神经综述：自身免疫性脑炎：近期进展和新兴挑战
摘要近年来，人们对于神经系统疾病中免疫失调和自身免疫相关的认识大大提升。临床综合征的识别，可靠的诊断方法，早期针对性的免疫疗法可使这些发病率较高的急性和亚急性神经系统疾病获得较理想的结局，但如果治疗不及时的话，会有明显的死亡率。本综述主要聚焦于近来迅速扩大的自身免疫性脑炎领域。我们将阐述抗细胞内抗原抗体相关边缘叶脑炎和神经元表面抗体综合征（NSAS）（抗原位于神经元表面且为主要受体或突触蛋白）的区别。本文重点为电压门控钾通道复合物相关抗体介导的脑炎、抗NMDA受体脑炎、抗多巴胺2受体抗体相关的基底节脑炎，并按时间顺序突出NSAS的重要发展。同时将回顾一些有争议的问题比如血清抗体作为生物学标志物的复杂性，中枢神经系统自身免疫何时起始以及这些抗体可能的致病机制。文章还要讨论临床医生面临的治疗上的挑战，如治疗的时机，二线治疗的作用，关键概念将以临床案例的形式突出强调。未来的研究方向将包括新型抗原和其致病性的识别，以及针对确诊为NSAS患者的最有效治疗策略的评价。
1介绍
内抗原的抗体多为核蛋白或胞浆蛋白，如Hu，Ma，和Ri等，与某些恶性肿瘤，如肺癌和睾丸肿瘤等相关。这些与有限的恶性肿瘤亚型相关的抗体可通过标准化的检测证实，并可出现多种神经系统症状。临床过程通常呈单相并持续进展，预后不良，治疗上采取直接切除潜在的恶性肿瘤。抗肿瘤神经抗原抗体并非直接致病，而是肿瘤相关的生物标志物，对它们的检测可促使对与其相关潜在肿瘤的调查研究。之前包括被动转移或主动接种抗原的动物模型在内的研究未能重现这些临床症状，而最近公布的研究结果也显示，神经元细胞死亡是由于T 细胞介导的细胞毒性，更倾向于这组抗体并不具有直接致病性的论点。
另一组自身免疫性脑炎患者群体，已证实其抗神经元细胞表面抗原表位的自身抗体并不在细胞内，而是在细胞外。这组抗体群被称为“神经元表面抗体”（NSAbs），与之相关的神经系统表现称为“神经元表面抗体综合征”（NSAS）。Lancaster等归纳NSAbs有五个特点：细胞外抗原表位，抗体结合在靶抗原转染的细胞中可见，抗体能改变神经抗原的功能或结构，抗体的下游效应常可逆，抗原瓦解后的临床表现与遗传学或药理学模型一致。抗原通常是受体或突触蛋白复合物，与突触传递和可塑性机制紧密相关。已证实的靶点包括电压门控钾通道复合体（VGKC），如富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（LGI1）和接触蛋白相关样蛋白2（CASPR2）的组成部分，N-甲基-D-天
表1 已基本明确的神经元表面抗体综合征（NSAS）的临床、实验室检查及影像学特点
抗原NMDAR LGI1Caspr2AMPAR GABA B R Glycine R
发病年龄婴儿-老年，
常见于2-40
岁
30-80岁（中
位数60岁）
45-80岁（中
位数60岁）
40-90岁
（中位数
60岁）
25-75岁
（中位数60
岁）
5-69岁（中
位数49岁）
性别女性可多达
80%
65%男性85%男性90%女性50%女性未知
神经系统表现行为障碍、
精神错乱、
紧张、癫痫
发作、失语
症，运动障
碍（包括口
舌运动障碍,
中枢性肺换
气不足，自
主神经障
碍）
面-臂肌张力
障碍样发作、
边缘叶脑炎、
癫痫(多为强
直发作)、肌
阵挛、快速进
行性痴呆(可
误诊为CJD)，
睡眠障碍
周围神经兴奋
过度或神经性
肌强直(Isaa
cs综合征)，M
orvan综合征,
边缘叶脑炎
(少见)，睡眠
障碍
边缘叶脑
炎、不典
型精神病
边缘叶脑
炎，多达
80%的病人
有明显的癫
痫发作
进展性脑脊
髓炎伴强
直，僵人综
合征
脑脊液化验90%异常，淋
巴细胞增
多，鞘内寡
克隆带出现
和蛋白升高
40%异常25%异常，CSF
多无殊
90%异常，
常有鞘内
寡克隆带
80-90%异
常，常有鞘
内寡克隆带
CSF多变，可
有蛋白升
高，淋巴细
胞增多，出
现寡克隆
带；也可正
常
影像学特点多达50%异
常；颞叶内
侧面高信
号，局灶皮
层T2WI/FLAI
R高信号
85%的颞叶内
侧面FLAIR高
信号
40%异常，颞
叶内侧面
FLAIR高信号
90%异常，
颞叶内侧
面FLAIR高
信号
65%颞叶内
侧面FLAIR
高信号
一般正常
合并肿瘤的类型与发生率女性可合并
卵巢畸胎瘤
＞15年，也
可为其他肿
瘤（胸腺
瘤、纵隔或
睾丸畸胎
瘤、霍奇金
淋巴瘤），
很大一部分
为非副肿瘤
性(特别是儿
童和男性)
少见，＜20%
（肺，胸腺）
20-40%（胸腺
瘤）
70%（小细
胞肺癌，
乳腺癌，
胸腺癌）
45-60%（小
细胞肺癌）
通常为非副
肿瘤性；已
报道的有肺
癌，霍奇金
淋巴瘤，胸
腺瘤
复发率12-25%不常见经验有限50-60%不常见未知
其他-低钠血症---可合并
GAD65-IgG抗
体
