CKD-MBD指南共识与争议.

 OM—osteomalacia：软骨病  MUO—mixed uremic osteodystrophy
混合型尿毒素骨营养不良  AD—adynamic bone disease
非动力骨病  HPT—hyperparathyroid-related
甲旁亢依赖骨病  OF—osteitis fibrosa：纤维性骨炎
CKD-MBD指南：共识与争议

肾性骨病的防治指南发展史

2009

2003
美国K/DOQI： 肾性骨病指南
2004

2006

国际KDIGO： CKD-MBD诊断、 评估、预防和治疗

国际KDIGO： 肾性骨病指南

中国：继发性甲 旁亢治疗共识

2009年KDIGO指南修订
 保留2006年共识中有关CKD-MBD的定义和诊断  重新修订多项指标的参考范围和治疗目标  为肾移植骨病的评价和治疗提供依据  新增儿童CKD-MBD的诊断和治疗建议

项目
钙 磷 PTH 骨化二醇

ⅠⅡ // / 潴留 / 可能↑ / 可能↓

CKD分期

Ⅲ 可能低钙血症 高磷血症 ↑ ↓

Ⅳ

Ⅴ

低钙血症

监测时机：2006年和2009年KDOQI
 对于成人患者，推荐从CKD3期开始监测血清 钙、 磷、PTH及碱性磷酸酶活性的水平（1C）
 对于儿童患者，建议从CKD2期开始以上监测（2D）

2009年KDOQI补充
 CKD3-5D期患者CKD-MBD的生化异常其发生的比率和严重程 度有很大的差异。
 对于CKD3-5D期患者，根据生化指标异常及其严重程度与 CKD进展速度来决定监测血清钙、磷及PTH水平的频率是合 理方案（证据未分级）。

2009年KDOQI新增检测内容

血清检测指标

PTH（2B）

骨钙素

血磷

骨保护素

血钙

吡啶诺林及脱氧吡啶诺林

钙磷乘积（2D）

I型前胶原氨基末端（2C）

碳酸氢盐

延伸肽

碱性磷酯酶（2B） 总碱性磷酯酶

CTX 25羟-维生素D（2C）

骨特异性碱性磷酯酶 （2B） 胎球蛋白A

新增：骨源性胶原代谢转换标记物
胶原合成标记物：I型前胶原的C- 末端前导肽 胶原降解标记物：I型胶原交联端肽 、Ⅰ型胶原羧基末端

小结
 临床工作中需综合考虑生化指标的动态变化趋势以及对CKDMBD相关评估结果，而不是某一项实验室检测数据。
 CKD-MBD指南目前仅有两条建议达1A，绝大多数建议的证据 水平不强，且存在许多争议之处，需更多循证医学证据加以 完善。
 建议较宽泛，不绝对，强调了治疗的个体化  指南是否适合我国的患者？有待于我们的大样本RCT研究
TMV (turnover/mineralization/volume)
Kidney International (2006) 6Fra Baidu bibliotek, 1945–1953

重视CKD患者血管钙化
 CKD患者冠状动脉及全身其他血管的钙化较普通人群 更加普遍、更加严重，而且已发生钙化的血管其钙化的 进展速度较普通人更快

生化指标检测的缺陷

有些指标参考值 未提供，如ALP

检测方法复杂 性、不统一

样本来源未统一 （血浆or血清）
操作规范 不统一

指标校正公 式未统一
激素水平昼夜 变化，如iPTH

推荐临床实验室向临床医师提供关于实际使用的检测 方法的信息，并报告在操作规范、样本来源（血浆或 血清）以及样本处理细节等方面的任何变更，以促进 临床医师对生化检查结果做出合理的解读（1B）。
 iPTH方法测定存在差异，标准化困难  随着肾功能的下降，骨骼对PTH抵抗增加  缺乏降低PTH水平可改善CKD临床预后的RCT研究

纵观KDIGO指南证据级别低

National Kidney Foundation Spring Clinical Meetings

缺乏大量RCTs研究 只有10/58的推荐 为1层，仅2/10的 证据为A
 当CKD3-5D期患者合并存在血管/瓣膜钙化时，建议将 其心血管疾病风险列为最高级别，可据此指导CKDMBD患者的管理（2A）。

血管钙化检测方法简易化
 CKD患者血管钙化的诊断标准为CT下的冠状动脉 钙化积分
 建议使用侧位腹部X光片检测是否存在血管钙化  并使用超声心动图检测是否存在心脏瓣膜钙化  二者可以合理地替代以CT为基础的影像学技术（2C）

完善质量评估—GRADE方法

建议分级 1级 2级

强度 强 差

用词 推荐…应该 建议…可以

证据 分级
A B
C D

质量

意义

高 确信真正效果与估计的效果相近 中 真正效果可能与估计的效果相近，但也存在大量
不同的可能性 低 真正效果与估计的效果可能有很大的不同
很低 估计的效果很不确定，且常与真正情况相距甚远
没有RCT研究证明降低血磷水平至某一特定 的范围可以改善CKD患者的临床预后

新指南也未建立血钙临床硬终点

CKD分期
3 4 5 5D

Ca靶目标（mg/dL）

KDOQI

KDIGO

维持在正常范围 8.4-9.5

维持在正常范围

 新增：对于CKD5D期患者，建议使用钙离子浓度为1.25 至1.50mmol/L(2.5至3.0mEq/L)之间的透析液（2D）

含镧的铝结合剂 Sevelamel

没有充足的证据证实任何种类的 磷结合剂均能显著改善CKD患者的 预后！！！
N Engl J Med 2010;362:1312-24.April 8, 2010

