㊃综述㊃通信作者:卜晖,E m a i l :b u h u i m y1@163.c o m 自身免疫性脑炎的诊疗现状及进展赵则燕,韩玮欣,李晓庆,李 青,高瑞平,崔君昭,何俊瑛,卜 晖(河北医科大学第二医院神经内科,河北石家庄050000) 摘 要:自身免疫性脑炎(a u t o i mm u n e e n c e ph a l i t i s ,A E )是自身抗体对神经元成分产生异常免疫反应所致的中枢神经系统炎性疾病,A E 临床表现多样,典型的临床表现为急性或亚急性起病的近记忆力下降㊁精神行为异常㊁癫痫发作等㊂近年来随着A E 研究的不断深入以及抗体检测技术的发展,越来越多的A E 抗体被报道出来,A E 在非感染性因素所致的脑炎中占据极高比例,被认为约占所有成人脑炎的20%㊂本文就本文据近年来国内外发表的A E 文献综述㊂关键词:脑炎;神经系统自身免疫疾病;抗细胞表面抗原抗体;抗细胞内抗原抗体中图分类号:R 512.31 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2018)08-0728-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2018.08.019 自身免疫性脑炎(a u t o i mm u n ee n c e ph a l i t i s ,A E )是自身免疫机制介导的神经系统炎性疾病,典型的临床表现有记忆力下降㊁癫痫发作㊁精神异常和认知功能障碍等㊂病理表现主要为以淋巴细胞为主的炎症细胞浸润脑实质,并在血管周围形成套袖样结构㊂本文简要综述A E 的临床特征㊁诊治进展,以增强临床医师对其认识㊂1 研究背景人们最早认识A E 缘于B r i e r l e y 于1960年报道的边缘系统受累患者2例,后C o r s e l l i s 等[1]于1968年描述了小细胞肺癌患者合并边缘叶受累3例,并首次提出了 边缘性脑炎(l i m b i c e n c e p h a l i t i s ,L E ) 的概念,认为是一种肿瘤相关的疾病,因此又称为副肿瘤性边缘性脑炎(p a r a n e o pl a s t i c l i m b i c e n c e p h a l i t i s ,P L E )㊂2007年D a l m a u 等[2]在患者海马㊁前额叶神经元细胞膜表面检测出了N -甲基-D -天冬氨酸受体(N -m e t h y l -D -a s p a r t a t e r e c e p t o r ,NM D A R )抗体,并首次提出了抗NM D A R 脑炎概念,引起了各国学者的广泛关注㊂近年来随着研究的不断深入,越来越多的新型A E 抗体被发现,人们认识到A E 患者的病变部位不止局限于边缘叶,L E 不能反映该病的特点,故统称为A E ㊂A E 被认为约占所有成人脑炎的20%[3]㊂2 A E 分类A E 可分类为抗细胞内抗原相关的A E 和抗细胞膜表面或抗突触抗原相关A E [4]㊂①抗细胞内抗原相关的A E :相对少见,几乎均伴有肿瘤,抗原成分多位于神经元胞质内或核内,多由细胞毒性T 细胞介导㊂如H u ㊁Y o ㊁R i ㊁M a 2㊁R i 等抗原,常与确切的肿瘤相关,如肺癌㊁睾丸癌等,患病人群多为老年人㊂对免疫治疗的反应多不明显[5-6]㊂②抗细胞膜表面抗原或抗突触抗原相关A E ㊂较副肿瘤性A E 多见,伴或不伴肿瘤,抗原成分多位于神经元膜或突触表面[7],目前已被识别的抗原有抗N -甲基-D -天冬氨酸受体(NM D A R )㊁富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(L G I 1)㊁接触蛋白2(c a s p r 2)㊁γ-氨基丁酸B 受体(G A B A B R )等㊂患病人群范围广,儿童㊁青年㊁老年人均可发病㊂70%~80%患者经免疫治疗与肿瘤治疗后可获得良好预后[8]㊂3 抗N M D A R 脑炎NM D A R 是由N R 1㊁N R 2㊁N R 3等亚基构成的离子型谷氨酸受体,主要表达在额叶皮质㊁海马等组织㊂参与调节突触重塑㊁突触传递,与学习㊁记忆等高级神经功能密切相关[9-10]㊂D a l m a u 等[11]描述了12例伴有卵巢畸胎瘤女性患者,表现为精神行为异常㊁记忆力下降㊁癫痫㊁意识水平下降等症状;并在血清及脑脊液中发现了抗NM D A R 抗体㊂因12例患者均伴有畸胎瘤(11例为卵巢畸胎瘤㊁1例为纵膈畸胎瘤),故认为其是一种副肿瘤相关脑炎㊂随后大量抗NM D A R 抗体脑炎病例被报道,患病人群以育龄年轻女性更为常见,发病高峰年龄在21岁左右㊂抗NM D A R 抗体脑炎患者是否合并肿瘤与年龄相关,在18岁以上女性约45%合并单侧或双侧卵巢畸胎瘤,而在14岁以下患者小于9%[12]㊂既往报道显示抗NM D A R 抗体脑炎占所有脑炎的4%,为最常见的A E [13]㊂抗NM D A R 抗体脑炎患者临床表现可有头痛㊁发热等前驱症状;病程早期可有谵妄㊁焦虑㊁情绪不稳等精神症状以及言语障碍㊁抽搐等神经症状㊂㊃827㊃‘临床荟萃“ 2018年8月5日第33卷第8期 C l i n i c a l F o c u s ,A u gu s t 5,2018,V o l 33,N o .8Copyright ©博看网. All Rights Reserved.后期可出现运动过度症状如口面部及肢体运动障碍㊁肌强直,自主神经症状如心动过速㊁血压降低等;在一些病例中可进展为昏迷[14]㊂D a l m a u等[11]研究显示76%患者存在癫痫发作,其中45%患者表现为全面强直痉挛发作㊂有研究显示61.5%成年男性患者及14%成年女性患者以癫痫为首发症状[15]㊂年轻患者在脑电图改变多数表现为广泛慢波,可有癫痫样异常放电,可出现特征性的δ刷状波,即在节律性㊁持续性δ活动上的重叠的以β节律为主的快波,多在各脑区广泛分布,常常提示病情较重,预后不良[16]㊂影像学研究显示海马是最常受累的部位,而P E T显示与经典L E不同的是几乎所有的部位均可受累㊂MR I或P E T显示的基底节区代谢或结构的改变可能与一些患者的运动障碍症状相关[17]㊂4电压门控钾离子通道(V G K C s)相关A E细胞膜表面的V G K C s是影响细胞膜兴奋性的关键蛋白,在中枢神经系统与周围神经均有表达, V G K C s抗体首先于1995年报道,被认为与I s s a c s 综合征,M o v a n综合征有关[18]㊂但近年来研究表明既往被认为是V G K C s抗体导致的A