第六节 生物碱的结构研究

3.过碘酸氧化－乙酰丙酮缩合反应
樟柳碱分子中的羟基莨菪酸部分具有邻 二羟基结构，可被HIO4氧化成甲醛，甲醛 与乙酰丙酮在乙酸铵溶液中加热，缩合成 二乙酰基二甲基二氢吡啶（DDL）而显黄 色，故又称DDL反应。
四、苦参
苦参为豆科植物苦参 （Sophoraflavescens） 的干燥根，性寒、味苦；具有清热燥湿、杀 虫、利水等功效。苦参总碱具有消肿利尿、 抗肿瘤、抗病原体作用。同时具有抗心律 失常、抗缺氧、扩张血管、降血脂等作用 及抗柯萨奇病毒、调节免疫作用。 临床用于心律失常、心力衰竭、病毒性心 肌炎、冠心病等。
第五节
生物碱的检识
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一、理化检识 物理方法主要根据生物碱的形态、颜色、嗅味 等；化学方法用沉淀试剂、显色剂等。 二、色谱检识 (一)TLC 1.吸附TLC 常用吸附剂有氧化铝和硅胶。硅胶显酸性，需 进行处理。可用稀碱液代替水制板;或在展开剂 中加入少量碱性试剂为抑尾剂。P333 展开剂以亲脂性溶剂为主，多为混合溶剂， 根据色谱结果调整展开剂的极性。 例：P334
+OHN H3 C CH3
+ CH3OH
N CH3
喹啉、吡啶、异喹啉等均无β-H，故均不能产生 Hofmann降解反应。
2、Emde降解：
Na-Hg CH3 I △ Ag2O
+ N(CH3)3+ H2O
+
N OH H3C
-
N H3C CH3
CH3
3、von Braun 反应： 用于无β－H的含N化合物
OH H
+
-
OR HO HOH2C C C C6H5
OR H
+
OH
-
O C6H5
C C
H CH2OH
（-）莨菪碱
烯醇式
（+）莨菪碱
3.水解性
COOH N CH3 OH CH2OH OCO C H
-
N
CH3
+
CH CH2OH
H2O OH
莨菪醇
莨菪酸
4.碱性
由于氮原子周围化学环境、立体效应等因素，使得 碱性差异较大： 莨菪碱(pka 9.65)>山莨菪碱>东莨菪碱、樟柳碱 5.溶解性 莨菪碱亲脂性强，可溶于四氯化碳，难溶于水； 山莨菪碱亲脂性较前者弱，能溶于水和乙醇； 东莨菪碱有较强的亲水性，可溶于水； 樟柳碱亲水性较前强，溶于水。 极性：樟柳碱、山莨菪碱>东莨菪碱>莨菪碱
R1O R2O N OH
R1
小檗碱 药根碱 巴马丁
R2
R3 CH3 CH3 CH3
R4 CH3 CH3 CH3
OR3 OR4
-CH2H
CH3
CH3 CH3
（二）小檗碱的理化性质 1.性状 小檗碱为黄色针状结晶，加热至110℃变为黄 棕色，于160℃分解，盐酸小檗碱为黄色小针状结 晶。 2.碱性 属于季铵碱，呈强碱性，pKa为11.5。 3.溶解性 游离小檗碱易溶于热水或热乙醇，能缓缓溶于水 中，在冷乙醇中溶解度不大，难溶于苯等亲脂性 溶剂。
（三）鉴别反应 1.HgCl2 沉淀反应 莨菪碱（阿托品） HgCL2 黄色 Δ 东莨菪碱 HgCL2 白色
红色
2.Vitali反应 莨菪酸部分用发烟硝酸处理时，可产生硝基 化反应，生成三硝基衍生物。此物可与苛性碱醇 溶液反应，分子内氢重排，生成醌样结构的衍生 物而呈深紫色，渐转暗红色，最后颜色消失。 反应式见P353
4.水解性及氧化还原反应
O N
KI或 SO2 H2O2
O N
5%KOH/EtOH HCL
KOOC H N
N
N
O
N
五、汉防己
亦称粉防己，为防己科植物汉防己 （stephania tetrandra）的干燥根，为常用 中药。味苦、辛，性寒，具有祛风湿、止痛、利 水消肿、泻下焦湿热等功效。防己总碱具有镇痛、 消炎、降压、肌肉松弛以及抗菌、抗肿瘤作用， 其中汉防己甲素作用最强，乙素镇痛作用只有甲 素的一半。 近年来研究表明：汉防己甲素对肺纤维及高血 压、心绞痛等有良好疗效。
R1 N: R3 R1 NH R2 R2 CN-Br R2 R1 R3 R1 N CNBrR2 H2O
R2
N
CN + R3 Br
-CO2 R1
N
COOH
二、波谱法
