章生物碱(Alkaloids)
苦参碱：溶于水、苯、氯仿、乙醚等， 略溶于石油醚、正己烷；苦参碱的内酰胺可被 皂化；槐果碱不被皂化。
〔3〕苦参生物碱的提取分别：见参考书
2．麻黄：麻黄科草麻黄、 中麻黄、木贼麻黄
〔1〕主成分结构与性质：
a〕麻黄生物碱：主要有左 旋麻黄碱，右旋伪麻黄碱 ，左旋N-甲基麻黄碱，右 旋N-甲基伪麻黄碱，左旋 去甲基麻黄碱，右旋去甲 基伪麻黄碱。
缓冲碱液替代水铺板〔0.1%～ 0.5mol\L),克制拖尾。或在展开剂中参 与二乙胺；氧化铝作吸附剂，多分别亲 脂性较强的生物碱。 分别亲脂性的生物碱多用亲脂性的混合 溶剂。
分别季铵碱多用正丁醇-冰醋酸-水系 统，
显色：常用改良碘化铋钾，显橘白色
3.纸色谱：
以水为固定相的正相纸色谱。常用正 丁醇-冰醋酸〔或盐酸〕-水为活动相。另 外，可用多层缓冲纸色谱停止PH梯度层 析。当生物碱以分子形状层析时，活动相 偏碱性亲脂性，实践运用时，以非水的甲 酰铵作固定相。
碱转化为盐酸盐。
〔2〕溶剂法：用正丁醇、异戊醇，或氯仿-甲 醇混合液萃取。
二、生物碱的分别 1、不同类别生物碱的分别： 应用碱性不同及特殊功用基分红几大类。 2、应用碱性差异： 将生物碱混合物溶于酸水中，逐渐加碱， 每调理一次，用氯仿萃取，那么生物碱依照碱 性由弱到强被依次提出。将生物碱溶于无机溶 剂中，用PH由高到低的酸性缓冲液依次萃取， 生物碱由强到弱被依次萃取出。 3.应用生物碱或盐的溶解度不同。
第二章生物碱（ Alkaloids）
2021年7月24日星期六
学习目的 1.掌握生物碱的基本概念。 2.熟习生物碱的结构。掌握吡啶类、异喹啉类
、莨菪烷类、吲哚类、无机胺类的结构特征。 3.掌握生物碱的性质。
重点：生物碱的概念、结构类型、理化性质〔碱 性、溶解性、沉淀反响〕。 难点：结构类型、生物碱的碱性。

2第四节 生物碱的理化性质

2第四节 生物碱的理化性质
OH NH2
去甲基麻黄碱（pKa9.00） （羟基的吸电诱导效应）
CH2 CH CH3
NH2
苯异丙胺（pKa9.80） （无羟基的吸电作用）
比较可卡因、托哌可卡因的 碱性强弱
可卡因
比较石蒜碱、二氢石蒜碱的碱性强弱
石蒜碱
比较碱性强弱
CH3
NH
N
CH3
pka 9.15 pka 9.47
NH
pka 7.18
经SP3杂化后
Et
Et
N H
pKa 11.29
N H
pKa 10.98
SP3杂化后的碱性：环状胺 > 链状胺
仲、叔 伯、仲、叔
四、SP2杂化的亚胺 （除了吡啶）
氮原子价电子排布: 2S2 2Px1 2Py1 2Pz1
N原子经SP2杂化后， 形成了三个杂化轨道， 其中S轨道上的电子 成份较SP2杂化时要 大（1/4），则电子 受原子核约束较大， 使得氮给出电子的能 力较弱，故亚胺的碱 性较脂肪胺弱， pKa9.0左右
MeO OMe
H N
N H H
OMe OMe
吐根碱
ΔPKa=0.89
N N
金雀花碱 ΔPKa=8.1
4、共轭效应
P-π共轭效应：氮原子上的孤对电子 （杂化后位于P轨道上）与双键π键 上的π电子产生的共轭效应
P-π共轭使氮原子周围电子云密度降 低，碱性减弱（除了胍基）。
P-π共轭的三种形式：
N原子有5个价电子，利用其中3 个电子与其它含单电子原子形成 共用电子对，以达到价电子为8 电子的稳定结构。除此之外，N 原子周围还有一对不参与共用的 孤对电子。
路易斯酸碱理论：碱是电子对的给予 体，酸是电子对的接受体。路易斯碱 是指具有未共用电子对（孤对电子） 的分子。

