铂类金属抗癌药物的研究进展
前言
自1967年美国密执安州立大学教授 Rosenberg B .和Camp V 发现顺铂具有抗癌活性 以来，铂类
金属抗癌药物的合成应用和研究得到了迅速的发展。 顺铂和卡铂已成为癌症化疗 不可缺少的药物。1995年WHO 寸上百种治癌药物进行排名， 顺铂的综合评价（疗效，市场等） 位居榜前， 列第 2 位。另据统
计， 在我国以顺铂为主或有顺铂参加配伍的化疗方案占所有化 疗方案的 70％— 80％。 顺铂和卡铂所获得的成就，极大地鼓舞了各国学者去研究更好、
更有效的新药。 在过去的 25年里有几千个新的铂族化合物进入筛选， 其中的 28个化合物进 入临床研究，有 4 个化合物已获得批准进入市场，还有 2—3 个化合物将获得生产批文。展 现了铂族抗癌药物良好的应用前景。
铂类抗癌药物的市场销售额几十年来增长迅速。 1996 年顺铂和卡铂已进入全世界销售 额领先的十大
抗肿瘤药物之中，分别列第 8 应和第 5 位。 1999 年卡铂又进入全球最畅销的 前 150 个非处方药行列中，列第 66 位。其市场潜力巨大，同时展现了铂族抗癌药物良好的 应用前景。
铂类抗癌物质的发现过程
事情发生在 1965年。 一天， 在美国密执根大学的实验室里， 卢森堡博士和同事一起正在 做一个关
于电场对细菌影响的实验。他们选用大肠义氏杆菌 （Eshefichia Co1i ） 作为研究对 象。首先把它们放入一种“ C'介质的培养液中 （此培养液由NHCI2g / L , NaHPWg /L , KHP@3g /L , NaCl3g /L’MgCbO . 01g /L , Na^SOO . 026g /L 组成，鼓入压缩空气，然后在 培养室中放入两个半圆柱形的惰性金属铂电极，电极接上演串可以 改变的交流电源。
实验开始了。当频率为1000周/秒的交流电加在电极两端，通 发生了怪事： 在显微镜下观察到培养液中的大肠杆菌疯狂地伸长， 然为正常细菌的 300倍，然而细菌的个数却没有增加。用生物学的语言来描述，就是茵体并
没有发生分裂， 它们的繁殖被抑制了， 但细菌的生长却没有被阻止。 这意味着茵体产生了病 态。
这个意外的发现， 大大激起了研究者们的兴趣。 是什么因素促使菌体
变形生长呢？在以 往的细菌培养研究中， 也曾观察到一些物理因素， 例如紫外辐射， 度的改变， 都会影响菌体的生长。他们分别研究了这些影响因素， 未得到类似的结果。 会不会是电场对细菌的生长施加了影响呢？然而， 不鼓
入空气，仅仅通入氯气和氦气，电场也不能显示其威风，即需要氧化性气氛。
这里，使 人们意识到并非物理因素， 而是化学因素， 并且是由氧气参与的电化学过程， 使菌体产生异 常生长。显然， 产生了氧化性的电解产物。用 KI- 淀粉试剂检验电解后的培养液，呈现淀粉 碘分子络合物的典型蓝色， 这也证实了这种电解产物的存在， 而通电前的培养液却不能使该 试剂变色。
那么，这种抗菌性的氧化产物是什么呢？他们企图从电解液中捡定出诸如 S 2042-等可
能的氧化性分子或离子，但都末检出。反过来，他们向培养液中加入 氮的氧化物等，试图
激起大肠杆菌的异常生长，但是奇迹并没有发生。
事情就这样不了了之了吗 ?不!人们知道大自然的真面目总是深藏在一层层面纱后面的。化学化工学院 化学系
021131097 魏永懿
50周／秒 -100000 周／秒 2安培的电流两小时后，