E实为L G I1抗体或C A S P R2抗体介导[19-20]㊂4.1富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(L G I1)相关A E L G I1是由癫痫相关基因l g i1编码的一种分泌型蛋白质,主要在海马与颞叶皮层表达[18],因其能抑制胶质瘤生长而得名㊂其功能是与突触前整合素金属蛋白酶(A D AM)23和突触后A D AM22的结合,通过调节突触前k v.1通道与突触后的α-氨基羟甲基恶唑丙酸(AM P A R)受体影响突触传递[21-22]㊂L G I1相关A E患者发病年龄以50岁以上多见,平均60岁,其中以男性多见,占65%[23]㊂有报道抗L G I1抗体相关A E占A E11.2%[24]㊂L G I1相关A E患者除了表现为A E典型症状即记忆力下降㊁癫痫发作㊁精神异常等外,还有特征性的临床症状㊂面臂肌张力障碍(F B D S)以频繁发作性面部抽动及同侧手臂屈曲为特征,为L G I1抗体相关A E特征性表现之一㊂F B D S常出现在典型的A E症状如意识障碍㊁精神行为异常之前㊂对免疫治疗反应敏感,并且有报道指出早期针对F B D S进行免疫治疗可以阻止疾病的进展[25],并可能改善预后[26]㊂低钠血症在L G I1抗体阳性A E患者中出现率为60%~80%[27],常归因于抗利尿激素分泌异常综合征,可能与L G I1同时表达在肾脏和下丘脑有关[28]㊂既往报道示多数L G I1抗体相关A E不伴有肿瘤,合并肿瘤概率<10%[29]㊂E E G改变对本病没有特异性[30]㊂4.2c a s p r2相关A E c a s p r2由C N T N A P2基因编码,为神经轴突蛋白超家族成员,与突触的强度与可塑性密切相关[31]㊂在中枢神经系统与周围神经系统均有表达㊂C a s p r2抗体阳性患者发病年龄多在60岁左右,文献报道约80%~90%患者为男性,约20%患者可合并肿瘤㊂临床症状常表现为L E症状及m o v a n s综合征(神经性肌强直㊁植物神经紊乱㊁睡眠障碍)[32]㊂周围神经症状可早于或伴发中枢神经系统症状㊂其中肌纤维颤搐为典型的神经性肌强直特征性表现,是诊断c a s p r2抗体相关脑炎的重要线索㊂5抗γ-氨基丁酸B受体(G A B A B R)脑炎G A B A B R是中枢神经系统重要的抑制性受体,为G蛋白偶联受体,由G A B A B1和G A B A B2两个亚基组成㊂广泛分布在中枢神经系统,主要表达于大脑皮层㊁海马㊁小脑等部位[33]㊂G A B A B相关A E 患者首先由L a n c a s t e r等[34]于2010年报道㊂动物实验表明G A B A B受体缺陷的小鼠会表现严重的抽搐与行为异常[35]㊂G A B A B相关A E患者性别差异不明显,临床表现为记忆力下降㊁精神行为异常㊁抽搐等L E症状,早期显著的癫痫及癫痫持续状态被认为是特征性的临床表现[36]㊂与G A B A B受体在神经系统内的抑制作用有关㊂癫痫发作形式几乎均为全面强直阵挛,在疾病初期可能是唯一的临床表现㊂G A B A B受体相关A E患者约有50%患者合并肿瘤,主要为小细胞肺癌,也有其他肿瘤的报道,如胸腺瘤㊁黑色素瘤㊁骨髓瘤等[37]㊂合并肺癌的A E患者中G A B A B阳性患者可能是最常见的[38]㊂对于合并肿瘤患者,常常在确诊肿瘤诊断之前出现A E症状㊂合并肿瘤患者平均年龄多大于不合并肿瘤患者㊂中枢性通气不足㊁睡眠异常也很常见㊂约有66%患者头颅M R I显示颞叶㊁海马F L A I R象高信号[34]㊂6辅助检查6.1实验室检查 A E患者脑脊液60%~80%有轻度或中度的淋巴细胞增多,脑脊液生化可有蛋白轻度升高,糖含量多正常㊂约25%~60%的患者脑脊液寡克隆区带阳性[30]㊂相较其他类型A E患者, L G I1抗体阳性患者脑脊液检查常表现有更低脑脊液蛋白及淋巴细胞数,并少有鞘内I G G合成[39]㊂抗体检测:A E抗体检测为本病的特异性检查,多采用间接免疫荧光法,根据抗原底物不同可分为(c e l l b a s e d a s s a y,C B A)法和(t i s s u eb a s e d a s s a y,T B A)法两种[40]㊂目前普遍采用C B A法检测,报道显示C B A法检测抗NM D A R抗体脑炎的敏感度或特异度,脑脊液均优于血清[41],且脑脊液抗体阳性对于确诊NM D A R抗体脑炎是必要的[30]㊂因此,对怀疑A E患者应同时送检脑脊液和血清,以提高抗体检出㊃927㊃‘临床荟萃“2018年8月5日第33卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t5,2018,V o l33,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.的敏感度和特异度㊂6.2影像学检查患者头颅核磁共振可正常或显示单侧或双侧颞叶T2㊁F L A I R象高信号,值得注意的是许多非免疫疾病如单纯疱疹病毒脑炎㊁神经胶质瘤等也可表现为单侧M R I异常信号[30]㊂文献报道抗NM D A R抗体脑炎患者,23%~50%患者核磁共振有异常表现,但无特异性,多为小片状额叶白质㊁颞叶㊁丘脑小脑㊁脑干病变,基底节区少见,约1/4患者可有强化表现[42]㊂在M R I和C T无异常表现时,F D G-P E T常可发现病理改变,可显示额叶㊁颞叶㊁枕叶㊁基底节区等部位的代谢异常改变[43]㊂6.3脑电图检查脑电图改变在A E患者多无特异性,多表现为非特异性慢波,部分患者可有棘波㊁棘慢波等癫痫样放电,但对特殊类型A E具有特征表现如极端δ刷为抗NM D A R抗体脑炎的特征性E E G 表现,常在昏迷患者中出现[44]㊂这种特征性的E E G 表现常提示抗NM D A R抗体脑炎的诊断,R o s e n f e l d 等[45]研究显示,约30%抗NM D A R抗体患者可出现极端δ刷㊂脑电图检查也可应用于与其他疾病的鉴别诊断中(克雅氏病)或者发现亚临床癫痫,非惊厥癫痫持续状态㊂7治疗7.1免疫治疗一线治疗药物包括糖皮质激素,一般采用甲泼尼龙1g/d冲击疗法,连续静脉滴注3~ 5天,数周内逐渐减量;静脉注射免疫球蛋白,按0.4 g/(k g㊃d),静脉滴注3~5天㊂重症患者可联合应用丙种球蛋白与激素,可每2~4周重复应用丙种球蛋白㊂重复或者多轮应用丙种球蛋白适用于重症和复发的A