第十章一三节生物碱的结构与分类

第十章一三节生物碱的结构与分类

（二）苄基异喹啉类
这类生物碱是异喹啉母核的1位接有苄基， 如鸦片中具解痉作用的罂粟碱，乌头中强心成分 去甲乌药碱，厚朴中的厚朴碱(木兰箭毒碱)。
（三）苯酞异喹啉碱
这类生物碱是异喹啉母核的1位接有苯酞基。 如鸦片中具有镇咳作用而无成瘾性的那可汀
（四）双苄基异喹啉类
这类生物碱是由二分子苄基异喹啉通过 1~3个醚键相连接。如以异喹啉为头，苄基为尾， 则有头头相连、尾尾相连和头尾相连等多种连接 形式，如粉防己碱有2个醚键，一个是头头相连， 一个是尾尾相连，而锡生藤碱中的二个醚键皆是 头尾相连。
（六） 原阿朴菲类
这类生物碱数目较少，通常与阿朴菲类生物 碱共同存在，可认为是阿朴菲类的前体。如荷叶 中具局部麻醉作用的原荷叶碱，而野罂粟中的野 罂粟醇为原阿朴菲型
（七）原小檗碱类
这类生物碱结构可视为两个异喹啉环稠合而成， 但从生源看它是由苄基异喹啉获得一个碳原子(相 当于结构中的8位)形成的。原小檗碱类多为季铵 碱，但若C环氧化成四氢原小檗碱类则为叔胺碱， 但亦有季铵碱，如防己中的轮环藤酚碱。
（十）吗啡类
这类生物碱具有部分饱和的菲核。根据结 构中与菲核相连的乙氨桥的位置和构型又分为 三类，即 吗啡烷型 青藤碱型 莲花氏烷型

吗啡烷型
吗啡烷型结构特点是乙 氨桥位于9-C和13-C位，氧 桥位于4-C 和5-C位
青藤碱型
青藤碱型母核也 是吗啡烷，但乙 氨桥和菲核相连 的构型相反，且 无氧桥存在。此 外，结构中含有 1~2个烯酮。
当前除了提取分离生物体中大量和微量的生 物碱并测定它们的结构式外，生物碱的全合成和 半合成工作也是重要的研究领域，而且发展的速 度很快。1889年首次全合成了毒芹碱。近年来自 美登木中提取鉴定的具有抗癌活性的极微量生物 碱美登木碱为化学结构复杂的含氮大环化合物， 经过短短的数年已有全合成的报道。 此外，通过对生物碱构效关系的研究，进行 结构改造，寻找疗更高，结构更为简单，并且 便于大量生产的新型药物，也是一个重要的研究 领域。
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第四节 生物碱的理化性质 五、生物碱的碱性
碱性是生物碱重要的化学性质
曾用作结构测定，目前已被波谱 法代替
现在主要用作结构修饰、化学转 化以及合成
碱性的产生
1、 碱性的产生（N原子的碱性）
N原子序数（N=7），可知N原 子的核外电子排布为： 1S22S22P3，只有最外层的电子能 参加化学反应，称为价电子。N 原子的价电子是：2S22P3
HO HO
OH O
A
C H3 HO C H3
OH
O
OH O
B
CO 2H
O H
O OH
CH 2O H
Gl u A Gl u A
H
D
Gl u O
E
HO
N + OH-
OC H3
c
OC H3
OH OH
O
OH
OH
O C
O
F
OH
OH OH
OH
G
HO
O
OH O
HO
N CH3
H C H2O H OCOCH
O O OH
由于Pka是ka的负对数，因此，呈反比关 系。当Pka越大，说明ka越小，共轭酸越 难解离，则酸性越弱，碱性越强。
pka = -lgKa = -lg
[ N:] [H+] [ N:H+]
pka越大，碱性越强
< 2(极弱碱) 2-7(弱碱) 7-12(中强碱) > 12(强碱)
生物碱在水中的碱性强弱顺序比较
➢ 影响生物碱的主要因素有哪些？各因 素是如何影响的？
