时间药理学及临床合理用药1106上课讲义

最低的时间段最长，反之则最短
2020/6/26
13
对药物排泄的影响
尿液pH昼夜节律性：活动期高，休息期低
受尿pH值变化影响大的药物的排泄也存在昼夜节律性
磺胺二乙三嗪 服药时间 尿液pH
T1/2(h)
7:00
6.5
13.5
19:00
6.1
35
苯丙胺弱碱性，夜间排泄率高
阿司匹林白天排泄快
庆大霉素0时用药，其CL显著降低，血药浓度↑
阿米替林（三环类抗抑郁药）q.d.睡前服
药（镇静、抗胆碱作用轻）较t.i.d.合理
2020/6/26
10
对药物分布、蛋白结合的影响
血浆蛋白含量明期16时最高，暗期22时最低 血浆蛋白结合能力夜间高，白天低 血浆蛋白结合率白天高，夜间低 地西泮9时口服给药较21时给药Cmax明显升高，
Tmax明显缩短 普萘洛尔血药浓度，8时给药最高，2时给药最低 提示：此变化与血浆蛋白含量的节律变化有关
持在较高水平，峰值位于9:00~11:00， 第2个高峰位 于18:00~19:00 心肌缺血、心肌梗死、中风、室性心律失常、心脏猝 死的发作高峰时间均在上午6:00~12:00
2020/6/26
18
高血压的时间治疗
β受体阻滞剂 对白昼BP、HR的作用较夜间明显 对后半夜、凌晨BP迅速升高、HR加快作用不佳 防止中风、栓塞的作用不理想 钙拮抗剂 对BP、HR的作用白昼强于夜间 利尿药 对24h内的血压均降低，对凌晨血压升高有效 高血压病人服药时间应为7时和14时两次为宜（药物
意义从口服给药到出现临床效果需经由4个过程 在•认有识形昼制剂夜崩节解，律溶性解的成溶前液提的过下程设计药物的治疗
方•案成，为可溶液最状大态的限药度物地吸收提入高血，疗分效布，到作使用不部位良的反过应程
减•少到到达最作用小部位的药物与受体结合，出现药理作用的过程
• 药理作用出现后，与其他各种因素相互影响，产生临床效
2020/6/26
11
机体节律性对药物代谢的影响
肝血流量明期多，暗期少 ❖ 血流量少时，药物代谢慢，作用维持时间长 ❖ 血流量多时，药物代谢快，作用维持时间短 普萘洛尔T1/2： ❖ 8时给药，3.3 h；20时给药，4.9 h
2020/6/26
12
机体节律性对药物代谢的影响
药物代谢酶的活性明期低，暗期高 ❖ 活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长 ❖ 活性高时，药物代谢快，作用维持时间短 ❖ 环己巴比妥引起的睡眠持续时间在肝代谢酶活性
2020/6/26
14
机体节律性对药效学的影响
洋地黄夜间用药，机体敏感性较白昼高40倍 胆固醇合成酶系统夜间合成增加→HMG-CoA
还原酶抑制剂晚间药降低血清TC作用强 4时左右血中Adr和cAMP浓度低下，组胺增
多→支气管哮喘多为黎明前加重的夜间发作 型→晚饭后给予茶碱缓释剂（q.d.，维持夜间 到黎明的血药浓度）
2020/6/26
15
2020/6/26
16
时间药理学的实际应用
时间治疗：综合运用时间生物学与时间药理 学的原理和方法来治疗或预防疾病，以获得 最佳疗效并减少不良反应
时间治疗学：研究时间治疗的领域
根据药物疗效、毒性及其代谢的时间规律选 择最佳用药时间
2020/6/26
17
心血管药物
心血管系统许多生理指标都有昼夜节律性变化 HR、BP、血流量、ECG、血容量、尿儿茶酚胺排泄 HR、BP的昼夜波动规律 2:00~3:00达最低值，随后迅速升高，6:00~12:00维
果的过程
2020/6/26
8
机体节律性对药代动力学的影响
药动学参数： Tmax Cmax AUC t1/2 CL Vd
2020/6/26
9
机体节律性对药物吸收的影响
一些药物的吸收、生物利用度随着给药时 间的不同而发生相应的变化
药物在消化道吸收速度早快晚慢
9时与21时口服氨茶碱：AUC和t1/2相同， 但9时的Tmax短；Cmax高
药物的感受性随“生物节律”发生周期性变化。
2020/6/26
3
时间药理学
基本概念
时间药理学（chronopharmacology） 研究药物的体内过程和药物效应与机体生物
周期的相互关系的科学
生物周期性
机体的功能状态随时间推移所呈现的规律性 变化
近日节律（昼夜节律）、近周节律、近月节 律、近年节律
作用达峰时间与血压波动的两个高峰期同步化）
2020/6/26
19
心绞痛的时间治疗
硝酸甘油扩张冠脉的作用早上强下午弱，6:00给药可 有效预防运动性心绞痛发作，15:00给药效果很差
阿司匹林早晨服用在上午时间段内血药浓度更高，可 有效治疗缺血性心脏病
2020/6/26
20
心衰的时间治疗
心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰 等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高， 比其他时间给药的疗效约高40倍。
药物动力学随“生物节律”发生周期性变化。
2020/6/26
2
➢ 青霉素皮试，阳性反应率在7:00～11:00时 最低，23:00时最高。
➢ 糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在4:00时左 右，此时给予最低用量，可获得满意的疗效。
➢ 心脏病人对强心苷的敏感性以4:00时为最高， 比其他时用药高出40倍。
2020/6/26
5
2020/6/26Fra Baidu bibliotek
6
研究内容
机体的昼夜节律对药物作用或体内过程的影响 药物对机体昼夜节律的影响 时间药动学 研究药物动态周期变化 时间药效学 研究机体对药物反应性的周期变化
2020/6/26
7
时间药理学的主要任务
时间药理学的主要任务
研究药效和毒性的昼夜节律性主要是在药剂 学相、药动学相、药效学相、药物治疗学相 的哪个阶段产生的
暴风雨和气压低时，人体对强心苷的敏感 性显著增强
早晨或遇有暴风雨时注射强心苷应减少剂 量，否则易出现毒性反应
2020/6/26
时间药理学及临床合理用药 20101106
哌替啶药动学昼夜节律
肌注时间 6:00
吸收率 1
半衰期(h) 总 清 除 率 (ml/min)
6.46±1.97 605±236
18:00～23:00 3.5
3.46±0.8 1029±226
➢ 消炎痛19:00时服药的达峰时间比7:00时 服药的达峰时间延长40％。