E患者㊂血浆置换可与激素联合使用㊂在静脉注射丙种球蛋白之后不宜立即进行血浆交换[40]㊂若1~2周内对一线免疫治疗无应答,则可考虑开始二线治疗方案[46]㊂二线治疗药物包括利妥昔单抗㊁静脉应用环磷酰胺㊁硫唑嘌呤等㊂二线治疗对于一线治疗无效的抗NM D A R抗体脑炎患者可改善临床症状,并可降低复发率[12]㊂因此,在一线治疗新效果不明显时提倡启用二线免疫治疗㊂T a t e n c l o u x等[47]报道3例对于一线及二线免疫治疗效果反应均不佳的抗NM D A R抗体脑炎儿童患者,2例在应用鞘内注射甲泼尼龙及甲氨蝶呤后临床症状获得明显改善,提示鞘内注射免疫抑制剂是一种有前景的可供选择的方案㊂多种类型的A E常合并肿瘤,如抗NM D A R抗体脑炎女性患者常合并卵巢畸胎瘤,抗L G I1㊁抗C A S P R2脑炎常合并胸腺瘤,抗G A B A B R脑炎常合并肺癌等㊂故在A E患者的诊疗中应及时排查伴发相关肿瘤可能㊂对于伴有肿瘤的A E患者应及时行肿瘤相关治疗,早期手术切除肿瘤有利于缩短病程,改善重症患者临床症状[48]㊂合并卵巢畸胎瘤的NM D A脑炎患者切除肿瘤后可使临床缓解增加,复发风险降低[49]㊂对伴有肿瘤患者如合并畸胎瘤的抗NM D A R抗体脑炎患者,应尽早予以切除肿瘤,同时联合一线的免疫治疗㊂7.2抗癫痫治疗癫痫是A E患者常见的临床表现,文献报道A E患者癫痫发生率可达70%~ 100%[50]㊂对于临床有癫痫发作的A E患者,通常需要联合抗癫痫药物控制癫痫发作㊂20%~30%A E 患者表现对抗癫痫药物的抵抗[51],单纯应用抗癫痫药物控制往往效果欠佳,常需联合免疫治疗[52]㊂临床对抗癫痫药物联合用药反应仍较差患者,常在使用一线免疫治疗后可有显著的缓解,且早期应用免疫治疗可获得更好预后[53]㊂8预后一项包含577例抗NM D A R抗体脑炎患者的研究[12]显示1/2接受一线免疫治疗的患者4周之内病情可获得好转,2年随访显示12%患者临床复发,但多较首发症状减轻㊂大部分(81%)患者2年随访预后效果好(M R S评分0~2分)㊂但在一些患者可遗留持久的认知障碍,记忆力下降等症状[54]㊂未经免疫或抗肿瘤治疗患者中29%预后不良(M R S评分3~5分或死亡)[12]㊂H a r u t y u n y a n等[55]研究认为贫血是A E病情加重的独立危险因素,但与长期预后无明显相关性㊂意识状态改变与抽搐是A E患者病情加重入住I C U最常见的原因[56],入住I C U与住院时间延长以及不良预后有关[49]㊂多数报道提示抗L G I1脑炎患者对免疫治疗效果较好[57]㊂但有研究指出虽然患者认知功能随时间改善,但仍不能恢复到发病前[58]㊂A r iño等[59]研究显示27%抗L G I1脑炎患者临床复发(通常在发病6个月内),29%的患者在起病2年后遗留中度到重度的认知障碍㊂文献报道激素与丙球联合可能较单药治疗更能防止L G I1抗体阳性脑炎患者复发,改善认知程度[24]㊂大多数G A B A B抗体阳性A E患者经免疫治疗后临床症状可好转,但由于G A B A B抗体阳性A E患者常合并癫痫持续状态等神经系统严重并发症并常伴恶性肿瘤,该病病死率较高㊂合并肿瘤的G A B A B抗体阳性A E患者对免疫治疗的效果较差[60],预后较差,平均生存期较未合并小细胞肺癌的患者缩短[61]㊂及时诊断并应用免疫治疗是影响A E预后的关键因素[62]㊂㊃037㊃‘临床荟萃“2018年8月5日第33卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t5,2018,V o l33,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.综上所述,A E患者临床表现多种多样,不同类型A E亦有其各自临床特点,A E患者可伴或不伴肿瘤,血清及脑脊液抗体检测仍是其确诊的重要方法㊂多数A E患者经免疫治疗可获得良好预后㊂临床医师应加深对其认识以早期诊断㊁治疗㊂参考文献:[1] C o r s e l l i s J A,G o l d b e r g G J,N o r t o nA R. L i m b i c e n c e p h a l i t i sa n d i t s a s s o c i a t i o n w i t hc a r c i n o m a[J].B r a i n,1968,91(3):481-496.[2] D a l m a uJ,TüzünE,W u H Y,e ta l.P a r a n e o p l a s t i ca n t i-N-m e t h y l-D-a s p a r t a t e r e c e p t o r e n c e p h a l i t i s a s s o c i a t e d w i t ho v a r i a n t e r a t o m a[J].A n nN e u r o l,2007,61(1):25-36. [3] K a l m a nB.A u t o i mm u n ee n c e p h a l i t i d e s:ab r o a d e n i n g f i e l do ft r e a t a b l e c o n d i t i o n s[J].N e u r o l o g i s t,2017,22(1):1-13.[4] L a n c a s t e rE,D a l m a uJ.N e u r o n a l a u t o a n t i g e n s-p a t h o g e n e s i s,a s s o c i a t e dd i s o r d e r s a n d a n t ib o d y t e s t i n g[J].N a tR e vN e u r o l,2012,8(7):380-390.[5] V i n c e n tA,B u c k l e y C,S c h o t t J M,e t a l.P o t a s s i u mc h a n n e la n t ib o d y-a s s oc i a t ede n c e p h a l o p a t h y:a p o t e n t i a l l yi mm u n o t h e r a p y-r e s p o n s i v ef o r m o fl i m b i c e n c e p h a l i t i s[J].B r a i n,2004,127(P t3):701-712.