生物碱在水中的碱性强弱顺序比较
一、胍基
强
二、季铵碱和（氮杂缩醛、部分叔烯胺等）
三、SP3杂化的脂肪胺
[（环胺＞有机胺（叔胺＞仲胺＞伯胺）]
碱
四、 SP2杂化的亚胺（除吡啶等芳杂环类） 性
五、以吡啶为代表的芳杂环类及其它
六、酰胺类
七、吡咯类
弱
指出O以H O下化O H合物中的生物碱，OH 并OH说明其碱性：
经SP2杂化后
五、受各种效应影响的其它结构
六种效应
1、氮原子的杂化度 2、诱导效应 3、诱导—场效应 4、共轭效应 5、空间效应 6、分子内氢键形成
1、氮原子的杂化度
生物碱分子中，氮原子的碱性 随杂化度升高而增强，即碱性 sp3>sp2>sp
NH
四氢异喹啉（SP3 pKa9.5）
CH3 CH3
4、共轭效应：P-π使碱性降低（除胍基）。
5、空间效应：
➢ 当与共轭效应并存时，取代苯胺氮原子由 于附近较小基团的空间效应，只产生妨碍 P-π共轭作用，而使碱性增强；若引入大 的基团，则产生空间位阻，不仅产生妨碍 P-π共轭作用，更使质子难于接近氮原子， 而使碱性降低。
➢ 若空间位阻使环系易质子化，则碱性增强。 如阿替生。
N原子处于桥头的氮杂缩醛生物碱的碱性
H+
N C OR
H
OH-
O
N
OH
NC H
+ ROH OR
N OR
阿替生 PKa=12.9
阿马林
PKa=8.15
二乙酰阿马林 PKa=4.9
pKa 12.9
10.0
7.50
关于（氮原子处于桥头的）氮杂缩 醛生物碱的碱性:
➢ 若氮原子处在桥头，则易质子化生 成亚胺盐的作用消失，并且由于受 到吸电子基团（缩醛）的吸电子诱 导效应影响而使得碱性降低。
一、胍基（最强碱）
胍 pKa 13.4
H+
胍基成为最强碱的原因
胍基极易接受质子生成亚胺盐
共振稳定：对胍基而言，P-π共轭 使胍基体系产生共振效应，使亚胺 盐更趋于稳定
二、季铵碱和 [与它碱性相当的其它结构]
季胺盐
伯胺 R NH 2
仲胺 R NH R
1。 叔胺 R N R
R
R+
季铵(盐或碱) R N R
经SP3杂化后
Et
Et
N H
pKa 11.29
N H
pKa 10.98
SP3杂化后的碱性：环状胺 > 链状胺
仲、叔 伯、仲、叔
四、SP2杂化的亚胺 （除了吡啶）
氮原子价电子排布: 2S2 2Px1 2Py1 2Pz1
N原子经SP2杂化后， 形成了三个杂化轨道， 其中S轨道上的电子 成份较SP2杂化时要 大（1/4），则电子 受原子核约束较大， 使得氮给出电子的能 力较弱，故亚胺的碱 性较脂肪胺弱， pKa9.0左右
➢ 如二乙酰阿马林上酯基的吸电子作 用强于羟基，使碱性更弱。
3、诱导—场效应
生物碱分子中同时含有两个氮原子时，一 旦第一个氮原子质子化后会产生一个强的 吸电基团+NHR2 ， 它对第二个氮原子产 生两种碱性降低的效应：诱导效应和（静 电）场效应。
诱导效应随碳链增长而降低，碱性降低小。
场效应通过空间直接作用，空间直线距离 远，场效应则弱，减性降低小。
使N原子电子云密度减小的基团（吸 电子诱导效应）：吸电基——含氧基 团（酰基、醚氧、羟基）与含双键基
比较碱性强弱
(CH3)2NH > CH3NH2 > NH3 10.7 10.6 9.75
比较碱性强弱
CH CH CH3
OH NHCH3 麻黄碱（pKa9.58） （甲基供电诱导效应）
CH CH CH3
MeO OMe
H N
N H H
OMe OMe
吐根碱
ΔPKa=0.89
ห้องสมุดไป่ตู้
N N
金雀花碱 ΔPKa=8.1