（一）UV 一般只作为辅助手段 1、生物碱母体结构为共轭系统 UV可反映分子的基本骨架和类型，如吡啶、喹啉、 吲哚等。 2、生物碱母体的主体结构部分为共轭系统 如莨菪烷类、苄基异喹啉类、四氢原小檗碱类等。 UV谱相同或相似。
（一）化学成分
CH OH CH CH3 NHCH3
l－麻黄碱 （1R，2S） pka 9.58 d－伪麻黄碱（1S，2S） pka 9.74
CH3 C6H 5 H2 H1 OH N R R1
CH3
C6H 5 H2 OH
H1 N R R1
R=H，Rˊ=CH3 l－麻黄碱 R= Rˊ=CH3 l－甲基麻黄碱 R= Rˊ=H l－去甲基麻黄碱
+ N(CH3 )3OH-
△
R
CH
CH2 + N(CH3 )3 + H2O
(一烯)
（2）N原子二价结合在环上,需二次降解
CH3I N CH3 Ag2O H3C
+ △ Hofmann降解 + N(CH3)3 + H2O
N OH
-
N H3C CH3 (二烯)
CH3
（3）N原子三价结合在环上,需三次降解
（三）麻黄生物碱的鉴别反应 麻黄碱和伪麻黄碱不能与大多数生物碱 沉淀试剂发生 沉淀反应，可通过以下反应 鉴别：
1.CS2-CuSO4反应 在麻黄碱或伪麻黄碱的醇液中加入CS2、 CuSO4和NaOH各2滴，则产生棕色沉淀。 2.铜络盐反应 在麻黄碱或伪麻黄碱的醇液中 + CuSO4+ NaOH 呈碱性,则产生蓝紫色。
（一）化学成分
O
15 16 14 13 12 11 5 4 3 2 6 7 8 9 10
O N
N
苦参碱
N
氧化苦参碱
N
1
O
O N HO
O N
羟基苦参碱
N
去氢苦参碱
N
（二）理化性质
1.性状 苦参碱有α-、β-、δ-、γ-四种形态，α-、 β-、δ-苦参碱为结晶体，常见的是α-型，为 针状或棱柱状结晶，熔点76℃，γ-苦参碱为 液状。 2.碱性 苦参碱和氧化苦参碱的碱性较强（一元碱） 3.溶解性 极性大小：氧化苦参碱>羟基苦参碱>苦参碱
Hofmann降解 Hofmann降解
N
N CH3
Hofmann降解
N H3C
+ N(CH3)3 + H2O
CH3
三烯
β-C上烷基取代多则β-H不易消除；β-C上有 芳环或其它吸电子基团时β-H易消除；β-H与季 N反式构型较 顺式易消除。
个别含N杂环虽有 β-H，但不能消除
如：
CH3I
N H
Ag2O
β
胺
C H HO
-
C
α
N(CH3)3
+
H2O +
C
C (烯)
+ N(CH3)3
(三甲胺)
反应必要条件：N的β位应有H，其次是β-H能够在反应中被消除。 （1）直链含N化合物，一次降解
CH3 R CH2
CH2
CH2
CH2
N CH3
CH3I
R
CH2
CH2
+ N(CH3)3I-
Ag2O Ag(OH)2
R
d－伪麻黄碱 d－甲基伪麻黄碱 d－去甲基伪麻黄碱
（二）麻黄生物碱的理化性质
1.性状 麻黄碱和伪麻黄碱为无色结晶，具挥发性。 2.碱性 碱性较强，伪麻黄碱pKa9.74，麻黄碱pKa 9.58。 3.溶解性 可溶于水（伪麻黄碱水溶性较麻黄碱小），也 能溶解于氯仿、乙醚、苯及醇类溶剂中。草酸麻 黄碱难溶于水，草酸伪麻黄碱则易溶于水。
（一）化学成分
N
N CH3
CH3
O CH2OH
R
CH2OH OCO C H
OCO C OH
R=H 莨菪碱（阿托品atropine） R=OH 山莨菪碱
N O CH2OH OCO C H CH3
樟柳碱
H N
CH2OH OCO C H
东莨菪碱
N-去甲莨菪碱
2.旋光性
OR
-
δ
O H
C C C6H5 CH2OH
三、洋金花
洋金花为茄科植物毛曼陀罗 （Daturainnoxia）和白曼陀罗（D.metal） 的花，为常用重要中药。以洋金花为主药的中药 麻醉剂自古以来就在中国应用，如华佗的麻沸散 中，洋金花即为其主要成分。 洋金花味辛、性温、有毒；具有解痉止痛、 止咳平喘的功效。其所含莨菪碱及阿托品有解痉 镇痛、解有机磷中毒和散瞳作用；东莨菪碱还有 镇静、麻醉的作用。
4.小檗碱的鉴别反应
（1）小檗红碱反应 盐酸小檗碱加热至220℃左右分解，生成红棕 色小檗红碱，加热至285℃，完全熔融。 （2）丙酮加成反应 盐酸小檗碱水溶液，加NaOH使呈强碱性，滴 加丙酮数滴，生成黄色结晶性丙酮加成物。 （3）漂白粉显色反应 小檗碱的酸性水液中加入适量的漂白粉（或通入 气） 黄色 樱红色。