[6] G r a u s F,S a i z A,D a l m a u J.A n t i b o d i e s a n d n e u r o n a la u t o i mm u n ed i s o r d e r so f t h eC N S[J].JN e u r o l,2010,257(4):509-517.[7] L a n c a s t e rE,M a r t i n e z h e r n a n d e z E,D a l m a uJ.E n c e p h a l i t i sa n da n t ib o d i e st os y n a p t i ca n dn e u r o n a lc e l ls u r f a c e p r o t e i n s[J].N e u r o l o g y,2011,77(2):179-189.[8] D a l m a uJ,R o s e n f e l d M R.A u t o i mm u n ee n c e p h a l i t i su p d a t e[J].N e u r oO n c o l,2014,16(6):771-778.[9] T a k a n o S,T a k a h a s h i Y,K i s h i H,e t a l.D e t e c t i o n o fa u t o a n t ib o d y a g a i n s t e x t r ac e l l u l a r e p i t o p e s o f N-m e t h y l-D-a s p a r t a t e r e c e p t o rb yc e l l-b a s ed a s s a y[J].Ne u r o s c i R e s,2011,71(3):294-302.[10] G u n d u z b r u c e H.T h ea c u t ee f f e c t so f NM D A a n t a g o n i s m:f r o mt h e r o d e n t t o t h e h u m a nb r a i n[J].B r a i nR e sR e v,2009,60(2):279-286.[11] D a l m a uJ,G l e i c h m a n A J,H u g h e sE G,e ta l.A n t i-NM D A-r e c e p t o r e n c e p h a l i t i s:c a s e s e r i e s a n da n a l y s i so f t h e e f f e c t so fa n t ib o d i e s[J].L a nc e tN e u r o l,2008,7(12):1091-1098.[12] T i t u l a e rM J,M c c r a c k e nL,G a b i l o n d o I,e t a l.T r e a t m e n t a n dp r o g n o s t i c f a c t o r s f o r l o n g-t e r mo u t c o m e i n p a t i e n t sw i t ha n t i-NM D Ar e c e p t o re n c e p h a l i t i s:a n o b s e r v a t i o n a lc o h o r ts t u d y[J].L a n c e tN e u r o l,2013,12(2):157-165.[13] M a n e t a E,G a r c i a G.P s y c h i a t r i c m a n i f e s t a t i o n s o f a n t i-NM D A r e c e p t o re n c e p h a l i t i s:n e u r o b i o l o g i c a lu n d e r p i n n i n g sa n dd i f f e r e n t i a ld i a g n o s t i ci m p l i c a t i o n s[J].P s y c h o s o m a t i c s,2014,55(1):37-44.[14] V a r l e y J A,I r a n i S R.A n t i b o d y-a s s o c i a t e d a u t o i mm u n en e u r o l o g i c a l d i s e a s e[J].M e d i c i n e,2016,44(9):563-569.[15] V i a c c o zA,D e s e s t r e tV,D u c r a y F,e t a l.C l i n i c a l s p e c i f i c i t i e so f a d u l t m a l e p a t i e n t s w i t h NM D A r e c e p t o r a n t i b o d i e se n c e p h a l i t i s[J].N e u r o l o g y,2014,82(7):556-563.[16] W a n g J,W a n g K,W uD,e t a l.E x t r e m e d e l t a b r u s h g u i d e s t ot h e d i a g n o s i so fa n t i-NM D A R e n c e p h a l i t i s[J].J N e u r o lS c i,2015,353(1-2):81-83.[17] H e i n e J,P rüs sH,B a r t s c hT,e t a l.I m a g i n g o f a u t o i mm u n ee n c e p h a l i t i s-R e l e v a n c ef o rc l i n i c a l p r a c t i c e a n d h i p p o c a m p a lf u n c t i o n[J].N e u r o s c i e n c e,2015,309:368-383.