4、共轭效应
P-π共轭效应：氮原子上的孤对电子 （杂化后位于P轨道上）与双键π键 上的π电子产生的共轭效应
P-π共轭使氮原子周围电子云密度降 低，碱性减弱（除了胍基）。
P-π共轭的三种形式：
OCO C
H
东莨菪碱 （环氧位阻pka6.20）
pKa 12.9
10.0
7.50
6、分子内氢键
形成分子内氢键，使碱性增强。
N OH
Et
N
H
N
COOMe
H MeO
O
和钩藤碱 PKa=6.32
H N
H
异和钩藤碱 PKa=5.20
Et
H COOMe
MeO
小结
掌握：
➢ 生物碱碱性强弱的大致规律是什么？
OH NH2
去甲基麻黄碱（pKa9.00） （羟基的吸电诱导效应）
CH2 CH CH3
NH2
苯异丙胺（pKa9.80） （无羟基的吸电作用）
比较可卡因、托哌可卡因的 碱性强弱
可卡因
比较石蒜碱、二氢石蒜碱的碱性强弱
石蒜碱
比较碱性强弱
CH3
NH
N
CH3
pka 9.15 pka 9.47
NH
pka 7.18
6、形成分子内氢键：使碱性增强。
如新士的宁,pka约为3.8
③ 酰胺型(碱性很弱)
.. N CO
R
酰胺结构
MeO
NHCOCH3
MeO
秋水仙碱
OMe O
pKa1.84
OMe
O
O
Me
O
N
Me N
N
O
胡椒碱 （pKa=1.42）
ON
N
Me
咖啡因 （ pKa=1.22）
5、空间效应
当与共轭效应并存时
取代苯胺氮原子由于附近较小基团的空间 效应，只产生妨碍P-π共轭作用，而使碱性 增强。 若引入大的基团，不仅产生妨碍P-π共轭 作用，更使质子难于接近氮原子，而使碱性 减弱。
2-甲基-甲基吡咯 （SP3 pKa10.26）
N
异喹啉（SP2 pKa5.4）
RC N
氰类（SP 中性 ）
2、诱导效应
N原子中的孤对电子未参加成键作用， 因此电子云密集于N原子周围，呈碱 性。
若生物碱分子中的N原子上电子云密 度增加，则碱性增强。
使N原子电子云密度增加的基团（供 电子诱导效应）：供电基——烷基
Me Me N
Me Me N Me
Me Me N
Me
Me
Me Me N C4H9(t)
PKa=4.39
PKa=5.15
PKa=4.81
PKa=2.93
空间效应：由于东莨菪碱的环氧位阻，阻 碍质子靠近氮原子，使碱性减弱
CH3 N O
莨菪碱（pka9.65）
CH3 N
H CH2OH
OCO C H
H CH2OH
碱性强弱的表示方法
生物碱的碱性强弱不仅取决于生物碱本 身接受质子的能力，同时也取决于溶剂 释放质子的能力。因此要比较各种生物 碱的强度，必须固定溶剂，一般以水 （作为酸）为溶剂来比较各种生物碱接 受质子的能力。
N原子碱性强弱用酸式离解指数Pka来表 示。
当ka越大，说明共轭酸越容易解离，酸性 越强
N原子有5个价电子，利用其中3 个电子与其它含单电子原子形成 共用电子对，以达到价电子为8 电子的稳定结构。除此之外，N 原子周围还有一对不参与共用的 孤对电子。
路易斯酸碱理论：碱是电子对的给予 体，酸是电子对的接受体。路易斯碱 是指具有未共用电子对（孤对电子） 的分子。
酸碱质子理论：碱是质子的接受 体，酸是质子的给予体。
J
H
OH O CH3 OH
HO OH
OH
HO
OH
O
IO
OH OH
碱性的影响因素及如何影响？
1、氮原子的杂化度：碱性强弱顺序是 sp3>sp2>sp
2、诱导效应：供电子诱导效应（烷基） 使碱性增强；吸电子诱导效应（双键 或含氧基团）使碱性减弱。