由于伦理原因，新型结合剂与安慰 剂的对比只能做短期观察、长期观 察应使用含钙的结合剂对比； 新型结合剂费用高，疗效不确定

骨化二醇

碱性磷酸 酶活性

CKD3期

每6-12个月

根据基线水平和 CKD进展决定

CKD4期 每3-6个月 每6-12个月

CKD5~5D期 每1-3个月

每3-6个月

CKD4~5D期

/

PTH水平升高时 要增加检测频率

根据基线水 平和干预措 施决定重复 检查频率

/ / / 每12个月

对于接受针对CKD-MBD治疗或已经出现血清生化检查异常的CKD患者，可 以合理地增加检测频率，从而监测病情变化趋势、疗效以及药物副作用 （证据未分级）。

修订血清25羟VD3检测时机
 KDOQI指南：当iPTH超过CKD各期目标时，即应检 测血清25羟VD3；如果初次检测值正常需要重复检测
 KDIGO指南：CKD3期-CKD5期患者，应检测25羟维生素 D
水平，并根据基线水平和治疗干预情况进行重复检测

监测频率更合理化、更具体化

CKD分期

钙磷

PTH

骨转化、骨矿化、 骨容量、骨胳线性 生长或骨强度异常

血管或其他软组织

CKD-MBD的分类

Type*
L LB LC LBC

生化指标异常
+ + + +

骨病
+ +

血管或其他组织钙化
+ +

* L =生化指标异常(钙、磷、PTH、碱性磷酸酶、维生素D代 谢); B = 骨病 (骨转化、矿化、骨容量、骨骼线性生长或骨强度的异常); C =血管或软组织钙化.
•不能预测肾性骨 营养不良的类型

骨活检
•肾性骨病诊断的 金标准
•可测量骨转换、 矿化和容积，可 以评价骨的质量 及基本生理状态

CKD3-5D期患者骨活检指征

1 病因不明的骨折

指 征

2 持续性骨痛 3 病因不明的高钙、低磷血症 4 使用双膦酸盐治疗CKD-MBD之前

5 可能的铝中毒

骨活检分型（TMV）

Kidney International June 2006

2009年KDIGO指南内容
前言

总结及研究建议
肾移植骨病 的评价和治疗

KDIGO
CKD-MBD 治疗

文献复习方法 CKD-MBD 诊断

保留2006年CKD-MBD的诊断

生化指标

何时开始检测

检测内容

如何监测

CKD钙磷代谢紊乱及甲旁亢从CKD3期开始

CKD-MBD的诊断

CKD3-5D期不建议常规检测骨密度
理由：特发性骨质疏松和肾性骨性营养不良均可导致骨 骼的脆性增加和骨折，而但两者病理生理机制不 同。CKD-MBD可导致骨骼质量异常，而骨密度可 正常甚至升高

骨密度地位下降，骨活检为金标准

骨病检测

骨密度（BMD）
•不能预测CKD35D期患者发生骨 折的风险
交联肽、吡啶诺林或脱氧吡啶诺林（2C）
对于CKD3-5D期患者不建议常规检 测骨源性胶原代谢转换标记物

不建议使用血清钙磷乘积
建议对CKD3-5D期患者分别独立分析血清钙、磷测定结果， 共同指导临床实践。不建议使用钙-磷乘积（Ca×P）（2D）
血清磷的波动要高于血钙，因此钙磷乘积这一数学模 型主要取决于血磷，其临床实用性不大。
N Engl J Med 2010;362:1312-24.April 8, 2010

新指南PTH靶目标确定仍存在困难

CKD分期
3 4 5 5D

KDOQI 25-70 70-110 150-300

PTH靶目标 KDIGO 未知
正常值高限的2—9倍

CKD5D期 iPTH范围太广！！

分析原因
 CKD患者iPTH的中位数及范围会随着CKD的进展而增 大，CKD5D期患者的iPTH水平维持于正常值高限的大 约2-9倍是对骨组织学的影响变化不大

CKD-MBD的治疗指南
降低高血磷和维持血钙在正常
A 水平
异常PTH水平的治疗
B
用二膦酸盐、其他骨质疏松治
C 疗药物及生长激素治疗骨病

新指南未建立血磷临床硬终点

CKD分期
3 4 5 5D

P 靶目标（mg/dL）

KDOQI

KDIGO

2.7-4.6

维持在正常范围

3.5-5.5

降至正常范围

解释
即使是没有CKD的患者，高磷血症也会增加 其病死率。在透析的患者中，这一点更加明确。

降磷时重视个体化选择磷结合剂
 对于CKD3-5期患者（2D）和CKD5D期患者（2B），建 议使用磷结合剂治疗高磷血症。
 合理的方案是综合考虑CKD分期、CKD-MBD的其他表现、 同时进行的其他治疗以及副作用等因素来选择 磷结 合剂（证据未分级）。

磷结合剂的种类
含钙的磷结合剂

含铝的磷结合剂

从KDOQIKDIGO概念的变迁

传统用语： “肾性骨病” “肾性骨营养不良”
不足：未能完全包括 广义的骨和矿物质 代谢紊乱

统一用语： “慢性肾脏病的矿物 质和骨代谢异常”
意义：是对患者病情 的总体评价，是范围 更广的临床综合征

慢性肾脏病矿物质和骨代谢异常
临床综合征

生化异常

骨病

钙化

钙、磷、PTH或维生 素D代谢异常