[18]S o n d e r e nA,S c h r e u r sMW,W i r t z P W,e t a l.F r o m V G K C t oL G I1a n dC a s p r2e n c e p h a l i t i s:t h e e v o l u t i o no f a d i s e a s e e n t i t yo v e r t i m e[J].A u t o i mm u nR e v,2016,15(10):970-974. [19] L a i M,H u i j b e r s M G,L a n c a s t e rE,e ta l.I n v e s t i g a t i o no fL G I1a s t h e a n t i g e n i n l i m b i c e n c e p h a l i t i s p r e v i o u s l y a t t r i b u t e d t o p o t a s s i u mc h a n n e l s:a c a s e s e r i e s[J].L a n c e tN e u r o l,2010, 9(8):776-785.[20]I r a n i S R,A l e x a n d e rS,W a t e r sP,e ta l.A n t i b o d i e st o K v1p o t a s s i u m c h a n n e l-c o m p l e x p r o t e i n s l e u c i n e-r i c h,g l i o m ai n a c t i v a t e d1p r o t e i n a n d c o n t a c t i n-a s s o c i a t e d p r o t e i n-2i nl i m b i c e n c e p h a l i t i s,M o r v a n s s y n d r o m e a n d a c q u i r e dn e u r o m y o t o n i a[J].B r a i n,2010,133(9):2734-2748. [21] F u k a t aY,L o v e r oK L,I w a n a g aT,e t a l.D i s r u p t i o no f L G I1-l i n k e d s y n a p t i c c o m p l e x c a u s e s a b n o r m a l s y n a p t i c t r a n s m i s s i o na n d e p i l e p s y[J].P r o cN a t lA c a dS c iU S A,2010,107(8):3799-3804.[22] F u k a t aY,A d e s n i k H,I w a n a g a T,e ta l.E p i l e p s y-r e l a t e dl i g a n d/r e c e p t o r c o m p l e xL G I1a n dA D AM22r e g u l a t e s y n a p t i c t r a n s m i s s i o n[J].S c i e n c e,2006,313(5794):1792-1795.[23] R a m a n a t h a nS,M o h a mm a dS S,B r i l o tF,e t a l.A u t o i mm u n ee n c e p h a l l t i s,r e c e n t u p d a t e s a n d e m e r g i n g c h a l l e n g e s[J].JC l i nN e u r o s c i,2014,21(5):722-730.[24]S h i nYW,L e eS T,S h i nJ W,e ta l.V G K C-c o m p l e x/L G I1-a n t ib o d y e nc e p h a l i t i s:c l i n i c a lm a n i f e s t a t i o n sa n dr e s p o n s et oi mm u n o t h e r a p y[J].JN e u r o i mm u n o l,2013,265(1-2):75-81.[25]I r a n i S R,M i c h e l lAW,L a n g B,e t a l.F a c i o b r a c h i a l d y s t o n i cs e i z u r e s p r e c e d e L g i1a n t i b o d y l i m b i ce n c e p h a l i t i s[J].A n nN e u r o l,2011,69(5):892-900.[26] Z u l i a n i L,G r a u s F,G i o m e t t o B,e ta l.C e n t r a ln e r v o u ss y s t e m n e u r o n a l s u r f a c e a n t i b o d y a s s o c i a t e d s y n d r o m e s: r e v i e wa n d g u i d e l i n e s f o r r e c o g n i t i o n[J].JN e u r o lN e u r o s u r gP s y c h i a t r y,2012,83(6):638-645.[27]I r a n i S R,V i n c e n tA.T h ee x p a n d i n g s p e c t r u m o fc l i n i c a l l y-d i s t i n c t i v e,i mm u n o t he r a p y-r e s p o n s i v e a u t o i mm u n ee n c e p h a l o p a t h i e s[J].A r q N e u r o p s i q u i a t r,2012,70(4):300-304.[28] H e a d K,G o n g S,J o s e p hS,e ta l.D e f i n i n g t h ee x p r e s s i o np a t t e r no f t h eL G I1g e n e i nB A Ct r a n s g e n i cm i c e[J].M a mmG e n o m e2007,18(5):328-337.