茵体成丝状。 它的长度竟 培养液渗透压温度或者酸 一个个实验都做了， 但并 实验结果表明， 如果 ClO 、H 202，、 CIO -、H 202和
疑自山穷水尽的境地， 往往绕过一重山后， 又展现了辖然开朗的境界。 事物的发展也正是如 此。卢森堡及同事们干脆把“ C'培养液中的各种化学组分单个或几个组合在一起分别进行 电解，发现由含有 C1-和NH4+离子组成的电解液可以产生活性物质，但仍检测不到 氧化物的存在。这时，有人想到会不会是所谓惰性的铂电极参加了电解氧化反应。 件下，铂对于酸、减和氧化还原反应表现一定的惰性，但从络合物化学观点来看， 后的铂离子(Pt 2+和 Pt 4+)却又是极强的络合物形成体。在上述电解条件下电解 CIO 与氮 在通常条 电解氧化 2小时，金属铂 测 实际上，在电解后的培养液中， 在氧气和适当的配位体参与下生成了氯铂酸或氮铂酸铵。 得氮铂酸的浓度为8ppm>同样，如果在培养液中加入 10 Ppm 氮铂酸铵，无需进行电解，既能 促使大肠杆菌丝状生长。至此，真相终于大白， 物活性铂络合物的存在，现在它终于被揭去了。以后又发现，培养液在电解后放置 和离子电泳研究表明，这是由 铂化学的 “惰性”的假面具，掩盖了具有生 2 — 3天，则变得具有更大的生物活性。用光谱 于发生了下述光化学反应的缘故： 二氯二氨合铂 (NH 4)2PtCI 6-->cis-(NH 4)2P tCI 4及其光化学反应的最终产物-顺式 cis-(NH 4)2PtCl 4才是真正的主要生物活性物质。 顺铂络合物抑制细胞分裂的特性，很自然地使人们联想到它们能否抑制癌细胞的分 裂，从而使无法控制的癌体停止发展呢？卢森堡旋即用 cis-[Pt(NH 3)2Cl 2],cis-[Pt(En)CI 2) 和cis-[Pt(En) Cl 4](其中En 代表乙二胺)三个铂络合物对植入老鼠体内的实体瘤 Sarcoma180(S180)和白血瘤Leukamia L1210 作动物实验，结果十分令人鼓舞， 老鼠体内的 肿瘤受到抑制，在六个月后，有的老鼠肿瘤已消失。随后一系列的动物和临床实验表明，它 们对许多种肿瘤有抑制作用，呈现广谱的抗癌活性。就这样，当络合物抗癌药物这扇大门刚 露出一丝缝阳光时， 在人们坚持不懈的努力下， 终于顶开了这扇大门， 无机络合物开始进入
抗配药物的行列，并且成为佼佼者。 抗癌机理 顺式构型铂配合物的抗癌机理 顺式铂类金属药物是一类新型的抗癌药， 其抗癌作用机制 与传统的有机药不同。我国著名的生物无机化学家王夔院士曾提出金属 -细胞相互作用的多 靶模型，为后来更多的实验事实所支持。我校的郭子建研究了 ZDO47这一代表性第三代顺式 铂类抗癌药物的结构特征及其与 DNA 勺特异性空间识别作用；发现了一系列抗癌以及对转移 性癌细胞有抑制作用的金属配合物， 并对其作用机理进行了大量的研究。 目前已初步确定铂 类抗癌药物的抗癌机制可分为四个步骤：跨膜运转，水合离解，靶向迁移，作用于 DNA 每 一个步骤均对其最终的抗癌起着重要的作用。 具体分述如下： 这四个步骤可由下图来表示:
血 rqPtQV ）吗 円（n ）1/DNA 生物儿应 DNA It 制受E 1跨膜运转 铂类抗癌药物进人体
内后， 的透过是采用浓差扩散的方式。 首先碰到细胞膜的障碍。 扩散速度正比于浓度差, 定。一般来说，脂溶性好，分子体积小的药物容易穿过细胞膜。
细胞膜具有脂质双层结构，而药物 而扩散能力则由药物的化学特性决 铂族抗癌
药物均含有氨或胺，