3.构象和取代基的确定
3.85
MeO
6
A MeO
3.82
3.95
2.35
7
N OMe
CH3
MeO
6
b
A MeO
3.55
2.52
C OMe
7
N
CH3
C
a
（四）13C-NMR
1、氮原子电负性对邻近碳原子化学位移的影响 N原子的吸电诱导效应使邻近碳原子向低场位移,α 碳的位移最大. 一般规律为：α-C>γ-C>β-C 。
（五）MS 1. α-裂解 P341
裂解发生在和N相连的α–碳和β–碳之间的键 即α-键上。 特征：基峰或强峰是含N的基团或部分
2.RDA裂解
双键的β位键的裂解。当生物碱存在相当于环己烯 部分时，常发生此种裂解。（四氢原小檗碱类） 见P341
3.其他裂解
第七节 中 药 实 例
一、麻黄 麻黄为麻黄科植物草麻黄、木贼麻黄 和中麻黄的干燥茎与枝，是我国特产药材， 为常用重要中药。该药味辛苦，性温，具发 汗、平喘、利水等作用。现代药理实验证明， 麻黄碱有收缩血管、兴奋中枢作用，有类似 肾上腺素样作用；伪麻黄碱有升压、利尿作 用；去甲麻黄碱有舒张支气管平滑肌作用。
（二）PC
多选用正相PC 固定相多选用水、甲酰胺或酸性缓冲液。 用酸性缓冲液作固定相的PC，常采用多 缓冲纸色谱的方式。
多缓冲纸色谱
C
pH 低
碱性大小
展开
B
pH 中 pH 高
A > B > C
A
CHCl3
总碱
第六节 生物碱的结构研究
一、化学方法 1、Hofmann降解反应 又称彻底甲基化反应.起始物为伯、仲、叔 胺，用CH3I和Ag2O进行彻底甲基化反应，生成 季铵碱；再将季铵碱加热，消除β–H，同时伴 C-N键断裂，生成三甲胺和烯。 根据生成物烯的双键数目，可推测生物碱结 构中N的结合状态。
（一）化学成分
OMe MeO H3C N H N CH3 OR O O OMe
R=CH3 汉防己甲素 R=H 汉防己乙素（隐性酚羟基）
二、黄连 黄连为毛茛科植物黄连的根茎，性寒味 苦，具有清热燥湿、清心除烦、泻火解毒 功效。药理实验表明：其主要成分小檗碱 有明显的抗菌、抗病毒作用；小檗碱、黄 连碱、巴马丁、药根碱还具有抗炎、镇痛、 抗溃疡、免疫调节及抗癌作用。
（一）化学成分 其有效成分主要是原小檗碱型生物碱，已经 分离出来的生物碱有小檗碱、巴马丁、黄连碱 等。其中以小檗碱含量最高（可达10%）。
（三）1H-NMR谱
1.不同类型N上质子的δ值范围： H3CO 脂肪胺：0.3~2.2 ； H3CO NH 芳香胺：2.6~5.0； 酰胺：5.2~10 2.生物碱不同类型氮原子上甲基的δ值范围（P320 表10-1） 叔胺：1.97~2.56； 仲胺：2.3~2.5 芳叔胺和芳仲胺：2.6~3.1； H3CO 杂环胺：2.7~4.0； 酰胺：2.6~3.1； H3CO N CH3 季铵：2.7~3.5
例：用Al2O3薄层层析，CHCl3－MeOH（10：
1）展开，则Rf:(
O
15 16 14 13 12 11 5 4 3 2 6 7 8 9 10
)>(
)>(
)。
O
N
N
A:
C:
O N
HO
N
1
N
B:
N O

2.分配TLC
亲脂性生物碱 固定相选用甲酰胺 水溶性生物碱 固定相多选用水 绝大多数生物碱的薄层色谱可用改良的碘 化铋钾试剂显色，显示橘红色斑点。
135.7 123.6 149.8 N
35.2 134.9 123.6 148.5 138.8 149.5 N CH3 68.9 N
22.6 57.0
2 、N原子对甲基碳化学位移的影响 N-CH3较普通-CH3向低场位移 δ 30~47
3 、生物碱结构异构体的研究
4、 超导核磁共振技术的应用 DEPT谱、 2D 13C-1HCOSY谱 HMBC谱等。

（二）、IR光谱
反式稠合的喹诺里西啶类环N原子邻近C上H， 有两个以上与N上孤电子对呈反式直立键者，在 2800～2700cm-1区域有两个以上明显的吸收峰， 此峰称为Bohlmann峰，顺式稠合者无此吸收峰。
O
H N
H
H H N H
N
N
反式喹诺里西啶 顺式喹诺里西啶 莱曼碱
2798 cm-1
2735 cm-1