[29] V i n c e n tA,B u c k l e y C,S c h o t t J M,e t a l.P o t a s s i u mc h a n n e la n t ib o d y-a s s oc i a t ede n c e p h a l o p a t h y:a p o t e n t i a l l yi mm u n o t h e r a p y-r e s p o n s i v ef o r m o fl i m b i c e n c e p h a l i t i s[J].B r a i n,2004,127(3):701-712.[30] G r a u sF,T i t u l a e r M J,B a l uR,e t a l.Ac l i n i c a l a p p r o a c ht od i a g n o s i so fa u t o i mm u ne e n c e p h a l i t i s[J].L a n c e t N e u r o l,2016,15(4):391-404.[31] N a k a b a y a s h iK,S c h e r e r S W.T h eh u m a nc o n t a c t i n-a s s o c i a t e dp r o t e i n-l i k e2g e n e(C N T N A P2)s p a n so v e r2M bo fD N Aa tc h r o m o s o m e7q35[J].G e n o m i c s,2001,73(1):108-112.[32] L a n c a s t e rE,H u i j b e r s M G,B a r V,e ta l.I n v e s t i g a t i o n so fc a s p r2,a na u t o a n t i g e no f e n c e p h a l i t i s a n dn e u r o m y o t o n i a[J].㊃137㊃‘临床荟萃“2018年8月5日第33卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t5,2018,V o l33,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.A n nN e u r o l,2011,69(2):303-311.[33] B e n a r r o c hE E.G A B A Br e c e p t o r s:s t r u c t u r e,f u n c t i o n s,a n dc l i n i c a l i m p l i c a t i o n s[J].N e u r o l o g y,2012,78(8):578-584.[34] L a n c a s t e rE,L a iM,P e n g X,e t a l.A n t i b o d i e s t o t h eG A B A Br e c e p t o r i nl i m b i ce n c e p h a l i t i s w i t hs e i z u r e s:c a s es e r i e sa n dc h a r a c t e r i s a t i o no ft h ea n t i g e n[J].L a n c e t N e u r o l,2010,9(1):67-76.[35] P r o s s e rHM,G i l l C H,H i r s tWD,e t a l.E p i l e p t o g e n e s i s a n de n h a n c e d p r e p u l s e i n h i b i t i o n i nG A B A(B1)-d ef i c i e n tm i c e[J].M o l C e l lN e u r o s c i,2001,17(6):1059-1070.[36] K i m T J,L e eS T,S h i nJ W,e t a l.C l i n i c a lm a n i f e s t a t i o n s a n do u t c o m e s o f t h e t r e a t m e n t o f p a t i e n t s w i t h G A B A Be n c e p h a l i t i s[J].JN e u r o i mm u n o l,2014,270(1-2):45-50.[37] L e y p o l d t F,A r m a n g u e T,D a l m a u J.A u t o i mm u n ee n c e p h a l o p a t h i e s[J].A n nN Y A c a dS c i,2015,1338(1):94-114.[38] L a n c a s t e rE.T h e d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o fa u t o i mm u n ee n c e p h a l i t i s[J].JC l i nN e u r o l,2016,12(1):1-13.[39]J a r i u sS,H o f f m a n n L,C l o v e r L,e ta l.C S F f i n d i n g si np a t i e n t s w i t h v o l t a g e g a t e d p o t a s s i u m c h a n n e l a n t i b o d ya s s o c i a t e d l i mb ic e n c e p h a l i t i s[J].JN e u r o lS c i,2008,268(1-2):74-77.[40]中华医学会神经病学分会.中国自身免疫性脑炎诊治专家共识[J].中华神经科杂志,2017,50(2):91-98. [41] Z a n d iM S,P a t e r s o nRW,E l l u lMA,e t a l.C l i n i c a l r e l e v a n c eo f s e r u m a n t i b o d i e s t o e x t r a c e l l u l a r N-m e t h y l-D-a s p a r t a t e r e c e p t o r e p i t o p e s[J].J N e u r o lN e u r o s u r g P s y c h i a t r y,2015, 86(7):708-713.[42] H e i n e J,P rüs sH,B a r t s c hT,e t a l.I m a g i n g o f a u t o i mm u n ee n c e p h a l i t i s-r e l e v a n c ef o r c l i n i c a l p r a c t i c e a n d h i p p o c a m p a lf u n c t i o n[J].N e u r o s c i e n c e,2015,309:68-83.[43] B a s u S,A l a v i A.R o l e o f F D G-P E T i n t h e c l i n i c a lm a n a g e m e n t o f p a r a n e o p l a s t i c n e u r o l o g i c a l s y n d r o m e:d e t e c t i o no f t h e u n d e r l y i n g m a l i g n a n c y a n d t h e b r a i nP E T-M R Ic o r r e l a t e s[J].M o l I m a g i n g B i o l,2008,10(3):131-137.[44]S c h m i t t S E,P a r g e o n K,F r e c h e t t eE S,e ta l.E x t r e m ed e l t ab r u s h:a u n i q u e E E G p a t t e r n i n a d u l t s w i t h a n t i-NM D Ar e c e p t o re n c e p h a l i t i s[J].N e u r o l o g y,2012,79(11):1094-1100.[45] R o s e n f e l d M R,T i t u l a e r M J,D a l m a u J.P a r a n e o p l a s t i cs y n d r o m e s a n d a u t o i mm u n e e n c e p h a l i t i s:f i v en e wt h i n g s[J].N e u r o l C l i nP r a c t,2012,2(3):215-223.[46]I s h i u r aH,M a t s u d aS,H i g a s h i h a r a M,e ta l.R e s p o n s eo fa n t i-NM D A r e c e p t o r e n c e p h a l i t i s w i t h o u t t u m o r t oi mm u n o t h e r a p y i n c l u d i n g r i t u x i m a b[J].N e u r o l o g y,2008,71(23):1921-1923.[47] T a t e n c l o u xS,C h r e t i e n P,R o g e m o n d V,e ta l.I n t r a t h e c a lt r e a t m e n to fa n t i-N-M e t h y l-D-a s p a r t a t er e c e p t o re n c e p h a l i t i si n c h i l d r e n[J].D e vM e dC h i l dN e u r o l,2015,57(1):95-99.[48]S e k iM,S u z u k iS,I i z u k aT,e ta l.N e u r o l o g i c a l r e s p o n s et oe a r l y r e m o v a l of o v a r i a n t e r a t o m a i n a n t i-NM D A Re n c e p h a l i t i s[J].JN e u r o lN e u r o s u r g P s y c h i a t r y,2008,79(3):324-326.[49] C h i X,W a n g W,H u a n g C,e t a l.R i s k f a c t o r s f o rm o r t a l i t y i np a t i e n t s w i t h a n t i-NM D A r e c e p t o r e n c e p h a l i t i s[J].A c t aN e u r o l S c a n d,2017,136(4):298-304.[50] Z u l i a n i L,G r a u s F,G i o m e t t o B,e ta l.C e n t r a ln e r v o u ss y s t e m n e u r o n a l s u r f a c e a n t i b o d y a s s o c i a t e d s y n d r o m e s: r e v i e wa n d g u i d e l i n e s f o r r e c o g n i t i o n[J].JN e u r o lN e u r o s u r gP s y c h i a t r y,2012,83(6):638-645.[51] N g u g iA K,K a r i u k iS M,B o t t o m l e y C,e ta l.I n c i d e n c eo fe p i l e p s y:a s y s t e m a t i c r e v i e w a n d m e t a-a n a l y s i s[J].N e u r o l o g y,2011,77(10):1005-1012.[52]S p a t o l aM,N o v y J,P a s q u i e rR D,e t a l.S t a t u s e p i l e p t i c u so fi n f l a mm a t o r y e t i o l o g y:ac o h o r t s t u d y[J].N e u r o l o g y,2015,85(5):464-470.[53] B y u n J I,L e eS T,J u n g K H,e t a l.E f f e c to f i mm u n o t h e r a p yo n s e i z u r e o u t c o m e i n p a t i e n t sw i t ha u t o i mm u n ee n c e p h a l i t i s:a p r o s p e c t i v e ob s e r v a t i o n a lr e g i s t r y s t u d y[J].P L o S O n e,2016,11(1):e0146455.[54] F i n k e C,K o p p U A,P rüs s H,e t a l.C o g n i t i v e d e f i c i t sf o l l o w i ng a n t i-NM D A r e c e p t o r e n c e ph a li t i s[J].J N e u r o lN e u r o s u r g P s y c h i a t r y,2012,83(2):195-198.[55] H a r u t y u n y a nG,H a u e rL,Dün s e r MW,e ta l.R i s kf a c t o r sf o r i n t e n s i v e c a r eu n i t a d m i s s i o n i n p a t i e n t sw i t ha u t o i mm u n ee n c e p h a l i t i s[J].F r o n t I mm u n o l,2017,8:835.[56] M i t t a lMK,R a b i n s t e i nA A,H o c k e rS E,e t a l.A u t o i mm u n ee n c e p h a l i t i si n t h eI C U:a n a l y s i s of p h e n o t y p e s,s e r o l og i cf i n d i ng s,a n do u t c o m e s[J].N e u r o c r i tC a r e,2016,24(2):240-250.[57] A l m e i d aV,P i m e n t e l J,C a m p o sA,e t a l.S u r g i c a l c o n t r o l o fl i m b i c e n c e p h a l i t i s a s s o c i a t e d w i t h L G I1a n t i b o d i e s[J]E p i l e p t i cD i s o r d,2012,14(3):345-348.[58] B e t t c h e r B M,G e l f a n d J M,I r a n i S R,e t a l.M o r e t h a nm e m o r y i m p a i r m e n t i n v o l t a g e-g a t e d p o t a s s i u m c h a n n e lc o m p l e xe n c e p h a l o p a t h y[J].E u rJ N e u r o l,2014,21(10):1301-1310.[59] A r iño H,A r m a n g uéT,P e t i t P e d r o l M,e ta l.A n t i-L G I1-a s s o c i a t e dc o g n i t i v ei m p a i r m e n t:P r e s e n t a t i o na n dl o n g-t e r mo u t c o m e[J].N e u r o l o g y,2016,87(8):759-765.[60] G u a n H Z,R e n H T,Y a n g X Z,e ta l.L i m b i ce n c e p h a l i t i sa s s o c i a t e dw i t h a n t i-γ-a m i n ob u t y r ic a c i dB r e c e p t o r a n t i b od ie s:a c a s e s e r i e s f r o m C h i n a[J].C h i n M e dJ(E n g l),2015,128(22):3023-3028.[61] H a F t b e r g e rR,T i t u l a e r M J,S a b a t e rL,e ta l.E n c e p h a l i t i sa n dG A B A Br e c e p t o r a n t ib o d i e s:n o v e l f i n d i n g s i nan e wc a s es e r i e so f20p a t i e n t s[J].N e u r o l o g y,2013,81(17):1500-1506.[62] R a m a n a t h a nS,M o h a mm a dS S,B r i l o tF,e t a l.A u t o i mm u n ee n c e p h a l i t i s:r e c e n t u p d a t e s a n d e m e r g i n g c h a l l e n g e s[J].JC l i nN e u r o s c i,2014,21(5):722-730.收稿日期:2018-04-13编辑:王秋红㊃237㊃‘临床荟萃“2018年8月5日第33卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t5,2018,V o l33,N o.8Copyright©博看网. 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